姚鈞孫小兵陳昌英

食管癌放療后局部復(fù)發(fā)再程放療療效觀察

姚鈞①孫小兵①陳昌英①

目的：觀察食管癌放療后復(fù)發(fā)行再程放療的療效及不良反應(yīng)。方法：本院2013年11月-2014年 7月共有32例放療后復(fù)發(fā)食管癌患者入院行再程放療，普通照射24例，三維適形放療8例，中位劑量64 Gy，3例患者行放化療綜合治療，TP方案，4例配合胃鏡下局部擴(kuò)張治療，觀察其治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果：所有患者近期療效有效率為62.5%，放射性食管炎發(fā)生率為68.8%，放射性肺炎發(fā)生率為46.9%，骨髓抑制發(fā)生率為65.6%，隨訪(fǎng)至2014年12月，共有4例患者死亡（12.5%）。結(jié)論：食管癌放療后復(fù)發(fā)再治療時(shí)，放射治療是較好的方法，建議采用3DCRT或IMRT技術(shù)，而再程放療配合化療時(shí)毒副作用卻明顯增加，應(yīng)格外慎重。

食管癌； 復(fù)發(fā)； 再程放療

食管癌是指下咽部到食管胃結(jié)合部之間的由食管腺上皮或鱗狀上皮非正常增生所形成的一種惡性腫瘤[1-2]，是最常見(jiàn)的消化道腫瘤。流行病學(xué)研究顯示，世界范圍內(nèi)食管癌發(fā)病率位于各腫瘤第8位，死亡率第6位；中國(guó)食管癌發(fā)病率位于第6位，死亡率第4位，中國(guó)食管癌病死率居世界第1位[3]，是一種嚴(yán)重威脅人民生命健康的疾病。放射治療是食管癌的重要治療方法，但放療后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上[4]，導(dǎo)致治療失敗，復(fù)發(fā)提示腫瘤惡性度高，有較強(qiáng)的侵犯性和放化療抗拒性，預(yù)后差，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)，5年生存率0～11%[5]。復(fù)發(fā)后再治療是臨床較棘手的難題。本研究分析總結(jié)了食管癌放療后局部復(fù)發(fā)行再程放療的近期療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 再程放療距首次放療結(jié)束后時(shí)間＞1年[6]；KPS評(píng)分＞70分；經(jīng)過(guò)胃鏡病理活檢確診為復(fù)發(fā)；行食管鋇餐造影檢查證實(shí)無(wú)食管穿孔或穿孔前跡象；無(wú)明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌證，無(wú)放化療禁忌證。

1.2 一般資料 本院2013年11月-2014年7月共有32例食管癌放療后經(jīng)胃鏡病理檢查診斷為局部復(fù)發(fā)的患者，均入院行再程放療，其中男22例，女10例，年齡57～83歲，中位年齡69歲。病變長(zhǎng)度：3～5 cm者9例，占28.1%（9/32），5～7 cm者15例，占46.9% （15/32），大于7 cm者8例，占25.0%（8/32）。X線(xiàn)分型：髓質(zhì)型20例，占62.5%（20/32）；縮窄型8例，占25.0%（8/32）；蕈傘型4例，占12.5%（4/32）。CT分期[7]：Ⅰ期7例，Ⅱ期20例，Ⅲ期5例。病理：高分化鱗癌27例，中分化鱗癌4例，腺癌1例。5例患者有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例下段癌患者伴賁門(mén)癌。再程放療距首次放療間隔時(shí)間為13～192個(gè)月，中位時(shí)間34個(gè)月。

首次放療情況：病灶位于食管上段11例，中段16例，下段5例，其中1例中段癌患者伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，首次放療均采用常規(guī)二維放療（2DRT）技術(shù)，劑量59.4～70.0 Gy，中位劑量64 Gy，2例患者行放化綜合治療，奈達(dá)鉑+氟尿嘧啶方案，1例化療2周期，1例化療5周期。

1.3 治療方法 （1）24例采用2DRT技術(shù)：仰臥位，吞鋇透視確定病灶中心，8MVX，照射野（6～7）cm× （8～10）cm，前后對(duì)穿等中心照射，2 Gy/f，5 f/w，18～20 f后復(fù)查消化道鋇餐造影，根據(jù)瘤體退縮情況，重新透視定位避開(kāi)脊髓，（5～6）cm×（7～8）cm，右前左后等中心照射；（2）8例采用三維適形放療（3DCRT）技術(shù)：仰臥位，采用碳纖維定位床及熱塑模固定體位，全頸部至上腹部5 mm間距CT增強(qiáng)掃描，圖像經(jīng)數(shù)字化傳輸進(jìn)入三維治療計(jì)劃系統(tǒng)勾畫(huà)靶區(qū)，CT顯示食管壁厚度≥5 mm或不含氣食管直徑≥10 mm及縱隔腫大淋巴結(jié)（若有）為GTV，CTV為GTV前、后、左、右外擴(kuò)1 cm，不包括縱隔淋巴引流區(qū)，上、下外擴(kuò)2 cm，PTV為CTV外擴(kuò)0.5 cm，并勾畫(huà)重要器官（脊髓、肺、心臟）。要求90%等劑量線(xiàn)包繞PTV，肺V20≤30%，心臟V40≤50%，脊髓最大劑量≤40 Gy，照射角度盡量避開(kāi)脊髓及首程放療時(shí)的照射角度。通過(guò)DVH圖評(píng)估計(jì)劃優(yōu)劣，經(jīng)物理師、副主任及以上醫(yī)師共同確認(rèn)計(jì)劃，計(jì)劃通過(guò)后行CT模擬復(fù)位，加速器驗(yàn)證后實(shí)施放射治療。32例患者再程放療劑量56～68 Gy，中位劑量64 Gy。（3）1例患者配合多西他賽奧沙利鉑同步化療2周期，1例行多西他賽順鉑化療2周期，1例多西他賽順鉑化療1周期，化療過(guò)程中予以預(yù)防過(guò)敏、水化、補(bǔ)液、止吐、保肝等治療。（4）3例放療過(guò)程中因食管狹窄較嚴(yán)重，行胃鏡下局部球囊擴(kuò)張治療，1例放療結(jié)束后1個(gè)月行局部球囊擴(kuò)張治療。

1.4 觀察指標(biāo) （1）放化療反應(yīng)評(píng)價(jià)：按照WHO不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和RTOG放療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。（2）療效：根據(jù)放療結(jié)束后3個(gè)月食道鋇餐造影和增強(qiáng)CT檢查結(jié)果，采用RECIST1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評(píng)估，完全緩解（CR）：病灶全部消失，且維持4周以上；部分緩解（PR）：基線(xiàn)病灶最大徑之和減小30%以上，且維持4周以上；病變穩(wěn)定（SD）：病灶無(wú)增大，但也無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，介于PR與PD之間；病變進(jìn)展（PD）：基線(xiàn)病灶最大徑之和增加超過(guò)20%或出現(xiàn)新病灶，即病灶擴(kuò)大或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有效（RR）=CR+PR。

2 結(jié)果

2.1 療效及放射反應(yīng) 所有患者均完成整個(gè)放療療程，未有中斷放療者。其中完全緩解8例，部分緩解12例，穩(wěn)定9例，進(jìn)展3例，近期療效有效率為62.5%，無(wú)效率為37.5%。放射性食管炎發(fā)生率為68.8%，其中1～2級(jí)15例（46.9%），3級(jí)7例（21.9%）；放射性肺炎發(fā)生率為46.9%，其中1～2級(jí)10例（31.3%），3級(jí)5例（15.6%）；骨髓抑制發(fā)生率為65.6%，其中1～2級(jí)18例（56.3%），3～4級(jí)3例（9.4%），見(jiàn)表1。

表1 32例患者放療后復(fù)發(fā)再程放療急性放射反應(yīng) 例

2.2 死亡情況 隨訪(fǎng)至2014年12月，隨訪(fǎng)率100%，共有4例患者死亡（12.5%）：1例患者因腦轉(zhuǎn)移瘤伴腦出血死亡；1例因食管氣管瘺，行鼻飼管營(yíng)養(yǎng)支持，2個(gè)月后惡液質(zhì)死亡；1例因食管氣管瘺，行支架置入，置入后3周突發(fā)大出血死亡；1例因呼吸衰竭死亡。

3 討論

食管癌的首次治療以手術(shù)為主，不能手術(shù)或不愿手術(shù)的患者可行放射治療或放化療綜合治療，以根治為目的，而復(fù)發(fā)后再治療則以改善臨床癥狀，延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量為目的，是姑息、挽救性治療，主要有手術(shù)、放療、化療等方法。

李進(jìn)科等[8]報(bào)道了109例食管癌放療后復(fù)發(fā)行手術(shù)治療的情況，手術(shù)切除率占87.2%，出現(xiàn)并發(fā)癥的占34.9%，出現(xiàn)死亡的占3.7%，1、3、5年生存率分別為57.9%、30.5%、13.7%。李向陽(yáng)等[9]報(bào)道了21例復(fù)發(fā)后手術(shù)治療情況，手術(shù)切除率為95.2%，術(shù)后1、3、 5年生存率分別為71.4%、33.3%和14.3%。王偉等[10]報(bào)道了59例食管癌復(fù)發(fā)后再手術(shù)情況，手術(shù)切除率為93.2%，并發(fā)癥發(fā)生率為35.6%，死亡率為3.4%，1、3、5年生存率分別為71.9%、42.1%、38.6%。尤振兵等[11]報(bào)道了放療后復(fù)發(fā)的病例進(jìn)行手術(shù)治療的療效，發(fā)現(xiàn)手術(shù)組無(wú)論在無(wú)瘤生存率還是在3年復(fù)發(fā)率上均有顯著優(yōu)勢(shì)，手術(shù)治療效果明顯優(yōu)于非手術(shù)治療。手術(shù)治療仍是食管癌放療后復(fù)發(fā)時(shí)再治療的首選方法[12]。復(fù)發(fā)后由于局部纖維化，微循環(huán)差，再手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，手術(shù)難度增加，創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，死亡率高，但手術(shù)若成功，則療效較其他方法好，故手術(shù)適應(yīng)證需嚴(yán)格控制，并重視圍手術(shù)期準(zhǔn)備，方能減少并發(fā)癥，給患者帶來(lái)根治機(jī)會(huì)，或延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量[10]。首程放療后復(fù)發(fā)的食管癌患者若能選擇手術(shù)治療，大多數(shù)患者均能取得較為理想的治療效果[13]，但由于在首次治療時(shí)，多數(shù)已是中晚期患者，且年齡大，80%的患者已失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)[14]，且部分可手術(shù)的患者由于各種原因選擇了放療，故復(fù)發(fā)后能再選擇手術(shù)治療的患者比例較首次治療時(shí)更低。

挽救性放射治療也是食管癌放療復(fù)發(fā)后普遍采用的手段。陳小軍[4]報(bào)道了43例行三維適形再程放療的結(jié)果，放療劑量為50～60 Gy，近期療效總有效率為93.02%。不良反應(yīng)：放射性食管炎為44.19%，放射性肺炎為20.93%，骨髓抑制為53.49%。王權(quán)等[15]報(bào)道了50例首程放療后復(fù)發(fā)的食管癌患者行IMRT治療的結(jié)果，中位劑量54 Gy，治療有效率為70%，急性放射性食管炎、急性放射性肺炎、骨髓抑制發(fā)生率分別為22%、34%、32%。本研究近期療效有效率為62.5%，放射性食管炎發(fā)生率為68.8%，放射性肺炎發(fā)生率為46.9%，骨髓抑制發(fā)生率為65.6%。本研究與陳小軍[4]及王權(quán)等[15]的報(bào)道相比，雖然照射劑量偏高，但療效較差，放療反應(yīng)較重，分析與照射技術(shù)有關(guān)。本研究首次治療均為普通照射，再程放療時(shí)普通照射占75%，普通照射時(shí)照射野基本相同，靶區(qū)通常不能覆蓋全部病灶，有病灶遺漏，適形度差，腫瘤部位有低劑量區(qū)，劑量不足且劑量分布不均勻，周?chē)＝M織劑量反而過(guò)多，且因靶區(qū)內(nèi)壞死、缺氧，故放療療效差，反應(yīng)重[16]。三維適形及調(diào)強(qiáng)放療以其劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)、更好的腫瘤靶區(qū)覆蓋和對(duì)周?chē)＝M織的防護(hù)等優(yōu)點(diǎn)，可在照射劑量低于普通照射的情況下進(jìn)一步提高局控率并降低不良反應(yīng)發(fā)生率，進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存期。本研究三維適形放療占25%，病例數(shù)較少，但從放療后死亡情況看，4例死亡患者均為普通照射患者，且4例行胃鏡下局部擴(kuò)張的患者也均為普通照射患者，這在一定程度上也體現(xiàn)了精確放療的優(yōu)勢(shì)。食管癌精確放療時(shí)有累及野照射及淋巴引流區(qū)預(yù)防照射兩種方法，目前研究發(fā)現(xiàn)，兩種照射方式的局部控制率和生存率沒(méi)有差別[17]，與累及野照射時(shí)區(qū)域淋巴結(jié)接受的照射劑量約為處方劑量的40%～70%，存在低劑量的放射劑量效應(yīng)有關(guān)[18]，筆者建議再程放療時(shí)照射野不宜過(guò)大，累及野照射已能滿(mǎn)足治療要求。關(guān)于再程放療的適宜劑量也是臨床醫(yī)師關(guān)心的問(wèn)題，楊丹等[19]研究后認(rèn)為再程放療劑量以50～60 Gy較為適宜，筆者32例患者再程放療時(shí)中位劑量64 Gy，所有患者均按計(jì)劃完成了整個(gè)放療療程，筆者認(rèn)為劑量大小與患者KPS評(píng)分、再程放療與首次放療的間隔時(shí)間長(zhǎng)短、放療方式等因素有關(guān)，應(yīng)小于首次放療劑量，全身情況許可時(shí)可接近于首次放療劑量。臨床醫(yī)師在再程放療的過(guò)程中及放療后還需密切關(guān)注放射損傷的發(fā)生情況，再程放療的放射損傷主要表現(xiàn)為食管狹窄、穿孔、瘺、出血、肺功能下降、呼吸衰竭、心律失常、心梗、截癱等，與首次放療相比，3、4級(jí)損傷比例大，死亡率高，因本研究大部分患者為普通照射，為防止放射性脊髓炎的發(fā)生，1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者并未再次照射[6]，再次治療中及治療后未出現(xiàn)脊髓損傷，也未觀察到顯著心臟損傷出現(xiàn)，但局部狹窄、瘺、出血、呼吸衰竭等明顯增多。綜合療效及放療反應(yīng)等因素，建議復(fù)發(fā)患者行再程放療時(shí)采用3DCRT（三維適形放療）或IMRT（調(diào)強(qiáng)放療）技術(shù)。

食管癌是一種全身性疾病，放化療綜合治療因其協(xié)同、增敏等作用機(jī)制，能增加局部控制率，降低局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)而提高近、遠(yuǎn)期療效，使患者長(zhǎng)期生存率提高[20]，在食管癌首次治療中的地位已得到肯定，但復(fù)發(fā)后再治療時(shí)行放化綜合治療的療效卻不盡如人意。彭俊英等[21]報(bào)道了食管癌放療后復(fù)發(fā)患者97例，隨機(jī)分為放化療綜合治療和單純?nèi)S適形放療的比較結(jié)果，近期緩解率分別為77.3%和80.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組第1、2、3年生存率略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。羅宏濤等[22]報(bào)道了再程治療時(shí)單純放療組與放化綜合組的局部控制率分別為80.0%和82.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1、2、3年生存率比較也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然放化療組局部未控及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較單純放療組下降，但放化療綜合治療的不良反應(yīng)卻導(dǎo)致死亡率明顯升高。本研究短期隨訪(fǎng)4例死亡患者中，2例單純放療，2例放療配合化療，考慮與放化療病例數(shù)少及隨訪(fǎng)時(shí)間短有關(guān)，未能體現(xiàn)出差異。食管癌局部復(fù)發(fā)后，病灶中心壞死缺氧較首次放療前更嚴(yán)重，對(duì)化療不敏感，而化療藥物的毒副作用卻使患者機(jī)體免疫力下降，生存質(zhì)量降低，進(jìn)而增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，故再程治療時(shí)放療配合化療無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，行放化療綜合治療應(yīng)格外慎重[22]。

綜上所述，食管癌放療后復(fù)發(fā)再治療時(shí)，雖然手術(shù)效果較好，但能手術(shù)的患者并不多，放射治療是較好的方法，建議采用3DCRT或IMRT技術(shù)，而再程放療配合化療時(shí)毒副作用卻明顯增加，應(yīng)格外慎重。

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Curative Effect Observation of the Re-radiotherapy in Local Recurrence from Esophageal Carcinoma after Radiotherapy/

YAO Jun，SUN Xiao-bing，CHEN Chang-ying.//Medical Innovation of China，2015，12（29）：083-086

Objective：To observe the curative effect and adverse reactions of the re-radiotherapy in recurrence from esophageal carcinoma after radiotherapy.Method：From November 2013 to July 2014，32 patients were hospitalized to accept the treatment of re-radiotherapy because of the recurrence from esophageal carcinoma after radiotherapy，including 24 cases of conventional radiotherapy，8 cases of three dimensional conformal radiotherapy，a median dose was 64 Gy，3 patients underwent radiotherapy combined with chemotherapy，TP regimen，4 cases were given local dilatation therapy for endoscopic treatment under gastroscope.The treatment effect and adverse reactions of all patients were observed.Result：The short-term curative efficiency was 62.5%，the incidence rate of radiation esophagitis was 68.8%，the incidence rate of radiation pneumonitis was 46.9%，and the incidence rate of myelosuppression was 65.6%.Followedup to December 2014，four patients died （12.5%）.Conclusion：In the retreatment of the recurrence from esophageal carcinoma after radiotherapy，radiation therapy is a more effective approach，it is recommended to use of the 3DCRT or IMRT technology，while in the process of re-radiotherapy combined with chemotherapy，the side effect of chemotherapy with radiotherapy is obviously increased，it should be particularly cautious.

Esophageal carcinoma； Recurrence； Re-radiotherapy

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.29.025

2015-03-03）（本文編輯：歐麗）

①江蘇省鹽城市腫瘤醫(yī)院 江蘇 鹽城 224003

姚鈞

First-author’s address：Yancheng Tumor Hospital，Yancheng 224003，China