樓亞玲 劉進(jìn)★ 徐煒 楊水新

腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞在胃癌中的研究進(jìn)展

樓亞玲 劉進(jìn)★ 徐煒 楊水新

胃癌是消化道常見的惡性腫瘤，病死率高，嚴(yán)重危害人們健康。越來越多的研究認(rèn)為胃癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后不僅與腫瘤本身的特性有關(guān)，還與腫瘤所處的腫瘤微環(huán)境有關(guān)。腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）是腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞，不僅不能殺傷腫瘤細(xì)胞，反而能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和侵移的免疫細(xì)胞?，F(xiàn)較多的研究認(rèn)為TAMs促進(jìn)了胃癌的進(jìn)展，本文就TAMs在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用做一綜述。

1 TAMs的來源、分型及功能

巨噬細(xì)胞是機(jī)體先天免疫的主要部分，在抗炎和宿主防御過程中起主要作用。巨噬細(xì)胞是由CD34+骨髓干細(xì)胞分化的單核巨噬細(xì)胞系遷移至全身各組織器官內(nèi)發(fā)育形成，并可因環(huán)境及不同刺激物作用下分化成不同功能表型。巨噬細(xì)胞在IFN-γ，LPS等刺激下分化成經(jīng)典活化型M1型，該型釋放IL-1、IL-12、IFN-γ等炎性因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體啟動(dòng)特異性免疫，殺滅病原體和腫瘤；巨噬細(xì)胞在IL-4、IL-13、IL-10、免疫復(fù)合物等誘導(dǎo)刺激下分化成替代活化型M2型，該型合成并分泌抑制T淋巴細(xì)胞增殖和活性的細(xì)胞因子，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成和組織修復(fù)、重塑及免疫調(diào)節(jié)等作用［1］。M2型巨噬細(xì)胞可通過下調(diào)M1型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的功能來控制炎癥反應(yīng)［2］，且在不同細(xì)胞因子誘導(dǎo)下，M1型與M2型巨噬細(xì)胞是可以相互轉(zhuǎn)化［3］。

2 TAMs在胃癌中的作用

2.1 TAMs與胃癌的發(fā)生 胃癌是當(dāng)今世界第二大腫瘤，與幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染引起的慢性炎癥有關(guān)。HP與慢性萎縮性胃炎和胃癌的發(fā)生有明確的相關(guān)性，HP感染的小鼠胃組織可致胃黏膜巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和核β-連環(huán)蛋白聚集，促進(jìn)Wnt/β-連環(huán)蛋白的活化是胃癌發(fā)生的重要途徑［4］。越來越多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生或發(fā)展有密切的聯(lián)系［5］。已發(fā)現(xiàn)慢性炎癥部位常聚集許多巨噬細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞，如朗漢氏（LP）巨噬細(xì)胞，LP巨噬細(xì)胞具有特殊的非炎癥表型，可減少先天性免疫受體的表達(dá)，降低協(xié)同刺激的活性和促炎癥因子的釋放，這一功能可認(rèn)為類似于M2型巨噬細(xì)胞［6］，但是LP巨噬細(xì)胞仍具有吞噬作用和抗細(xì)菌活性，但并不能分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎癥因子［7］。有研究認(rèn)為機(jī)體對(duì)感染和惡性腫瘤所作出的應(yīng)答是同一炎癥途徑，巨噬細(xì)胞中的TLR受體參與組織修復(fù)和組織損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，而這一受體同時(shí)也與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)［8］。因此作者認(rèn)為許多慢性炎癥疾病能增加原位腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在因炎癥導(dǎo)致的腫瘤中，將在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用的特殊巨噬細(xì)胞稱為TAMs［9］。

2.2 TAMs與胃癌侵襲及遷移 胃癌組織由腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞組成，胃癌的發(fā)展與腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞密切相關(guān)，由腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞組成的特殊腫瘤微環(huán)境能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，侵襲及遷移［10］。腫瘤間質(zhì)包括活化的成纖維細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞（包括TAMs）。TAMs在腫瘤的侵襲和遷移過程中起著積極的作用，有研究顯示［11］敲除巨噬細(xì)胞基因可降低腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。也有臨床研究表明［12］，TAMs浸潤(rùn)的數(shù)量與血管密度和腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，并且胃癌組織中TAMs浸潤(rùn)的程度與腫瘤浸潤(rùn)的深度，轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)，臨床分期等密切相關(guān)。這可能與活化的巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生的各種誘導(dǎo)血管生成的因子有關(guān)［13］。Cardoso AP等［14］發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可刺激胃癌細(xì)胞的侵襲、能動(dòng)性和遷移，認(rèn)為這些功能的產(chǎn)生依賴于金屬蛋白酶（MMPs）、EGFR、PLC-γ和Gab1的活性。

血管和淋巴管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，胃癌細(xì)胞可產(chǎn)生多種促血管生成因子，如VEGF-A、IL-8等。在胃癌組織中VEGF-A是一種最強(qiáng)的血管生成因子［15］，其在胃癌組織中的表達(dá)與微血管密度（MVD）密切相關(guān)［16］。IL-8是一種多功能的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的遷移［17］。胃癌細(xì)胞不僅可以表達(dá)IL-8還可表達(dá)IL-8受體A（CXCR1）和IL-8受體B（CXCR2）［18］，人胃癌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)加入外源性IL-8，發(fā)現(xiàn)可提高EGFR、MMP-9、VEGF-A和IL-8mRNAs的表達(dá)，由此認(rèn)為IL-8可提高胃癌細(xì)胞侵襲遷移能力［19］。

在低氧條件下，腫瘤細(xì)胞內(nèi)也可產(chǎn)生多種血管生成因子，如VEGE、b-FGF等［20］，因此在缺氧區(qū)胃癌細(xì)胞更易誘導(dǎo)血管的生成，招募巨噬細(xì)胞并極化，降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移［21］，且招募的巨噬細(xì)胞數(shù)量與瘤內(nèi)低氧的程度存在相關(guān)性［22］。缺氧條件下巨噬細(xì)胞高表達(dá)的MMPs［23］參與腫瘤血管的生成以及TAMs表達(dá)的IL-11進(jìn)一步促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移。

2.3 TAMs與胃癌的預(yù)后 胃癌組織中TAMs浸潤(rùn)的程度與腫瘤浸潤(rùn)的深度、轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)、臨床分期等密切相關(guān)［13］，因?yàn)門AMs可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如VEGF、EGF和IL-8等，以及多種MMPs，這些因子可誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)腫瘤的侵襲、遷移［24］。有研究認(rèn)為VEGF-A在胃癌組織中表達(dá)與MVD密切相關(guān)［16］，并且VEGF-A陽性的腫瘤患者比VEGF-A陰性患者預(yù)后更差［25］，提示高密度的TAMs浸潤(rùn)與胃癌的不良預(yù)后存在相關(guān)性。

2.4 TAMs與胃癌的治療 隨著對(duì)TAMs與腫瘤的研究越來越多，針對(duì)TAMs的靶向治療也愈加成熟。目前針對(duì)TAMs的治療途徑主要有兩種：（1）減少、耗竭腫瘤區(qū)域的TAMs。（2）誘導(dǎo)TAMs重新分化，削弱M2型TAMs的功能［26］。有研究認(rèn)為賓達(dá)利（一種吲唑類藥物）可通過抑制TGF-β和Akt信號(hào)通路，阻止單核細(xì)胞趨化蛋白1和CCL-2的合成，從而減少TAMs的募集［27］。另外貝伐單抗與唑來膦酸均可作用于腫瘤血管［28，29］，減少血管的生成，間接改變腫瘤內(nèi)環(huán)境，從而減少TAMs的募集。也有研究認(rèn)為M1/M2的比值與腫瘤的預(yù)后呈明顯相關(guān)性［30］，因此改變M1和M2細(xì)胞在腫瘤內(nèi)環(huán)境中的比例對(duì)患者的治療具有一定的意義。Huang等［31］認(rèn)為乙烯亞胺可以重新改變TAMs的分化，可使M2型向M1型轉(zhuǎn)化，使腫瘤周圍血管正常化。但是目前大多數(shù)針對(duì)TAMs靶向治療藥物只在基礎(chǔ)研究中顯示有效，尚未應(yīng)用于臨床，如何開發(fā)藥物并應(yīng)用于臨床仍有待進(jìn)一步研究。

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浙江省湖州市科學(xué)技術(shù)局自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2014YZB02）

313000 浙江省湖州市中心醫(yī)院藥學(xué)部