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綜述

蒽環(huán)類(lèi)藥物致心臟毒性的預(yù)防與治療現(xiàn)狀

張楚婕程蕾蕾

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心臟超聲診斷科，上海200032)

Prevention and Treatment Methods for Anthracycline-Induced Cardiotoxicity

ZHANGChujieCHENGLeilei

DepartmentofEchocardiography,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032，China

蒽環(huán)類(lèi)藥物作為血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤聯(lián)合化療的基礎(chǔ)藥物，應(yīng)用日益廣泛，療效明顯。然而由蒽環(huán)類(lèi)藥物引發(fā)的劑量累積性心臟毒性給臨床應(yīng)用帶來(lái)了挑戰(zhàn)。蒽環(huán)類(lèi)藥物致心臟毒性的機(jī)制迄今沒(méi)有定論。目前，基本認(rèn)可的理論是：超氧化物尤其是蒽環(huán)類(lèi)藥物-Fe3+復(fù)合物的形成導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量活性氧自由基，并引發(fā)連鎖反應(yīng)，致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體膜過(guò)氧化。臨床醫(yī)師和研究者對(duì)降低蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的訴求促進(jìn)了其發(fā)展，使其從第一代如柔紅霉素、多柔比星發(fā)展到第二代如表柔比星、阿柔比星、伊達(dá)比星、吡柔比星[1]。此外，為了提高藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性、減少藥物對(duì)人體正常細(xì)胞的損害，已研發(fā)了新脂質(zhì)體劑型[2]。但新藥物和新劑型在臨床應(yīng)用中沒(méi)有顯示預(yù)期效果，化療藥物帶來(lái)的心臟毒性沒(méi)有完全消除[3]。因此，在化療期間配合應(yīng)用心肌保護(hù)劑顯得尤為重要。本文針對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物心肌毒性的防治藥物的進(jìn)展作一綜述。

1右丙亞胺

1.1右丙亞胺對(duì)成年患者的療效右丙亞胺作為一種Fe3+螯合劑，可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合蒽環(huán)類(lèi)藥物-Fe3+復(fù)合物中的鐵離子，進(jìn)而阻止活性氧自由基的產(chǎn)生。人們對(duì)右丙亞胺研究了近50年[4]。一項(xiàng)大型臨床研究的meta 分析結(jié)果顯示，服用右丙亞胺的試驗(yàn)組患者的心力衰竭發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低[10.37% 比35.87%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(RR)=0.29，95%可信區(qū)間(CI)：0.20~0.41，P<0.0001]。但是，右丙亞胺不能降低接受蒽環(huán)藥物治療患者的總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存期[5]。此外，Swain等[6]的臨床試驗(yàn)顯示，右丙亞胺可以在不降低蒽環(huán)藥物抗腫瘤效價(jià)的前提下，降低晚期乳腺癌患者心臟不良反應(yīng)發(fā)生率[風(fēng)險(xiǎn)度(HR)=2.63，95%CI： 1.61~4.27，P<0.001]；同樣，試驗(yàn)組和對(duì)照組的遠(yuǎn)期生存率沒(méi)有明顯差異。另一項(xiàng)在晚期乳腺癌患者中展開(kāi)的多中心隨機(jī)三期試驗(yàn)[7]也顯示，與單獨(dú)接受蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的對(duì)照組相比，接受右丙亞胺以緩解蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的試驗(yàn)組患者心臟事件的發(fā)生率顯著降低(13% 比39%，P<0.001)，充血性心力衰竭的發(fā)生率(1% 比11%，P<0.05)更低、程度更輕。

1.2右丙亞胺對(duì)青少年和兒童患者的療效右丙亞胺用于治療成年蒽環(huán)類(lèi)藥物致心臟毒性患者(接受多柔比星治療最低累計(jì)劑量達(dá)300 mg/m2或接受表柔比星治療最低累積劑量達(dá)500 mg/m2)的療效確切，已經(jīng)獲得美國(guó)、加拿大等國(guó)家的認(rèn)可[8]。然而，對(duì)于小于18歲的患者，其安全性和療效曾有爭(zhēng)議。2007年，Tebbi等[9]的一項(xiàng)關(guān)于右丙亞胺與繼發(fā)性惡性腫瘤關(guān)系的研究使歐洲藥品管理局撤消了右丙亞胺在青少年和兒童患者中的應(yīng)用。這項(xiàng)研究認(rèn)為，患有霍奇金淋巴瘤的青少年和兒童應(yīng)用右丙亞胺會(huì)引起繼發(fā)性急性髓系白血病、骨髓異常增生綜合征或其他惡性腫瘤。隨后有學(xué)者[10]提出異議，指出該研究統(tǒng)計(jì)分析不足，缺乏完整的長(zhǎng)期隨訪資料，因此其結(jié)果具有誤導(dǎo)性。一項(xiàng)最新的臨床試驗(yàn)對(duì)15 532名接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的兒童進(jìn)行了回顧性研究[11]，結(jié)果顯示，在1046例接受右丙亞胺治療的患兒中，繼發(fā)性急性髓系白血病的發(fā)病率為0.21%，而未接受右丙亞胺治療的對(duì)照組的發(fā)病率為0.55%；應(yīng)用校正的傾向性評(píng)分模型進(jìn)行多變量分析，結(jié)果顯示，右丙亞胺的暴露與繼發(fā)性急性髓系白血病的發(fā)生率不相關(guān)[比值比(OR)=0.38，95%CI：0.11~1.26]，肯定了青少年和兒童人群中使用右丙亞胺的安全性。

1.3右丙亞胺的不良反應(yīng)右丙亞胺可以在不降低蒽環(huán)類(lèi)藥物抗腫瘤活性的前提下保護(hù)心肌的作用已得到證實(shí)，但目前尚缺乏不良反應(yīng)方面的確切證據(jù)。Ⅰ期研究[12]表明，單獨(dú)應(yīng)用右丙亞胺可引起劑量限制性中性粒細(xì)胞減少癥(累積劑量1500 mg/m2，連續(xù)化療3~5 d，每隔3周1次)。雖然薈萃分析表示，由于各隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)不良反應(yīng)的定義不同，難以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，但對(duì)四項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)[13]的結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，右丙亞胺組僅惡心嘔吐的發(fā)生率顯著增高(15% 比5%,P<0.03),其他嚴(yán)重的或危及生病的不良反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。另有Ⅰ期臨床研究[4]表明，應(yīng)用右丙亞胺接近其最大劑量時(shí)可引起一過(guò)性肝酶升高和鐵鋅的尿排泄量增加；約1/3的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、脫發(fā)和黏膜炎等癥狀；約2/3的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞和血小板減少。而在一項(xiàng)右丙亞胺聯(lián)合氟尿嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酰胺的心臟保護(hù)研究[7]中，以上不良反應(yīng)沒(méi)有加重。

2β受體阻滯劑

2.1卡維地洛蒽環(huán)類(lèi)藥物致心臟毒性的主要機(jī)制是活性氧的大量生成導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡?？ňS地洛作為非選擇性腎上腺素能神經(jīng)阻斷劑，具有強(qiáng)大的抗氧化和抗細(xì)胞凋亡作用，是阻止左室功能進(jìn)行性惡化的潛在心臟保護(hù)藥。應(yīng)變率成像(strain rate imaging，SI)技術(shù)是一種分析室壁運(yùn)動(dòng)的超聲心動(dòng)圖新技術(shù)，其通過(guò)分析心功能、機(jī)械舒縮等獲得應(yīng)變率(strain rate, SR)。 SR能夠精確反應(yīng)心肌的運(yùn)動(dòng)功能。一項(xiàng)關(guān)于卡維地洛在蒽環(huán)類(lèi)藥物引起乳腺癌患者心臟毒性中的保護(hù)作用的隨機(jī)對(duì)照研究[14]將SR作為評(píng)估治療前后左室收縮功能改變的測(cè)量指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)，與聯(lián)用卡維地洛的試驗(yàn)組比較，對(duì)照組的左心室基底段間隔和側(cè)壁的收縮期峰值SR顯著降低[(0.7±0.14)比(0.94±0.22)，P<0.05；(0.72±0.2)比(1.08±0.26)，P<0.005)]；然而，左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)顯示兩組患者治療前后左室功能的改變沒(méi)有明顯差異。研究者認(rèn)為其可能的原因有以下兩點(diǎn)：(1)蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心臟SR下降呈區(qū)域分布，受到藥物毒性損害的心肌功能可以被正常心肌補(bǔ)償；(2)SI較LVEF對(duì)左心室收縮功能的評(píng)估更敏感，可以在LVEF出現(xiàn)異常之前顯示心肌功能的改變。短軸縮短率(fractional shortening, FS)是由M型超聲心動(dòng)圖測(cè)得的、評(píng)價(jià)左心室收縮功能的參數(shù)。El-Shitany等[15]用此參數(shù)評(píng)估了卡維地洛的心臟保護(hù)作用，將患有急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童隨機(jī)分為兩組，兩組患兒治療前后左室舒張功能沒(méi)有明顯差異，試驗(yàn)組患兒在蒽環(huán)類(lèi)藥物化療開(kāi)始5 d前應(yīng)用卡維地洛，結(jié)果顯示，未經(jīng)卡維地洛干預(yù)的對(duì)照組FS下降16.25%(P=0.01)，而試驗(yàn)組FS增加14.9%(P=0.0015)。

2.2奈比洛爾作為心臟選擇性腎上腺素受體拮抗劑，奈比洛爾可以通過(guò)釋放一氧化氮(NO)刺激血管擴(kuò)張。Kaya等[16]研究了45例乳腺癌患者，以左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension, LVESD)和左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD)輔以腦鈉肽前體水平作為心力衰竭的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)照組治療后左室內(nèi)徑較治療前顯著增加[LVESD：(29.7±3.4)mm 比(33.4±4.5) mm，P=0.01；LVEDD：(47.2±3.8)mm 比(52.0±4.6)mm，P=0.01)，而以奈比洛爾作為預(yù)防用藥的試驗(yàn)組左室內(nèi)徑治療前后變化不明顯[LVESD：(30.4±3.5)mm比(31.0±3.6) mm,P=0.2；LVEDD：(47.0±4.4) mm 比(47.1±4.0)mm，P=0.93)；治療后對(duì)照組LVEF低于試驗(yàn)組[(57.5±5.6)%比(63.8±3.9)%，P=0.01)]；對(duì)照組腦鈉肽前體水平治療后顯著增加[(144±66)pmol/L 比(204±73) pmol/L,P=0.01)]，而試驗(yàn)組治療前后保持不變[(147±57)pmol/L比(152±69)pmol/L，P=0.77)]。以上結(jié)果顯示預(yù)防性應(yīng)用奈比洛爾可以保護(hù)心肌并拮抗蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的損害。

3依那普利

蒽環(huán)類(lèi)藥物引發(fā)的遲發(fā)性心臟毒性對(duì)兒科腫瘤治愈后長(zhǎng)期生存患者的影響尤其值得重視，而大多數(shù)患者在突發(fā)急性充血性心力衰竭或肺水腫前并沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)。遲發(fā)性心臟毒性導(dǎo)致的心輸出量減少激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，導(dǎo)致全身血管阻力及左室壁應(yīng)力增加，使心臟代償性做功陷入惡性循環(huán)，最終引發(fā)心力衰竭。因此，不少專(zhuān)家建議采用血管緊張素酶抑制劑(angiotension-converting enzyme inhibitor, ACEI)降低無(wú)癥狀急性心力衰竭的發(fā)生率，并認(rèn)為ACEI可以降低患者在接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療過(guò)程中的左室收縮末期室壁應(yīng)力(left ventricular end-systolic wall stress, LVESWS)，從而減緩心功能不全的發(fā)展。Silber等[17]的雙盲臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以依那普利作為ACEI類(lèi)藥物的代表，以最大心指數(shù)(maximal cardiac index, MCI)和LVESWS作為評(píng)價(jià)心功能的主要指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依那普利組的MCI年變化率與對(duì)照組沒(méi)有明顯差異(0.38 L/(min·m2) 比0.18 L/(min·m2),P=0.55),而兩組LVESWS改變有明顯差異(-8.59 g/cm2比1.85 g/cm2，P=0.033)；但依那普利組不良反應(yīng)發(fā)生率較高，如眩暈和高血壓(22%比3%，P=0.0003)以及疲勞(10% 比0，P=0.13)，故在實(shí)際臨床應(yīng)用中應(yīng)權(quán)衡利弊。

41型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARBI)

在諸多的ARB藥物中，坎地沙坦首先在小鼠實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)可以拮抗蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性[18]。隨后，纈沙坦的臨床研究[19]顯示，由化療藥物引起的LVEDD、腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)、心鈉肽(atrial natriuretic peptide, ANP)等指標(biāo)在經(jīng)過(guò)短暫的急劇升高后，于1周內(nèi)恢復(fù)正常；以纈沙坦預(yù)處理的試驗(yàn)組可以顯著降低LVEDD和BNP的峰值(44.5 mm 比49.0 mm,P<0.01；22.5 pg/mL比81 pg/mL,P<0.05)，但對(duì)ANP沒(méi)有明顯抑制作用。Cadeddu等[20]研究證實(shí)，在表柔比星引起心肌收縮功能損害的早期，心肌細(xì)胞釋放大量炎性因子及活性氧，這些早期活性因子是評(píng)估心臟損害水平的有力指標(biāo)。該試驗(yàn)同時(shí)證實(shí)了替米沙坦在減輕炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和保護(hù)心臟收縮功能方面的效果。該試驗(yàn)以SR為評(píng)價(jià)指標(biāo)，當(dāng)表柔比星劑量為200 mg/m2時(shí)，替米沙坦組與對(duì)照組的SR沒(méi)有明顯差異[(1.41±0.31 )比 (1.59±0.36)]；當(dāng)累積劑量達(dá)300 mg/m2和400 mg/m2時(shí)，替米沙坦組的SR顯著高于對(duì)照組[(1.69±0.42)比(1.34±0.18)，P<0.001；(1.74±0.27)比 (1.38±0.24)，P<0.001)]。

5N-乙酰半胱氨酸

Jo等[21]招募103例用蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性開(kāi)放隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以探究N-乙酰半胱氨酸能否拮抗蒽環(huán)類(lèi)藥物的致心臟毒性作用。試驗(yàn)將患者隨機(jī)分為N-乙酰半胱氨酸組與對(duì)照組，定義LVEF改變?yōu)橹饕K點(diǎn)事件。結(jié)果顯示，兩組患者治療后LVEF均顯著降低[分別為64.5%比60.8% (P=0.01)、 64.1%比61.3%(P<0.001)],但兩組患者LVEF比改變沒(méi)有顯著差異(-3.64% 比 -2.78%,P=0.502);與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組LVESD顯著增加[(3.08±4.56) mm 比 (1.47±1.83) mm,P=0.064],兩組患者治療前后LVESD沒(méi)有顯著差異,故不能證明N-乙酰半胱氨酸可以有效預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心臟毒性。

6維生素E

維生素E能否保護(hù)心臟免受蒽環(huán)類(lèi)藥物的毒害一直有爭(zhēng)議，不同條件下的急慢性臨床試驗(yàn)往往取得截然相反的結(jié)果。雖然維生素E在體外有強(qiáng)抗氧化能力，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中未能證實(shí)。此外，維生素E對(duì)線粒體功能的保護(hù)作用較弱。

7中藥

銀杏葉提取物EGb761因具有清除氧自由基、抑制膜脂質(zhì)過(guò)氧化的作用而廣泛用于治療心腦血管疾病。易善永等[22]發(fā)現(xiàn)，接受多柔比星化療的乳腺癌患者中，用EGb761預(yù)處理者的心電圖異常發(fā)生率遠(yuǎn)低于未用EGb761預(yù)處理者(6.7%比30.0%，P<0.05)。王璇等[23]比較了單用右丙亞胺的對(duì)照組與右丙亞胺-參麥注射液聯(lián)合應(yīng)用的試驗(yàn)組對(duì)拮抗蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性的效果，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心律失常發(fā)生率遠(yuǎn)低于對(duì)照組(11.43%比42.85%，P<0.05)。王翠英等[24]的一項(xiàng)納入31例乳腺癌患者的研究顯示，應(yīng)用參麥注射液的試驗(yàn)組治療后ST-T改變和竇性心動(dòng)過(guò)速較對(duì)照組明顯改善(12.90% 比56.67%，P<0.05； 16.13%比43.33%，P<0.05)，但房顫、室上性早搏、QT間期延長(zhǎng)和QRS低電壓等指標(biāo)在兩組間沒(méi)有顯著差異?？准涡赖萚25]的臨床試驗(yàn)將黃芪多糖注射液用于蒽環(huán)類(lèi)藥物化療患者，以磷酸肌酸鈉注射液為對(duì)照，探究黃芪多糖在拮抗蒽環(huán)類(lèi)化療藥物致心臟毒性的療效。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者超氧化物岐化酶活性顯著升高(190.23±25.40 比145.00±19.50,P<0.05)、丙二醛水平顯著降低(4.01±0.18 比 5.20±0.33,P<0.05),兩組患者治療前后心功能改變沒(méi)有顯著差異。

綜上所述，中西方學(xué)者對(duì)預(yù)防和治療蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性進(jìn)行了多種研究。在多種針對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物致心臟毒性的預(yù)防性藥物中，右丙亞胺的療效最為肯定。臨床醫(yī)師應(yīng)充分權(quán)衡心臟保護(hù)藥物的利弊，根據(jù)患者的個(gè)體差異和全身狀況制定合理的治療方案。

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中圖分類(lèi)號(hào)R979.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

通訊作者程蕾蕾，E-mail: cheng.leilei@zs-hospital.sh.cn

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81201095)；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院優(yōu)秀骨干計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2015ZSYXGG04)