李 驥，李久榮，王 娟，王 強(qiáng)，楊 紅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1.消化內(nèi)科;2.內(nèi)科，北京100730

病例 患者，男，59 歲，因“反復(fù)腹痛7 個(gè)月，加重3 個(gè)月”入院?；颊哂谌朐? 個(gè)月前出現(xiàn)右上腹持續(xù)性鈍痛，視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)2 分，與體位、進(jìn)食無(wú)關(guān)。4 個(gè)月前于外院診斷為“膽石癥”，并行膽囊切除術(shù)。術(shù)后1 個(gè)月腹痛變?yōu)橛抑邢赂箘×意g痛，VAS 達(dá)10 分，伴排稀水樣便，2 ～3 次/d。1 個(gè)月前于外院行消化內(nèi)鏡提示賁門(mén)潰瘍、腸吻合口潰瘍，病理:急慢性炎癥，考慮為“克羅恩病可能性大”，予美沙拉秦和埃美索拉唑等治療，腹痛無(wú)改善。2 周前出現(xiàn)午后低熱，體溫最高37.8 ℃，無(wú)盜汗。近3 個(gè)月體質(zhì)量下降16 kg。1 年來(lái)反復(fù)出現(xiàn)痛性口腔潰瘍。無(wú)外陰潰瘍、皮疹、虹膜炎。既往史:23 歲時(shí)出現(xiàn)右下腹痛、腹瀉，外院腸鏡示“回盲部病變”，行回盲部切除術(shù)，病理不詳，予中藥治療5 年，期間曾反復(fù)出現(xiàn)口腔潰瘍，胃鏡示“食管多發(fā)潰瘍”，經(jīng)中藥治療后痊愈。39 歲時(shí)患肺結(jié)核，已治愈。56 歲時(shí)因大量蛋白尿經(jīng)腎臟穿刺病理診斷為膜性腎病，予激素及環(huán)磷酰胺治療1 年后改用他克莫司，治療2 mg，2 次/d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，近1 年未測(cè)血藥濃度，入院時(shí)服1.5 mg，2 次/d。查體:血壓146/76 mmHg，體溫37 ℃，消瘦，粗測(cè)視力正常，頰黏膜多發(fā)不規(guī)則潰瘍，腹軟，右下腹深壓痛，無(wú)反跳痛，未捫及腹部包塊，未見(jiàn)肛周病變。查血常規(guī):WBC 11.39 ×109/L，HGB 102 g/L，PLT 450 ×109/L;24 h 尿蛋白定量0.55 g。糞便潛血陽(yáng)性，糞便病原學(xué)檢查陰性。血ALB、Cr 及ALT 正常。超敏C 反應(yīng)蛋白(hsCRP)15.05 mg/L。纖維蛋白原5.58 g/L。全血他克莫司谷濃度9.9 ng/ml。巨細(xì)胞病毒抗原及DNA 陰性。抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物陰性。針刺試驗(yàn)陰性。補(bǔ)體、免疫球蛋白3 項(xiàng)正常。腹部超聲:腸系膜上、下動(dòng)靜脈未見(jiàn)明顯異常。胸腹盆CT 平掃示肺部陳舊結(jié)核灶;部分小腸積氣、擴(kuò)張伴液平。胃鏡示食管下段、賁門(mén)后壁潰瘍(見(jiàn)圖1)，結(jié)腸鏡示吻合口環(huán)周潰瘍(見(jiàn)圖2)，病理均為急慢性炎癥。入院后予美沙拉秦、埃美索拉唑等治療。入院次日出現(xiàn)右膝關(guān)節(jié)腫痛，第4 天突發(fā)右眼失明，急診眼底鏡檢查和頭顱MRI 未見(jiàn)異常?？紤]系統(tǒng)性血管炎可能性大，建議行眼底熒光血管造影法檢查及激素治療，患者因顧慮藥物副作用拒絕檢查及激素用藥。遂予葛根素注射液、甲鈷胺及鹽酸卡替洛爾滴眼液治療。1 d 后右眼有光感，1 周后右眼視力0.01，復(fù)查眼底示黃斑周?chē)[，考慮視網(wǎng)膜血管炎、右黃斑小血管閉塞可能性大。鑒于腎臟病變穩(wěn)定，他克莫司血藥濃度偏高，將其減少至1.5 mg，2 次/d，3 d 后腹痛減輕，1 周后查血藥濃度為5.3 ng/ml，2 周后僅有間斷右下腹痛，VAS 3 分，右眼可看清近距離物體，腹瀉、低熱、關(guān)節(jié)痛緩解，口腔潰瘍好轉(zhuǎn)，hsCRP 降至正常。院外監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度為3 ～5 ng/ml，腹痛逐漸緩解，口腔潰瘍消失。半年后查消化內(nèi)鏡示食管下段、賁門(mén)潰瘍、吻合口潰瘍完全愈合。隨訪3 年，患者無(wú)復(fù)發(fā)。

圖1 患者入院時(shí)胃鏡檢查 A:食管下段縱行深潰瘍;B:賁門(mén)處圓形潰瘍;圖2 患者入院時(shí)結(jié)腸鏡檢查見(jiàn)吻合口環(huán)周潰瘍Fig 1 Gastroscopy pictures at admission;A:a deep longitudinal ulcer in the lower esophagus;B:a round ulcer in the posterior cardia;Fig 2 Colonoscopy results at admission:a circumferential ulcer at anastomosis

討論 該患者臨床表現(xiàn)為反復(fù)痛性口腔潰瘍、劇烈腹痛、消化道多發(fā)潰瘍和突發(fā)右眼失明，后期出現(xiàn)可疑視網(wǎng)膜血管炎眼底改變，年輕時(shí)曾有性質(zhì)不明的口腔潰瘍和回盲部潰瘍;另出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛及炎癥指標(biāo)升高，綜合考慮為系統(tǒng)性血管炎可能性大。但是疑問(wèn)在于:患者由于膜性腎病曾長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，目前一直服用免疫抑制劑他克莫司，并維持較高的血藥濃度，為什么還會(huì)出現(xiàn)血管炎疾病活動(dòng)?帶著這個(gè)疑問(wèn)我們努力追尋潛在的病因。經(jīng)過(guò)分析，逐漸將目標(biāo)鎖定在了血藥濃度偏高的他克莫司。

他克莫司屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，多用于移植后抗排異、自身免疫性疾病的治療，也有用于腸白塞氏病治療的個(gè)案報(bào)道［1］。其副作用包括可逆性后部腦病綜合征、血栓性微血管病，推測(cè)其機(jī)制是該藥可收縮血管導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血管舒縮功能失調(diào)，進(jìn)而造成機(jī)體微循環(huán)紊亂和血栓形成［2］。他克莫司用于治療膜性腎病的血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)多參照腎移植術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)，用藥1 年以上且腎臟病情穩(wěn)定時(shí)目標(biāo)濃度為3 ～7 ng/ml［3］。該患者他克莫司濃度過(guò)高，可能使原有的血管病變加重，造成靶器官缺血甚至壞死，出現(xiàn)如劇烈腹痛、大的消化道潰瘍、右黃斑小血管栓塞等表現(xiàn)?；颊咴\治過(guò)程中，鑒于患者膜性腎病穩(wěn)定，遂將他克莫司逐漸減量，藥物血藥濃度隨之下降，上述癥狀也相應(yīng)減輕，最終癥狀完全緩解、消化道潰瘍愈合。藥物減量后的臨床癥狀及內(nèi)鏡下改善也進(jìn)一步印證了他克莫司所致血管病變?cè)谠摶颊甙l(fā)病中的決定性作用。

能否用他克莫司副作用解釋病情全貌?答案是否定的。一般來(lái)說(shuō)，藥物誘發(fā)的血管炎為小血管炎表現(xiàn)，常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛、皮疹，可累及腎臟、肺、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛。其診斷依據(jù)是血管炎的臨床表現(xiàn)與藥物使用之間存在相關(guān)性，且藥物停用后相應(yīng)癥狀改善或消失;血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽(yáng)性;排除其他原因所致血管炎［4-5］。該患者在藥物減量后癥狀明顯改善，最后痊愈，ANCA 陰性，均不支持他克莫司所致血管炎。另外，患者既往反復(fù)口腔潰瘍史、回盲部潰瘍史是否完全獨(dú)立于本次發(fā)病?這些都讓我們思考患者是否合并原發(fā)性系統(tǒng)血管炎(如白塞病)，由于病理沒(méi)有給我們更多的證據(jù)，疾病的診斷只能希望在隨訪中得到證實(shí)。

綜上，該患者診治過(guò)程給我們?nèi)缦绿崾?重視藥物與病情的相關(guān)性，警惕藥物不良反應(yīng);在無(wú)法獲取特異性的診斷證據(jù)確診時(shí)，綜合分析臨床表現(xiàn)及治療反應(yīng)，盡可能尋找診斷線索，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下進(jìn)行治療，是診治疑難疾病的唯一選擇。

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