炎癥因子與急性腦梗死的相關(guān)性研究

桂千程慶璋*

江蘇蘇州市立醫(yī)院本部神經(jīng)內(nèi)科蘇州215002

【摘要】目的探討急性腦梗死患者血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(THF-α)和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的變化及其與腦梗死體積的關(guān)系。 方法收集99例急性腦梗死患者(發(fā)病時(shí)間≤24 h)為腦梗死組，40例門(mén)診健康體檢正常者為對(duì)照組，采用ELISA法測(cè)定IL-6、THF-α、hs-CRP水平，分析其與腦梗死體積的相關(guān)性。結(jié)果腦梗死組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；與中等體積梗死組和小體積梗死組相比，大體積梗死組血清IL-6、THF-α、hs-CRP水平均顯著增高(P<0.01)，且三者均與梗死體積呈正相關(guān)關(guān)系。結(jié)論檢測(cè)血清IL-6、THF-α、Hs-CRP水平有助于腦梗死的早期診斷和梗死體積的判斷。

【關(guān)鍵詞】腦梗死；炎癥因子；白介素-6；腫瘤壞死因子-α；高敏C反應(yīng)蛋白

【中圖分類(lèi)號(hào)】R743.33

越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)與缺血性腦損傷相關(guān)，各種炎癥因子在腦缺血再灌注的炎癥反應(yīng)及其損傷中起著重要作用，動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性病變[1]。血清白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-a(THF-α)以及高敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)是與驗(yàn)證炎癥和免疫反應(yīng)有關(guān)的多功能細(xì)胞因子，也是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血損傷有關(guān)的重要炎癥因子[2-3]。本研究通過(guò)對(duì)急性腦梗死患者血清中IL-6、TNF-、hs-CRP含量的觀察，探討其與腦梗死損傷的相關(guān)性。

1資料和方法

1.1一般資料腦梗死組為2013-07—2014-04在蘇州市立醫(yī)院本院神經(jīng)內(nèi)科就診的急性腦梗死患者，共99例，均符合全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病時(shí)間≤24 h，均為首次發(fā)病，且經(jīng)頭顱MRI證實(shí)。男55例，女44例；年齡40～83歲，平均(63.2±10.7)歲；伴高血壓62例，2型糖尿病60例。排除復(fù)發(fā)性腦梗死、昏迷患者、半年內(nèi)患急性心肌梗死及其他血管閉塞性疾病、心源性腦栓塞，伴血液系統(tǒng)疾病、結(jié)核病、自身免疫性疾病，伴嚴(yán)重的肝腎等重要臟器疾病及半年內(nèi)服用過(guò)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者。根據(jù)Pullicino公式(長(zhǎng)×寬×MRI掃描陽(yáng)性層數(shù)/2)計(jì)算腦梗死體積[4]，并分為大、中、小3組，其中小體積梗死組30例(<5 cm3)、中體積梗死組43例(5～10 cm3)、大體積梗死組26例(<10 cm3)。各組在年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史等方面比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，具有可比性。對(duì)照組為同期門(mén)診健康體檢正常者，共40例，男24例，女16例；平均年齡(65.4±8.5)歲。

1.2方法血清IL-6、THF-α、hs-CRP的測(cè)定：患者入院次日晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，加肝素抗凝，混勻，低溫離心后取血清，采用ELISA法測(cè)定血清IL-6、THF-α、hs-CRP水平。對(duì)照組采用相同方法測(cè)定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析(F檢驗(yàn))，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1腦梗死組與對(duì)照組血清IL-6、THF-α、hs-CRP水平比較腦梗死組IL-6、THF-α、hs-CRP水平均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2不同體積梗死組血清IL-6、THF-α、hs-CRP水平比較小體積梗死組、中體積梗死組、大體積梗死組血清IL-6、THF-α、hs-CRP水平均依次升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3血清IL-6、THF-α、hs-CRP水平與腦梗死體積的關(guān)系分別對(duì)腦梗死組血清IL-6、THF-α、hs-CRP水平與梗死體積進(jìn)行Pearson等級(jí)相關(guān)分析，r分別為0.42、0.342和0.515，P均<0.01，均顯示顯著的正相關(guān)。

表1　腦梗死組與對(duì)照組血清IL-6、

THF-α、hs-CRP水平比較　( ± s)

表1　腦梗死組與對(duì)照組血清IL-6、

組別nIL-6(pg/mL)THF-α(pg/mL)hs-CRP(mg/L)腦梗死組995.45±3.1611.60±3.605.93±3.93對(duì)照組403.90±1.685.88±2.302.48±1.47t值2.959.315.38P值0.0040.0000.000

表2　不同體積梗死組IL-6、

THF-α、hs-CRP水平比較　( ± s)

表2　不同體積梗死組IL-6、

組別nIL-6(pg/mL)THF-α(pg/mL)hs-CRP(mg/L)小體積組304.03±1.409.97±1.383.61±2.06中體積組435.44±3.3311.58±3.536.13±3.81大體積組267.12±3.6013.50±4.548.26±4.35F值7.527.6312.08P值0.0010.0010.000

3討論

腦梗死是當(dāng)今社會(huì)致死、致殘的重要疾病之一。腦缺血后腦損傷的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對(duì)腦梗死的研究不斷深入，腦缺血后炎癥因子的分泌及其導(dǎo)致的腦損傷日益受到重視。越來(lái)越多的資料表明，炎癥反應(yīng)在缺血性腦損傷中起著重要作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成，炎癥過(guò)程是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)而導(dǎo)致腦梗死的主要原因之一。炎癥因子通過(guò)復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)影響其他炎癥因子的功能和合成，并誘導(dǎo)產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素，從而起到觸發(fā)和調(diào)控與腦損傷相關(guān)的炎癥反應(yīng)的作用[5]，最終通過(guò)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附聚集、產(chǎn)生大量自由基、血栓形成造成腦組織損傷。腦梗死后的炎癥反應(yīng)是涉及多種免疫細(xì)胞、炎癥因子的復(fù)雜過(guò)程，包括IL-6、THF-α、金屬基質(zhì)蛋白酶和hs-CRP等[6]。IL-6、THF-α、hs-CRP被認(rèn)為在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，IL-6、THF-α、hs-CRP三者相互作用、相互誘導(dǎo)產(chǎn)生，具有免疫介導(dǎo)、神經(jīng)損傷和協(xié)調(diào)代謝等多種功能[7]。

IL-6是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，與疾病的活動(dòng)性相關(guān)，具有多種生物學(xué)功能，由單核細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，通過(guò)細(xì)胞免疫及體液免疫影響炎癥反應(yīng)、宿主防御及組織損傷等，在炎癥過(guò)程中起核心調(diào)節(jié)作用[8]。研究顯示，局部腦缺血后2 h腦組織即出現(xiàn)病理性改變，導(dǎo)致炎性介質(zhì)IL-6釋放，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)THF-α，并刺激肝細(xì)胞合成CRP[9]。本研究結(jié)果顯示，腦梗死組血清中IL-6水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且與梗死體積呈正相關(guān)。這與王繼存等[10]研究結(jié)果一致。

TNF-α影響血管內(nèi)皮細(xì)胞活性并對(duì)血管炎癥過(guò)程起調(diào)節(jié)作用，在炎癥誘發(fā)血栓形成過(guò)程中起重要中介作用[11]。THF-α亦可刺激巨噬細(xì)胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶及抑制平滑肌細(xì)胞膠原基因的表達(dá)，是反映硬化斑塊穩(wěn)定性的主要炎性相關(guān)標(biāo)志物之一。主要由激活的單核巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，適量分泌可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，但分泌過(guò)多時(shí)則會(huì)破壞血腦屏障，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)IL-6、CRP、纖維蛋白原等蛋白的合成，增加白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附及內(nèi)皮細(xì)胞的凝血活性，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，從而增加腦梗死損傷程度[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦梗死組血清中THF-α水平明顯高于對(duì)照組，且與梗死體積呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，支持上述觀點(diǎn)，表明TNF-α在腦梗死的發(fā)病機(jī)制中亦起著重要作用。

CRP為一種非特異性炎癥反應(yīng)蛋白，可刺激血管平滑肌細(xì)胞的移動(dòng)和增殖，損害內(nèi)皮功能，參與炎癥誘發(fā)腦血栓過(guò)程[13]。有研究認(rèn)為，hs-CRP在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中的作用通過(guò)以下幾個(gè)方面體現(xiàn)[14]：(1)激活補(bǔ)體系統(tǒng)；(2)增加分子間的黏附作用，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用；(3)增強(qiáng)纖溶酶原激活抑制物的表達(dá)和活性以促進(jìn)炎性反應(yīng)致動(dòng)脈粥樣硬化逐漸形成。hs-CRP主要由肝臟合成，當(dāng)感染或組織、細(xì)胞損傷時(shí)，即可激活白細(xì)胞及其他炎性細(xì)胞，由這些細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、THF-α等炎癥因子，這些炎癥因子反過(guò)來(lái)又可刺激肝細(xì)胞和上皮細(xì)胞合成CRP。本研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，腦梗死組血清中hs-CRP水平明顯高于對(duì)照組，且亦與梗死體積呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明CRP在腦梗死發(fā)病中的作用，IL-6、THF-α、hs-CRP三者之間存在相互協(xié)同作用、相互誘導(dǎo)合成，共同參與腦梗死發(fā)生[7]。

綜上所述，腦梗死患者血清IL-6、THF-α及hs-CRP水平升高，提示腦梗死急性期存在炎癥反應(yīng)，且炎癥因子水平與梗死體積相關(guān)，上述三種炎癥因子可作為判斷病情和預(yù)測(cè)預(yù)后的重要指標(biāo)。

4參考文獻(xiàn)

[1]Ding YH,Young CN,Luan X，et al.Exercise preconditioning ameliorates inflammatory injury in ischemic rats daring reperfusion [J].Acta Neuropathol,2005,109(3):237-246.

[2]Medeiros CA,de Bruin VM,Andrade GM,et al.Obstructive sleep apnea and biomarkers of inflammation in ischemic stroke[J].Acta Neurol Scand,2012,126(1):17-22.

[3] 高瑞利,左平祥,林杰,等.血清IL-8、脂蛋白a水平與腦梗死的相關(guān)性研究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2008,16(4):416-418.

[4] Pullicino P.Small deed infarcts diagnosed on computed dmograph [J].Neurology,1980,30(10):1 890-1 896.

[5] 張清華,崔元孝,劉敬花,等.老年腦梗死病人血清細(xì)胞因子含量及其動(dòng)態(tài)變化[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2009,29(18):2 310-2 312.

[6] 董衍軍.炎性因子與腦梗死[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2013,11(6):154-155.

[7] Nakase T,Yamazaki T,Ogura N,et al.The impact of inflammation on the pathogenesis and prognosis of ischemic stroke[J].J of the Neurol Sci,2008,27(2):104-109.

[8] 魚(yú)海,楊金鎖,張建軍.急性腦梗死患者同型半胱氨酸與炎癥因子的相關(guān)性分析[J].卒中與神經(jīng)疾病,2011,18(4):219-221.

[9] Libby P,Ridker PM，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis[J].Circulation,2002,105(9):1 135-1 143.

[10] 王繼存,王劍新,馬文平,等.急性腦梗死與超敏C反應(yīng)蛋白及白介素-6水平的關(guān)系[J].廣西醫(yī)學(xué),2013,35(5):579-580.

[11] Kaptoge S,Di Angelantonio E,Lowe G,et al.C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease，stroke and mortality：an individual participant meta-analysis[J].Lancet,2010,9(375):132-140.

[12] 張潔,郭恒怡.腫瘤壞死因子-在缺血性卒中中的損傷作用[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)：腦血管疾病分冊(cè),2004,12(8):597-600.

[13] Terruzzi A,Valente L,Mariani R,et al.C-reactive protein and aetiological subtypes of cerebral infarction[J].Neurol Sci,2008,29(4):245-249.

[14]Yuan C,Kerwin WS,Ferguson MS,et al.Contrast-enhanced high resolution.MRI for atherosclerotic carotid artery tissue characterization[J].J Magn Reson Imaging ,2002,15(3):62- 67.

(收稿2014-09-17)