不同廠家瑞舒伐他汀鈣片溶出度比較

侯娟徐琪琳張瑞杰

項目來源：河北省醫(yī)學科學研究重點課題(編號:20110124)

作者單位： 050011石家莊市，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院(侯娟)； 河北醫(yī)科大學藥學院2013屆本科生(徐琪琳)；河北省秦皇島市婦幼保健院(張瑞杰)

【摘要】目的測定不同廠家瑞舒伐他汀鈣片的溶出度，對其進行質量評價,為臨床選藥提供依據。方法采用《中國藥典》2010年版中規(guī)定的籃法測定溶出度，紫外分光光度法測定溶液吸光度，計算各廠家的累積溶出百分率并對各廠家的溶出度進行比較。結果5個廠家的瑞舒伐他汀鈣片均能在規(guī)定的時間溶出完全，但溶出曲線稍有差異。結論各廠家的瑞舒伐他汀鈣片溶出度均符合藥典規(guī)定，國內與國外制劑基本一致，質量可靠。

【關鍵詞】瑞舒伐他汀鈣；紫外分光光度法；溶出度

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.20.051

【中圖分類號】R 917

收稿日期：(2015-05-18)

原研藥與仿制藥的質量存在較大差異[1]， 2013年國家食品藥品監(jiān)督管理總局首次通知對國內75個仿制藥品種開展與原研藥品質量一致性評價，以提升中國仿制藥的水平。計劃到2020年，全面完成基本藥物的質量一致性審查。仿制藥的質量一致性評價包括三方面：體外藥學參數(shù)、體內生物利用度及臨床療效[2]。口服固體制劑的體外藥學參數(shù)主要指溶出度，如仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，可基本判定兩者內在品質一致，體內生物利用度一致、臨床療效也基本一致[2]，可見溶出度是體現(xiàn)仿制藥質量的重要因素。瑞舒伐他汀鈣是新一代HMG-COA還原酶抑制劑，較其他他汀類藥物有更強的調脂效果，并能逆轉動脈粥樣硬化的進程，促使斑塊消退，減少心血管事件發(fā)生率和死亡率，被醫(yī)藥界譽為“超級他汀”，臨床應用廣泛。瑞舒伐他汀鈣片(可定)由阿斯利康公司研發(fā)，2011年底進入中國,目前在國內上市的瑞舒伐他汀鈣仿制藥品有六個廠家。對于不同廠家藥品質量一致性的比較研究未見相關報道。本文收集到五個廠家的瑞舒伐他汀鈣片，其中包括原研藥，希望通過體外溶出行為的比較，客觀反映片劑質量，特別是國產藥與進口藥是否存在差異,為臨床選藥提供依據。

1儀器與試藥

1.2試藥瑞舒伐他汀鈣對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號：101028-201001，規(guī)格：100 mg)，瑞舒伐他汀鈣原料藥(南京正大天晴制藥有限公司)，瑞舒伐他汀鈣片(廠家A：批號：120301，規(guī)格：5 mg；廠家B：批號：100901，規(guī)格：5 mg；廠家C：批號：1111051，規(guī)格：10 mg；廠家D：批號：111003 規(guī)格：10 mg；廠家E：批號：115449 規(guī)格：10 mg)，交聯(lián)聚維酮(北京風禮商貿有限責任公司)，硬脂酸鎂(天津市永昌盛化工有限公司),乳糖(天津市化學試劑一廠)，甘露醇(北京索萊寶科技有限公司)，鹽酸(天津市風船化學試劑科技有限公司)，醋酸鈉(天津博迪化工股份有限公司)，冰醋酸(石家莊市有機化工廠)，磷酸二氫鉀(天津博迪化工股份有限公司)，氫氧化鈉(天津市化學試劑一廠)，其余試藥略。

1.3方法[3,4]

1.3.1紫外檢測波長的確定：精密稱取150 mg瑞舒伐他汀鈣原料藥至50 ml量瓶中，超聲15 min，待溶解后加水稀釋至刻度。再精密量取1 ml稀釋液置于250 ml量瓶中，加水定容至刻度備用。另取處方量輔料適量至100 ml量瓶中，加水超聲溶解后過0.45 μm微孔濾膜，取續(xù)濾液5 ml，置于50 ml容量瓶中加水至刻度，搖勻后得空白輔料溶液。將上述兩種溶液分別在200～400 nm波長范圍內進行光譜掃描。

1.3.2標準曲線的確立：精密稱取瑞舒伐他汀鈣對照品10 mg至100 ml量瓶中，加適量水超聲溶解，以水定容至刻度，搖勻備用。精密量取備用液0.5 ml、1.0 ml、1.5 ml、2.0 ml、2.5 ml、3.0 ml，置于25 ml量瓶中，加水稀釋至刻度。以241 nm為測定波長，采用紫外分光光度法測定上述溶液的吸光度。以濃度(C)對吸光度(A)做直線回歸，繪制標準曲線。

1.3.3回收率試驗：精密稱取瑞舒伐他汀鈣6 mg、10 mg、13 mg至100 ml量瓶中，補充相應處方量輔料，加適量水超聲溶解后再稀釋至刻度。精密量取稀釋液1 ml 至10 ml量瓶中，以水定容至刻度后過濾，濾液于241 nm處測定吸光度，重復測定3次，計算回收率。

1.3.4精密度試驗：將1.2.3項下制備的高、中、低3個濃度樣品分別在1 d內(早、中、晚)重復測定3次吸光度，連續(xù)測定3 d，計算日內和日間精密度。

2011年11月，白瑪群宗勇挑重責，把年幼的孩子送到父母身邊，主動擔負起駐村任務，在海拔4580米的小村莊，積極為駐村點謀發(fā)展、找出路，帶動群眾擺脫貧窮落后現(xiàn)狀。這期間，她爭取到資金150萬元，為駐村點修建了道路橋梁，添置了村委會設備，并邀請醫(yī)療專家為群眾進行免費義診。

1.3.5溶液穩(wěn)定性考察：稱取瑞舒伐他汀鈣10 mg至100 ml量瓶中，加適量水超聲溶解，再以水稀釋至刻度。量取稀釋液5 ml，置于50 ml量瓶中，加水定容至刻度備用。平行配制12組溶液，分為避光組與不避光組進行實驗，分別在0、1、2、3、4、8時測定吸光度。

1.3.6溶出介質的確定[5-8]：初步確定水、0.1 mol/L鹽酸、pH值4.0醋酸鹽緩沖液和pH值6.8磷酸鹽緩沖液作為溶出介質，考察瑞舒伐他汀鈣在四種溶液中的溶解性質。

1.3.7溶出度測定：按《中國藥典》2010年版二部附錄第一法(籃法)[9]，對五個廠家的瑞舒伐他汀鈣片進行體外溶出行為考察，分別在5 min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min時取樣10 ml，同時補充等量等溫新鮮介質。將所取樣品(廠家規(guī)格為10 mg樣品稀釋1倍)經0.45 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液于241 nm 波長處測定吸光度，計算不同時間點的累積溶出百分率。

2結果

2.1紫外檢測波長的確定光譜掃描結果顯示瑞舒伐他汀鈣在241 nm處有最大吸收，而輔料在此處吸收可忽略不計，對主藥測定無影響，因此確定241 nm為測定波長。光譜掃描曲線見圖1、2。

圖1　瑞舒伐他汀鈣光譜掃描曲線

圖2　空白輔料光譜掃描曲線

2.2標準曲線的確立 將各濃度對照溶液以濃度(C)對吸光度(A)做直線回歸，得回歸方程A=0.038C-0.002，r = 0.9998。線性范圍2.22 ～ 13.32 μg/ml，線性關系良好。見圖3。

圖3　瑞舒伐他汀鈣對照溶液的標準曲線

2.3回收率試驗經計算，高、中、低濃度的回收率及RSD均符合要求。見表1。

表1　不同濃度瑞舒伐他汀鈣的回收率

2.4精密度試驗經計算，低、中、高三種濃度的日內精密度和日間精密度良好。見表2。

表2　不同濃度瑞舒伐他汀鈣的精密度

2.5溶液穩(wěn)定性考察實驗發(fā)現(xiàn)避光與不避光對于瑞舒伐他汀鈣溶液的吸光度值差異不大，避光組吸光度值的RSD為0.45%(n=6)，不避光組吸光度值的RSD為0.34%(n=6)。提示瑞舒伐他汀鈣溶液在避光或不避光環(huán)境8h內均穩(wěn)定性良好，光照對瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定性無影響。

2.6溶出介質的確定實驗顯示，在0.1 mol/L鹽酸溶液、pH值4.0醋酸鹽緩沖液和pH值6.8磷酸鹽緩沖液中，瑞舒伐他汀鈣粉末難以溶解，而且在0.1 mol/L鹽酸溶液和pH值4.0醋酸鹽緩沖液中聚集成一球團，無法作為溶出介質進行實驗，因此確定水為瑞舒伐他汀鈣片的溶出介質。

2.7溶出度測定采用《中國藥典》2010年版二部附錄第一法(籃法)，以1 000 ml水作為溶出介質，轉速為100 r/min，溶出溫度為37℃。檢測方法為紫外分光光度法，檢測波長為241 nm。見表3、圖4。

表3　不同廠家瑞舒伐他汀鈣片體外溶出行為比較　n=6,%， ±s

圖4　各廠家瑞舒伐他汀鈣片溶出曲線圖

3討論

溶出度是模擬藥品在胃腸中溶出過程的體外檢測法。雖然不能完全反映藥品在體內的真實溶解吸收過程，但由于具有一定相關性，而且方法簡便可行，仍是常用的一種質量控制測定方法。通過比較不同廠家同種藥品的溶出行為可以在一定程度上反映藥品質量差異。

本研究選取上市瑞舒伐他汀鈣片五個廠家(A、B、C、D為國產廠家，E為進口廠家)進行溶出度考察。從溶出曲線可看到，各廠家片劑的溶出速率均較快。其中廠家D、E片劑5 min累積溶出即達98%以上，廠家A、B也在90%以上。雖然廠家C片劑5 min時累積溶出較其他四種產品低，但10 min后各廠家片劑累積溶出都達95%以上，溶出行為良好。中國藥典(2010年版)規(guī)定片劑或硬膠囊制劑在45 min內的溶出度應大于70%，從以上結果可以看到，五個廠家瑞舒伐他汀鈣片溶出度均符合藥典規(guī)定，特別是廠家D與進口原研藥有著同樣快速的溶出效果，其他廠家的藥品雖略遜一籌，但同樣快速溶出，國內與國外制劑在溶出度方面具有質量一致性。

在所查閱的文獻中，有資料表明瑞舒伐他汀鈣對光不穩(wěn)定，易分解[6,8]，然而在本課題研究過程中，由穩(wěn)定性試驗結果表明瑞舒伐他汀鈣在避光與不避光情況下吸光度幾無差異。光照對瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定性影響不大。

多條溶出曲線是指在不同溶出介質下同一藥品的溶出曲線，能夠客觀反映原研藥與仿制藥，仿制藥與仿制藥，甚至不同批次間藥品溶出行為的一致性。多種溶出介質下的溶出曲線比較能夠較好地反映藥物體內療效。本研究原計劃在不同溶出介質中評價各廠家片劑的溶出行為，但由于瑞舒伐他汀鈣在0.1 mol/L鹽酸、pH值4.0醋酸鹽緩沖液和pH值6.8磷酸鹽緩沖液中溶解度差，并且在以0.1 mol/L HCL溶液和pH值4.0醋酸鹽緩沖液、pH值6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質做精密度試驗時，隨著時間的延長，高、中、低不同濃度的吸光度都隨著時間的延長吸光度變化較大，提示瑞舒伐他汀鈣在0.1 mol/L HCL溶液和pH值4.0醋酸鹽緩沖液、pH值6.8磷酸鹽緩沖液中不穩(wěn)定。因此本研究僅選擇水作為溶出介質，雖有一定的局限性，也能客觀反映片劑質量。

參考文獻

1許明哲，牛劍釗，陳華，等.淺談仿制藥質量一致性評價過程管理的原則及政策依托. 中國新藥雜志,2013, 21:2475-2478.

2謝沐風.解讀“口服固體制劑仿制藥一致性評價技術手段——多條溶出曲線”. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2013, 4:411-414.

3侯娟，王靜，張妮妮，等.瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片的制備工藝優(yōu)化. 中國藥房，2013， 45:4270-4272.

4張瑞杰，王靜，侯娟.瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片的制備及溶出度測定方法.河北醫(yī)藥，2015,37:1411-1413.

5孫俊. 瑞舒伐他汀鈣片的含量及溶出度測定.中國藥業(yè)，2010, 3：30-31.

6林蘭,牛劍釗,許明哲，等.國外仿制藥一致性評價比較分析.中國新藥雜志，2013,21:2470-2473．

7沈淑媛,吳赟,王成港,等.復方美托洛爾-氨氯地平雙層片體外釋放度方法研究.中國醫(yī)藥導報,2012,27:118-120.

8吳定偉,陳潔. 不同廠家替米沙坦制劑的體外溶出度比較. 中國現(xiàn)代應用藥學,2010,12:1116-1118.

9中華人民共和國國家藥典委員會文編.中國藥典.二部.北京:化學工業(yè)出版社，2010.附錄85-87.

·護理研究·