高 帥， 郭義峰

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200080

綜 述

缺血預(yù)適應(yīng)及其在腎臟手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

高 帥， 郭義峰*

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200080

缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning, IPC)是指通過1次或反復(fù)多次短暫、低強(qiáng)度的缺血預(yù)處理能減輕和抵抗隨后長(zhǎng)時(shí)間的缺血、缺氧造成的組織損傷。前期研究集中于血流豐富、易受缺血損傷的器官,如心、腦、腎。近年來對(duì)模型構(gòu)建、機(jī)制研究、臨床應(yīng)用都作了進(jìn)一步的深入研究。本研究對(duì)缺血預(yù)適應(yīng)研究進(jìn)展及其在腎臟中的應(yīng)用前景作一綜述。

缺血預(yù)適應(yīng)；腎臟；腎臟損傷；臨床應(yīng)用

Murry等[1]在1986年在犬模型研究中發(fā)現(xiàn)，通過缺血預(yù)處理能減小犬心肌缺血損傷造成的心肌梗死面積，從而提出缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning, IPC)的概念。它是指通過1次或反復(fù)多次短暫、低強(qiáng)度的缺血預(yù)處理能減輕和抵抗隨后長(zhǎng)時(shí)間的缺血缺氧造成的組織損傷。心臟、腦、腎臟各有獨(dú)特的生理及功能特性，其耗氧量及血流量均較大，易受缺血、缺氧及再灌注損傷，是缺血預(yù)適應(yīng)的研究熱點(diǎn)。多種因素可導(dǎo)致腎臟損傷，如：多器官功能障礙、手術(shù)創(chuàng)傷、腎損傷藥物應(yīng)用等，導(dǎo)致患者病死率上升、慢性腎臟病及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。進(jìn)展至腎衰竭的患者需要腎臟替代治療。在多種干預(yù)手段中，通過IPC改善腎臟損傷成為一種具有應(yīng)用性的研究。隨著研究的進(jìn)展，學(xué)者對(duì)IPC的認(rèn)識(shí)有了進(jìn)一步擴(kuò)展，深入了解了其作用機(jī)制，并在臨床中逐步得到驗(yàn)證與應(yīng)用。本文對(duì)IPC研究進(jìn)展及其在腎臟中的應(yīng)用前景做一綜述。

1 缺血預(yù)適應(yīng)相關(guān)概念及延伸

1.1 IPC IPC分為早期預(yù)適應(yīng)與延遲預(yù)適應(yīng)。早期預(yù)適應(yīng)又稱經(jīng)典預(yù)適應(yīng)，發(fā)生在預(yù)適應(yīng)缺血期，持續(xù)時(shí)間短，數(shù)秒至2 h。延遲預(yù)適應(yīng)發(fā)生于預(yù)處理刺激后24 h，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，為24～72 h。為與遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)(remote ischemic postconditioning, RIPC)區(qū)分，IPC又可稱局部缺血預(yù)適應(yīng)(local ischemic preconditioning, LIPC)。

1.2 缺血后適應(yīng)(ischemic postconditioning, IPostC) 在IPC研究基礎(chǔ)上，Zhao等[2]2003年在犬模型中，于再灌注早期重復(fù)給予冠脈閉塞與再通處理，發(fā)現(xiàn)這種方法同樣減輕了缺血再灌注損傷，提出了IPostC的概念，即再灌注早期重復(fù)給予幾次短暫的非致死性缺血再灌注。IPostc可明顯減輕再灌注損傷。與IPC相比，IPostC將預(yù)處理放在首次再灌注損傷之后。Iliodromitis等[3]研究表明，后適應(yīng)的時(shí)間處理極為重要，延遲1 min進(jìn)行的后適應(yīng)處理將會(huì)使其保護(hù)作用消失。

1.3 藥物預(yù)適應(yīng)(drug preconditioning, DPC) 與IPC的外處理不同，研究[4-6]發(fā)現(xiàn)，很多藥物可改善器官的缺血耐受。Yang等[4]在大鼠缺血再灌注損傷前24 h給予皮下注射促細(xì)胞生成素(EPO)，減輕了再灌注損傷造成的肌酐升高、腎小管壞死。Patel等[5]的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，提前注入EPO對(duì)經(jīng)歷缺血再灌注損傷小鼠腎臟的保護(hù)作用。Gottmann[6]在大鼠移植腎的缺血再灌注損傷模型中，發(fā)現(xiàn)缺血前24 h予多巴胺或多巴酚丁胺均可減輕腎臟損傷引起的血肌酐升高。

1.4 RIPC Murry提出IPC的概念后，Przyklenk等[7]進(jìn)一步研究表明，缺血預(yù)處理的保護(hù)作用不僅作用于局部組織，還可以保護(hù)遠(yuǎn)隔組織，這種現(xiàn)象被稱為RIPC。RIPC隨后在腦、腎等器官中得到證實(shí)。由于腎臟血管密布、血流豐富及其血液濾過功能，使之更容易受到遠(yuǎn)隔器官的影響。

2 IPC的動(dòng)物模型研究

1986年，Murry等[1]對(duì)犬冠狀動(dòng)脈左旋支予5 min夾畢后予5 min開放血流，在隨后的40 min缺血后，心肌損傷減輕，表現(xiàn)為心肌梗死面積減小、心肌能量代謝障礙改善。

1993年，Przyklenk等[7]在犬的心臟模型中，用4次5 min缺血和5 min再灌注的預(yù)適應(yīng)使得心臟對(duì)隨后的持續(xù)缺血臟灌注損傷有明顯的抵抗作用。

1999年，Takaoka等[8]對(duì)兔腎動(dòng)脈進(jìn)行10 min缺血20 min再灌注預(yù)處理，再對(duì)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行40 min缺血120 min再灌注處理，結(jié)果表明，與單純?nèi)毖c冠脈預(yù)處理相比，對(duì)腎動(dòng)脈的預(yù)適應(yīng)改善了心肌能量代謝，減小了心肌梗死面積，分析其原因，可能與IPC促進(jìn)了三磷酸腺苷的恢復(fù)有關(guān)，證實(shí)了遠(yuǎn)隔器官預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用。

2003年，Zhao等[2]對(duì)犬左前降支冠狀動(dòng)脈予60 min阻斷缺血后，隨后予30 s再灌注，30 s缺血，重復(fù)3次，再行3 h再灌注。發(fā)現(xiàn)這種方法較5 min缺血同樣減輕了缺血再灌注損傷，隨后提出了IPostC的概念。其與IPC主要差異就是再灌注時(shí)間，前者在器官缺血之前，后者則在器官缺血之后。

2006年，Joo等[10]對(duì)小鼠腎臟IR損傷模型進(jìn)行研究：(1)早期IPC，小鼠予右側(cè)腎切除，通過鉗夾左側(cè)腎蒂的方法，予連續(xù)4次5 min缺血和5 min灌注的預(yù)處理，15 min后，再予30 min缺血及24 h再灌注。(2)晚期IPC，小鼠予右側(cè)腎切除，通過鉗夾左側(cè)腎蒂的方法，予連續(xù)4次5 min缺血和5 min灌注的預(yù)處理，24 h后，再予30 min缺血及24 h再灌注。發(fā)現(xiàn)較早期IPC，晚期IPC后血肌酐更低，提示晚期IPC可能具有更強(qiáng)大的腎臟保護(hù)作用；晚期IPC小鼠的腎臟髓質(zhì)血流較早期IPC增加，認(rèn)為血流動(dòng)力學(xué)的改善可能是晚期IPC保護(hù)作用更強(qiáng)的原因。

2007年，Song等[11]利用大鼠模型驗(yàn)證了短暫的小腸缺血減弱了腎缺血和隨后的再灌注損傷，表現(xiàn)為血肌酐、血尿素氮、丙二醛表達(dá)下降，腎臟形態(tài)學(xué)改變減輕，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性增加。

不同動(dòng)物、動(dòng)物的不同器官模型建立方法各不同，如缺血及灌注時(shí)間控制、不同血管夾閉的力度。隨著研究進(jìn)展，延遲預(yù)適應(yīng)的保護(hù)效果得到肯定，遠(yuǎn)程預(yù)適應(yīng)具有無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用性的優(yōu)點(diǎn)，遠(yuǎn)期延遲預(yù)適應(yīng)的研究可能更具發(fā)展性。

3 IPC的臨床研究

3.1 心臟手術(shù) Zimmerman等[12]對(duì)接受擇期心臟手術(shù)的120例患者進(jìn)行了隨機(jī)單盲的控制研究，在術(shù)前對(duì)RIPC組患者予大腿自動(dòng)化止血帶3次5 min缺血與5 min再灌注處理，顯著降低了其術(shù)后急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。

Thielmann等[13]對(duì)即將接受體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的患者，在麻醉誘導(dǎo)后應(yīng)用左上肢血壓袖帶加壓至200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)導(dǎo)致缺血的方式，予3次5 min缺血與5 min再灌注處理，發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者血肌酐峰值降低。

Er等[14]在接受冠脈介入手術(shù)患者中發(fā)現(xiàn)，以上肢血壓袖帶加壓的方式，予4次5 min缺血與5 min再灌注處理，結(jié)果顯示RIPC可降低造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷發(fā)生率。

Zarbock等[15]主持的一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)預(yù)接受心臟手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)患者，在術(shù)前給予 RIPC 治療后，急性腎損傷的發(fā)生率顯著降低，且術(shù)后需要接受腎臟替代治療(RRT)的患者數(shù)量較對(duì)照組減少。這項(xiàng)研究納入了心臟手術(shù)、冠脈介入治療、腹腔鏡下腎切、腎移植等17項(xiàng)臨床項(xiàng)目，在接受RIPC的處理后，8 項(xiàng)研究結(jié)果顯示 RIPC 可降低急性腎損傷的發(fā)生率或改善腎功能，2項(xiàng)研究顯示生物標(biāo)志物的改變，而7項(xiàng)研究得到了陰性結(jié)果。陰性結(jié)果的原因可能是患者個(gè)體情況、并發(fā)癥、手術(shù)操作、RIPC方案的設(shè)定不同。

然而，Choi等[16]研究顯示，對(duì)于經(jīng)歷復(fù)雜心血管手術(shù)的患者，RIPC沒有減少急性腎損傷的發(fā)生或減輕急性腎損傷程度，雖然心肌損傷減輕并縮短了重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)護(hù)時(shí)間。Young等[17]研究表明，RIPC并沒有降低高風(fēng)險(xiǎn)心臟患者術(shù)后高靈敏度肌鈣蛋白T水平、急性腎損傷發(fā)生率。 原因可能是這些研究未將患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，而納入了更多的低?；颊摺?/p>

3.2 非心臟手術(shù) 在非心臟領(lǐng)域手術(shù)中，腎臟的血流高灌注特點(diǎn)也成為關(guān)注熱點(diǎn)。Ali等[18]研究顯示，RIPC措施可使擇期開腹行腹主動(dòng)脈瘤修補(bǔ)術(shù)患者急性腎損傷發(fā)生率明顯降低，并減少了術(shù)后心肌損傷、心肌梗死的發(fā)生。

Huang等[19]對(duì)腹腔鏡下部分腎切除患者實(shí)施 RIPC，結(jié)果顯示，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過率下降的患者較對(duì)照組更少，但術(shù)后6個(gè)月沒有顯著差異，考慮需要更大樣本的臨床研究。

Wu等[20]對(duì)接受腎移植術(shù)的受者，在術(shù)中對(duì)髂外動(dòng)脈予3次5 min缺血與5 min再灌注處理，發(fā)現(xiàn)早期血肌酐、腎小球?yàn)V過率的恢復(fù)增強(qiáng)，開放血流30 min后的腎組織病理形態(tài)學(xué)并無差異。提示對(duì)腎移植術(shù)受者術(shù)前RIPC可能有助于腎功能的改善。但Chen等[21]設(shè)計(jì)了活體腎移植的RIPC，在單側(cè)大腿上利用血壓袖帶加壓至300 mmHg，3次5 min缺血與5 min再灌注處理，分為對(duì)照組、供者組(對(duì)供者RIPC)、受者組(對(duì)受者RIPC)3組。結(jié)果顯示，該措施并未改善受者術(shù)后早期腎功能，作者認(rèn)為可能是單肢RIPC效力不夠或試驗(yàn)只對(duì)供者或受者行RIPC，對(duì)供受者同時(shí)行RIPC可能有不同的結(jié)果。

4 IPC的保護(hù)機(jī)制研究進(jìn)展

以往對(duì)IPC保護(hù)作用的研究闡述了很多可能的機(jī)制，如預(yù)處理缺血、缺氧刺激引起內(nèi)源性介質(zhì)如腺苷、阿片類物質(zhì)、NO緩激肽、前列環(huán)素等的釋放；預(yù)適應(yīng)作用晚期，內(nèi)源性介質(zhì)激活相應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)受體、細(xì)胞膜受體等，繼而激活細(xì)胞不同的信號(hào)通路；多種效應(yīng)蛋白得以表達(dá)，從而發(fā)揮保護(hù)作用。

隨著對(duì)IPC保護(hù)作用研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)沒有單獨(dú)的機(jī)制或機(jī)制可以完整解釋機(jī)體的保護(hù)作用，現(xiàn)在傾向于認(rèn)為神經(jīng)、體液、免疫等綜合因素參與其中。

Kharbanda等[22]對(duì)青年志愿者的IPC研究發(fā)現(xiàn)，IPC后血管內(nèi)皮損傷減輕、血液中血小板-中性粒細(xì)胞復(fù)合體聚集減少、嗜中性粒細(xì)胞CD11b表達(dá)下調(diào)，說明IPC可能通過減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)起到保護(hù)作用。

Ma等[23]對(duì)大鼠心臟缺血的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞缺血時(shí)，因供能不足導(dǎo)致大量鈣離子內(nèi)流、線粒體功能障礙，而IPC能激活多種分子，包括磷酸肌醇3-激酶、Akt、一氧化氮合成酶(NOS)、環(huán)鳥苷酸(PKG)、蛋白激酶C(PKC)，并使線粒體ATP敏感鉀離子通道(mKATP)開放，抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換通道，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞存活。

Hu等[24]對(duì)大鼠采用右下肢袖帶3次5 min加壓5 min放松的預(yù)處理，1 h后對(duì)大腦右側(cè)中動(dòng)脈進(jìn)行2 h缺血24 h再灌注，發(fā)現(xiàn)預(yù)適應(yīng)(RIPC)組與應(yīng)用腺苷受體A1激動(dòng)劑(CCPA)組神經(jīng)功能缺損評(píng)分與腦梗面積較應(yīng)用腺苷受體A1抑制劑(DPCPX)對(duì)照組減小。RIPC組與CCPA組顯著提高了錳超氧化物歧化酶(MnSOD)與NO的代謝，利用DPCPX處理后，MnSOD與NO的改變消失。RIPC組與CCPA組使谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)+4-羥基烯醛(4-HDA)聚積增多、氧化性谷胱甘肽(GSSG)聚積減少，這在血清與組織中都有表現(xiàn)。因此他們認(rèn)為，肢體RIPC神經(jīng)保護(hù)作用可能依賴于腺苷A1受體，與氧化應(yīng)激的下調(diào)、炎癥反應(yīng)與內(nèi)源性抗氧化作用有關(guān)。

腎臟血管豐富、血流量大，缺血、缺氧可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生具有趨化活性的物質(zhì)，吸引中性粒細(xì)胞的黏附，使促炎癥基因表達(dá)上調(diào)，釋放多種炎癥介質(zhì)，加劇炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)與缺血、缺氧惡性循環(huán)，進(jìn)一步加劇腎臟損傷。Garab等[25]對(duì)大鼠采用后肢止血帶纏繞+小止血夾閉塞股動(dòng)脈的方法，進(jìn)行缺血2次10 min再灌注預(yù)處理，隨后通過夾閉肝動(dòng)脈和門靜脈側(cè)支60 min缺血與180 min再灌注處理構(gòu)建RIPC模型。研究發(fā)現(xiàn)，RIPC顯著降低了缺血再灌注損傷引起的肝臟NADPH氧化酶2(NOX2)表達(dá)，但NOX4表達(dá)保持不變。他們認(rèn)為，RIPC提供了顯著但不完全的保護(hù)，防止了白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用及損傷的加重。在RIPC限制缺血再灌注誘導(dǎo)的微循環(huán)功能障礙中，保護(hù)作用不影響所有的NOX同源物，殘余損傷和炎癥活化可能與NOX4活性未改變有關(guān)。

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[本文編輯] 葉 婷， 曉 璐

Research progress of ischemic preconditioning and application in kidney

GAO Shuai, GUO Yi-feng*

Department of Urology, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medcine, Shanghai 200080, China

Ischemic preconditioning (IPC) is a process where by once or repeated short and low intensity of IPC in reducing and protecting the subsequent long-term tissue damage caused by ischemia and anoxia.The previous researches were focused on organs with rich of blood supply and vulnerable to ischemic damage such as the heart, brain and kidney.The further understanding of the model construction, mechanism, clinical applications were made in recent years.This study is the review of the research progress of ischemic preconditioning and its clinial application prospect in kidney.

ischemic preconditioning; kidney; kidney injury; clinical application

2016-06-25[接受日期]2016-11-14

國家自然科學(xué)基金(81370842).Supported by the National Natural Science Foundation of China (81370842).

高 帥，碩士生.E-mail: gaoshuai@sjtu.edu.cn

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-63240090, E-mail: gyfnd@sina.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160700

R 692

A