袁　宇，金朝俊，劉　洋

(揚(yáng)州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州　225002)

綠色殺菌劑肟菌酯的合成

袁宇，金朝俊，劉洋

(揚(yáng)州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州225002)

摘要：肟菌酯是一種廣譜、高效、低毒而且對(duì)環(huán)境友好的嗜球果傘素類殺菌劑，其市場(chǎng)前景廣闊.肟菌酯因含有E型的β-甲氧基丙烯酸甲酯的結(jié)構(gòu)而具有殺菌效果，研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)理是通過阻斷真菌體內(nèi)的呼吸通道來完成的.運(yùn)用逆推法探索分別以鄰甲基苯乙酮和鄰甲基苯甲酸為原料探索了兩條路線來合成重要中間體2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯.再使其與甲氧基胺鹽酸鹽肟化后，用NBS溴化生成(E)-2-溴代甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯，最后與(E)-間三氟甲基苯乙酮肟縮合生成肟菌脂，總收率為25.7%.

關(guān)鍵詞：綠色殺菌劑；逆推法；肟菌酯；合成

肟菌酯 (Trifloxystrobin)是嗜球果傘素類殺菌劑類的一種[1]，隨著此類天然β-甲氧基丙烯酸酯衍生物的發(fā)現(xiàn)，人們研發(fā)出了新一類廣譜、高效、低毒的殺菌劑.肟菌酯的開發(fā)為世界農(nóng)藥市場(chǎng)注入了新鮮的活力，該殺菌劑性能卓越、防效持久而且殺菌方式獨(dú)特[2]，所以其市場(chǎng)潛力巨大.另外，Bostanian等[3]通過大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和研究，發(fā)現(xiàn)肟菌酯毒性極小，如若被吸收進(jìn)體內(nèi)，大部分都會(huì)被排出體外，只會(huì)有極小的殘留.對(duì)肟菌酯進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它對(duì)胎仔無催畸形性，無突變異性，所以該殺菌劑安全性高.而且肟菌酯溶解快、易水解，也能在植物體內(nèi)、土壤以及水中迅速降解，對(duì)動(dòng)植物毒性極低，對(duì)環(huán)境友好，堪稱綠色殺菌劑.

1肟菌酯傳統(tǒng)合成工藝的概述

1993年Brand等[4]申請(qǐng)了一篇專利，專利中以鄰甲基苯乙酸甲酯為原料，使用液溴溴化得到鄰溴甲基苯乙酸甲酯，再讓它與(E)-間三氟甲基苯乙酮肟反應(yīng)得到(E)-2-(α-(((α-甲基-3-三氟甲基苯基)亞胺)氧)-O-甲苯基)-乙酸甲酯，接著再將其氧化，之后與甲氧基胺鹽酸鹽反應(yīng)，最后得到目標(biāo)產(chǎn)物肟菌酯.對(duì)于第一步反應(yīng)，有文獻(xiàn)選擇溴化，也有文獻(xiàn)選擇氯化，因?yàn)槁却诠I(yè)上比較便宜，但是氯的離去性顯然沒有溴好，不易發(fā)生取代反應(yīng).Cliff等就使用NBS在四氯化碳中進(jìn)行溴化反應(yīng)，產(chǎn)率也比較理想.

1995年Ziegler等[5]以鄰溴甲基苯硼酸為起始原料，將它跟(E)-間三氟甲基苯乙酮肟進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的取代產(chǎn)物后再和2-氯-2-甲氧基亞胺-乙酸甲酯反應(yīng)，即可得到肟菌酯.該方法最后一步使用到了昂貴的催化劑Pd(PPh3)4，成本較高，不適合工業(yè)化.

1996年P(guān)fiffner等[6]使用鄰溴甲基苯乙酸甲酯與苯甲羥酸作為起始原料，在堿性條件下脫去一分子HBr，產(chǎn)物再進(jìn)一步在鹽酸作用下得到鄰氨基氧-甲基-苯乙酸甲酯的鹽酸鹽，之后，將其與間三氟苯乙酮脫去HCl和H2O，產(chǎn)品再與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)得到一個(gè)酮肟化合物，接著用硫酸二甲酯甲基化就可以得到最終產(chǎn)品.

1998年Assercq等[7]以N, N-二甲基芐胺和草酸二甲酯作為起始原料，經(jīng)過3步反應(yīng)得到(E)-2-氯甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯，這3步總收率可達(dá)55%，之后再與(E)-間三氟甲基苯乙酮肟反應(yīng)得到最終產(chǎn)物.該方法第一步需要使用正丁基鋰，價(jià)格昂貴且危險(xiǎn)性較大，不適合工業(yè)化.

2005年李焰等[8]又以鄰溴甲苯和乙二酰氯單甲酯為原料，通過有機(jī)銅鋰試劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到相應(yīng)的酮酯，接著再與甲氧基胺鹽縮合就可以得到一個(gè)十分重要的中間體肟酯，之后使用NBS進(jìn)行溴化，產(chǎn)物與(E)-間三氟甲基苯乙酮肟反應(yīng)制得肟菌酯.

Strobilurin類殺菌劑的優(yōu)異性能已經(jīng)使得它的研發(fā)成為了全球農(nóng)藥研發(fā)的熱點(diǎn)[9].但是傳統(tǒng)工藝合成路線繁瑣、反應(yīng)條件苛刻難以控制、產(chǎn)生大量的工業(yè)廢水、廢氣、廢渣給環(huán)境帶來了巨大的壓力.因此，我們探索了一條簡單易行、經(jīng)濟(jì)環(huán)保的合成工藝路線.

2實(shí)驗(yàn)部分

2.1　儀器與試劑

儀器：85-1型磁力攪拌器；ZF-1型三用紫外儀；SHZ-D(III)型循環(huán)水式多用真空泵；DHG-9003型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱；R-3型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；氣質(zhì)聯(lián)用儀型號(hào)為Fennigan LCQ Deca XP MAX；1H NMR和13C NMR使用的儀器型號(hào)為Buker AVANCE 600，溶劑為CDCl3，TMS作為內(nèi)標(biāo)物.

試劑：鄰甲基苯甲酸、間三氟甲基苯乙酮均購于阿拉丁，鄰甲基苯乙酮、甲氧基胺鹽酸鹽均購于安耐吉，N-溴代丁二酰亞胺、過氧苯甲酰、二氯亞砜、甲醇、乙醇、四氯化碳、溴化鈉、濃硫酸、DMF、鹽酸羥胺、氫氧化鈉、高錳酸鉀、亞硫酸氫鈉、碳酸氫鈉均購于國藥集團(tuán)，氰化鈉是從江蘇省長青農(nóng)化股份有限公司取得，柱層析使用300~400目硅膠，TLC使用GF254高效薄層層析硅膠板.

2.2　合成方法

確定了從2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯合成肟菌脂的路線，將2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯與甲氧基胺鹽酸鹽在甲醇中回流得到(E)-2-甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯，然后，在四氯化碳中使用N-溴代丁二酰亞胺對(duì)2位甲基進(jìn)行溴化生成(E)-2-溴代甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯，接下來在DMF和甲醇鈉的條件下與(E)-間三氟甲基苯乙酮肟縮合生成肟菌脂.

2.2.12-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯合成路線一

在500 mL圓底燒瓶中加入2 g (0.015 mol) 鄰甲基苯乙酮、1 g 氫氧化鈉、200 mL水，冰浴中攪拌下，將3.5 g (0.02 mol) 高錳酸鉀分批加入燒瓶中，到最后一批高錳酸鉀加入，反應(yīng)體系中的顏色持續(xù)保持1 h 不變.反應(yīng)結(jié)束，滴加亞硫酸氫鈉溶液使混合液的紫紅色褪去，接著，抽濾除去二氧化錳固體，水溶液用乙酸乙酯萃取除去未反應(yīng)的原料.水相用濃鹽酸酸化到pH = 1，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，干燥，之后將所得固體加入到放有40 mL甲醇的100 mL圓底燒瓶中，攪拌下，緩緩滴加0.05 mL 濃硫酸，TLC跟蹤反應(yīng).反應(yīng)結(jié)束后用飽和的碳酸氫鈉溶液調(diào)pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，蒸去乙酸乙酯后得到產(chǎn)品，2.2 g 黃色油狀的2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯液體，產(chǎn)率83%.

2.2.22-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯合成路線二

1)2-甲基苯甲腈的合成

在500 mL的三口燒瓶中加入30 g(0.22 mol)鄰甲基苯甲酸與200 mL 1,2-二氯乙烷，冰浴中緩慢滴加40 g(0.34 mol)二氯亞砜，滴畢后，加熱回流14 h，蒸去剩余的二氯亞砜以及溶劑，即得到鄰甲基苯甲酰氯32 g.將11.3 g(0.23 mol)NaCN溶于40 mL水中，倒入500 mL的三口燒瓶中，室溫下加入0.7 g(0.002 mol)四丁基溴化銨以及200 mL 1, 2-二氯乙烷，劇烈攪拌，再緩慢滴加所制得鄰甲基苯甲酰氯，室溫反應(yīng)16 h，反應(yīng)結(jié)束后用1,2-二氯乙烷萃取，水洗，干燥，得到紅棕色油狀物，蒸餾純化，得到淡黃色純品24 g，產(chǎn)率為80%.

1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ=2.60(s,3H),3.96(s,3H),7.30~7.33(m,2H),7.49(t,J=7.5 Hz,1H),7.68(d,J=7.8 Hz,1H)

13C NMR(150 MHz,CDCl3):δ=21.1,52.5,125.8,131.4,132.0,132.3,133.5,141.1,164.8,188.4

MS (EI):m/z=178[M+].

2)2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯的合成

在50 mL的圓底燒瓶中加入85%硫酸(171 mmol 濃硫酸)和46.35 mg(0.45 mmol)溴化鈉，室溫?cái)嚢柘戮徛渭?.305 g(9 mmol)鄰甲基苯甲酰腈，滴加完畢，45 ℃攪拌1 h后加入9 mL甲醇，再攪拌3 h.反應(yīng)結(jié)束后，加水、乙酸乙酯淬滅，萃取，干燥，蒸去乙酸乙酯后的殘留液經(jīng)硅膠柱層析純化，得到1.169 g 2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯，產(chǎn)率73%.

1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ=2.64(s,3H),7.34(d,J=7.6 Hz,1H),7.48(t,J=7.6 Hz,1H),7.63(t,J=7.5 Hz,1H),8.24(d,J=7.9 Hz,1H)

13C NMR(150 MHz,CDCl3):δ=18.9,116.0,126.4,129.9,132.1,134.4,137.5,139.5,199.4

MS (EI):m/z=145[M+].

2.2.3(E)-2-甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯的合成

在50 mL三頸瓶中加入695 mg(3.9 mmol)2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯、391 mg(4.7 mmol)甲氧基胺鹽酸鹽和15 mL無水甲醇，TLC跟蹤反應(yīng)，攪拌回流14 h之后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸去乙酸乙酯后的殘留液經(jīng)硅膠柱層析純化，得到510 mg(E)-2-甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯晶體，產(chǎn)率62%.

1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ=2.60(s,3H),3.96(s,3H),7.30~7.33(m,2H),7.49(t,J=7.5 Hz,1H),7.68(d,J=7.8 Hz,1H)

13C NMR(150 MHz,CDCl3):δ=21.1,52.5,125.8,131.4,132.0,132.3,133.5,141.1,164.8,188.4

MS(EI):m/z=178[M+].

2.2.4(E)-2-溴甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯的合成

480 mg(2.32 mmol)(E)-2-甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯溶于10 mL四氯化碳置于50 mL圓底燒瓶中，加入578 mg(3.25 mmol)N-溴丁二酰亞胺和48 mg過氧苯甲酰.TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑，再經(jīng)硅膠柱層析純化，得538.5 mg無色(E)-2-溴甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯液體，產(chǎn)率為81%.

1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ=2.23(s,3H),3.90(s,3H),4.09(s,3H),7.14(d,J=7.5 Hz,1H),7.29~7.29(m,2H),7.35(t,J=7.5 Hz,1H)

13C NMR(150 MHz,CDCl3):δ=19.3,52.6,63.5,125.3,127.9,129.2,130.0,130.4,136.0,150.0,163.4

MS(EI):m/z=207[M+].

2.2.5(E)-間三氟甲基苯乙酮肟的合成

在50 mL三頸瓶中加入0.5 g(2.5 mmol)間三氟甲基苯乙酮、0.25 g(3.5 mmol)鹽酸羥胺、10 mL無水乙醇，加入氫氧化鈉固體，調(diào)溶液的pH在8左右，攪拌回流12 h后，倒入冰水中，用濃鹽酸調(diào)pH值為2，此時(shí)溶液中有大量固體物出現(xiàn)，過濾，用蒸餾水洗固體至中性，抽干，得淡土黃色固體0.426 g，產(chǎn)率79%.

1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ=3.88(s,3H),4.07(s,3H),4.34(s,3H),7.15(d,J=7.5 Hz,1H),7.36~7.42(m,2H),7.49(d,J=7.5 Hz,1H)

13C NMR(150 MHz,CDCl3):δ=30.6,52.9,63.7,128.3,128.6,129.7,130.1,130.4,135.7,148.9,163.0

MS(EI):m/z=285[M+].

2.2.6肟菌酯的合成

將101 mg(1.875 mmol)甲醇鈉加入到10 mL DMF中，在室溫下，加入300 mg(0.74 mmol)(E)-間三氟甲基苯乙酮肟，加熱攪拌15 min后，冰浴下加入500 mg(0.87 mmol)(E)-2-溴甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯的DMF(6 mL)，室溫下攪拌反應(yīng)，5 h停止反應(yīng)，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋去乙酸乙酯，再經(jīng)硅膠柱層析純化，得到475.3 mg(E,E)-2-[1′-(3′-三氟甲基苯基)-乙基-亞胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟白色固體，產(chǎn)率為78%.

1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ=1.64(s,1H),2.31(s,3H),7.52(t,J=7.8 Hz,1H),7.63(d,J=7.7 Hz,1H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),7.90(s,1H)

13C NMR(150 MHz,CDCl3):δ=12.0,123.0,125.3,125.8,129.0,129.2,130.9,137.3,155.0

MS(EI):m/z=203[M+].

3反應(yīng)結(jié)果與討論

3.1　酰腈水解生成酮酸

腈在酸性或者堿性條件下都可以回流水解得到羧酸，本文為了直接得到酮酯采用酸性條件水解.腈的酸性水解機(jī)理如下[10]：

氰基和羰基類似，可以質(zhì)子化，質(zhì)子化后的N原子很容易與水發(fā)生親核加成，然后再消除質(zhì)子得到酰胺，然后繼續(xù)在酸性條件下水解得到相應(yīng)的羧酸.在水解之后再酯化得到2-甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯，合成中主要的副產(chǎn)物是鄰甲基苯甲酸甲酯，主要是由于在高溫下2-甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯不穩(wěn)定，容易脫去一個(gè)羰基生成2-甲基苯甲酸甲酯，所以該反應(yīng)最好控制在40~50 ℃，避免副產(chǎn)物的生成.

3.2　N-溴代丁二酰亞胺參與的溴化反應(yīng)

NBS是一種較為溫和的溴代試劑，在不同條件下，可以溴化烯丙位、芐位、羰基的鄰位，相對(duì)于液溴選擇性更高，也可以在芳環(huán)上進(jìn)行溴代，另外，還可以對(duì)烯烴進(jìn)行加成.而對(duì)于芐位的溴化，溫度不能過高，因?yàn)槠S位相當(dāng)活潑，如若溫度過高會(huì)使得芐位的二溴代物的量增多[11]，因此選擇適當(dāng)?shù)臏囟葘?duì)該類反應(yīng)至關(guān)重要.本文基于NBS的選擇性較高，而且溴化溫度無需太高，所以選擇NBS對(duì)芐位進(jìn)行溴代.該類溴化反應(yīng)一般采用一些無水的非極性惰性溶劑，如四氯化碳、苯、石油醚等，這樣可以避免自由基反應(yīng)以及其它一些副反應(yīng)的發(fā)生.

4結(jié)語

世界農(nóng)藥經(jīng)過幾十年的探索與發(fā)展已經(jīng)取得了巨大進(jìn)步，其市場(chǎng)前景也一片大好.隨著時(shí)代的進(jìn)步以及環(huán)保觀念的深入人心，肟菌酯具有高效、低毒、高活性以及低殘留已成為當(dāng)今世界農(nóng)藥翹楚.通過對(duì)肟菌酯傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝的研究，并在此基礎(chǔ)上對(duì)其合成工藝進(jìn)行改善，以降低生產(chǎn)成本，滿足廣大消費(fèi)者的需求.

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(編輯崔思榮)

中圖分類號(hào)：O631

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1674-358X(2015)03-0001-07

收稿日期：2015-04-20

基金項(xiàng)目：山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2015GSF119016)；青島市科技計(jì)劃項(xiàng)目(11-2-4-3-(6)-jch)

作者簡介：朱習(xí)軍(1964-),男,山東菏澤人，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事圖像處理研究.

On the Synthesis of the Green Fungicide of Trifloxystrobin YUAN Yu, JIN Chaojun, LIU Yang

(School of Chemistry and Chemical Engineering, Yangzhou University, Yangzhou 225002)

Abstract:Trifloxystrobin is one of the strobilurin fungicides,which has the advantages of broad-spectrum, high activity,low toxicity and so on.And the market of it is vastitude.Trifloxystrobin contains(E)-β-methoxyacrylate sbunit,and study on the mode of action of trifloxystrobin revealed that these compounds inhibit the respiration chain of fungi.This study adopted backstepping analysis to explore two synthetic routes of key intermediates of methyl 2-oxo-2-(o-tolyl)acetate,which began with the 1-(o-tolyl)ethanone and the 2-methylbenzoic acid.Then trifloxystrobin was obtained starting from methyl 2-oxo-2-(o-tolyl)acetate via reaction with methoxyamine,bromization and condensation with(E)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethanone oxime.The total yield was 25.7%.

Key words:green fungicide; backstepping analysis; trifloxystrobin; synthesis