王愛平，王曉雯，趙俊英，葛蒙梁，郭在培，宋智琦，白彥萍，韓秀萍，楊雪源，李 明，陸前進(jìn)，魯建云，顧 軍，謝紅付，陳 濤，鄭 捷，邱雙軍，丁 娜，李若瑜

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利多卡因凝膠膏治療皰疹后神經(jīng)痛有效性和安全性臨床研究

王愛平，王曉雯，趙俊英，葛蒙梁，郭在培，宋智琦，白彥萍，韓秀萍，楊雪源，李 明，陸前進(jìn)，魯建云，顧 軍，謝紅付，陳 濤，鄭 捷，邱雙軍，丁 娜，李若瑜

王愛平

[摘要]目的 比較5%利多卡因凝膠膏與安慰劑治療皰疹后神經(jīng)痛(PHN)的有效性和安全性。方法 采用中央隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心的臨床研究方法。5%利多卡因凝膠膏或安慰劑凝膠膏覆蓋疼痛最嚴(yán)重區(qū)域，每次最多使用3貼，每日貼敷不超過12 h，療程4周。結(jié)果 與基線相比，在第4周時(shí)采用受試者日記卡中的疼痛視覺模擬評分（VAS）平均下降值為主要療效。結(jié)果顯示，VAS平均下降差值利多卡因凝膠膏組為（20.71 ±19.07）mm，安慰劑組為（8.04±14.25）mm（P＜0.0001）。其中在第4周時(shí)VAS下降達(dá)到30%的分別為56.07%和20.39%（P＜0.0001）；VAS下降達(dá)到50%的分別為36.45%和11.65%（P＜0.0001）。早期脫離率分別為1.68%和7.83%（P=0.0264）。與研究藥物可能相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率5%利多卡因凝膠膏組為10.83%，安慰劑組為12.93%（P=0.6183），主要表現(xiàn)為皮膚刺激，發(fā)生率分別為5%和6.03%（P=0.7277）。結(jié)論 5%利多卡因凝膠膏外用治療PHN療效明顯優(yōu)于安慰劑，不良反應(yīng)與安慰劑相似，耐受性好，安全性高，使用方便。

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)痛，皰疹后；5%利多卡因凝膠膏；安慰劑凝膠膏；臨床療效；安全性

作者單位：100034，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科（王愛平，王曉雯，李若瑜）； 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院（趙俊英）；衛(wèi)生部北京醫(yī)院（葛蒙梁）；四川大學(xué)華西醫(yī)院（郭在培）；大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（宋智琦）；中日友好醫(yī)院（白彥萍）；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院（韓秀萍）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院（楊雪源）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（李明）；中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院（陸前進(jìn)）；中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院（魯建云）；第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院（顧軍）；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院（謝紅付）；內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院（陳濤）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（鄭捷）；北京泰德制藥股份有限公司（邱雙軍，丁娜）

Efficacy and safety of lidocaine cataplasms 5% for the treatment of post-herpetic neuralgia

WANG Ai-ping，WANG Xiao-wen，ZHAO Jun-ying，et al
Department of Dermatology & Venereology, the First Hospital, Peking University, Beijing 100034, China

[Abstract]Objective To compare efficacy and safety of lidocaine cataplasms 5% with placebo cataplasms treatment in patients with post-herpetic neuralgia(PHN). Methods The design of this trial was a central-randomized, double-blind, vehicle-controlled, parallel group, multicenter study. The most painful area had to be coverable by up to three cataplasms in patients with PHN. The cataplasms had to be applied to the area of maximal pain for up to 12 hours within each 24-hour period for 4 weeks. Results To evaluate the primary outcome at 4 weeks, pain relief was measured with VAS compared with baseline in patients’ diaries. Results showed good pain relief, which was associated with a reduction of (20.71±19.07)mm for lidocaine cataplasms 5% group, compared with placebo cataplasms group (8.04±14.25)mm (P<0.0001). At 4 weeks, a reduction of VAS of at least 30% was achieved in 56.07% and 20.39% (P<0.0001), respectively, a reduction of VAS of at least 50% was observed in 36.45% and 11.65% (P<0.0001), respectively. The early withdraw rates were 1.68% and 7.83% (P=0.0264), respectively. Drug-related adverse events occurred in 10.83% of the lidocaine cataplasms 5% group, and 12.93% of the placebo cataplasms group (P=0.6183), mainly as localized skin reactions, incidences rates were 5% and 6.03% (P =0.7277), respectively. Conclusion Lidocaine cataplasms 5% therapy provides significant efficacy compared with placebo cataplasms, and is a well-tolerated, safe and convenient treatment option for PHN patients. [Key words]Neuralgia post-herpetic；Lidocaine cataplasms 5%；Placebo cataplasms；Efficacy；Safety

[J Pract Dermatol, 2015, 8(3):181-184]

皰疹后神經(jīng)痛（post-herpetic neuralgia，PHN）是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥，目前局部用藥包括5%利多卡因硬膏和辣椒素等[1]。利多卡因（lidocaine）是酰胺類局部麻醉劑，可能通過阻斷活動(dòng)亢進(jìn)的或者受損的傷害感受器上的神經(jīng)元沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[2]。5%利多卡因硬膏是一種靶向外周性鎮(zhèn)痛藥[3]，直接作用于局部緩解疼痛。其次，硬膏形成一個(gè)屏障保護(hù)皮膚免受易引發(fā)疼痛感的機(jī)械刺激物的刺激[4]。此外，5%利多卡因硬膏僅有3%± 2%會(huì)被系統(tǒng)吸收，降低了系統(tǒng)毒性風(fēng)險(xiǎn)，減低了潛在的藥物相互作用[4]。國外安慰劑對照研究已經(jīng)證實(shí)了5%利多卡因硬膏治療PHN有效且安全。1999年美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了5%利多卡因硬膏用于治療PHN[2-4]。本研究采用了中央隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，平行分組、多中心臨床試驗(yàn)，評價(jià)由北京泰德制藥股份有限公司研發(fā)的5%利多卡因凝膠膏（lidocaine cataplasms，硬膏制劑）治療PHN的有效性和安全性（國家食品藥品監(jiān)督管理總局批件號2013L01356）。

1　病例與方法

1.1 病例選擇

受試者2014年2月25日—2014年9月11日就診于參加臨床研究的15家醫(yī)院（北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，衛(wèi)生部北京醫(yī)院，四川大學(xué)華西醫(yī)院，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，中日友好醫(yī)院，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）的門診部。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 患者年齡18～80歲，男女均可；具有PHN相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛癥狀，疼痛必須在急性帶狀皰疹皮損結(jié)痂后持續(xù)＞3個(gè)月，中、重度疼痛即疼痛視覺模擬評分（visual analog scale，VAS）≥40 mm；疼痛部位必須局限在軀干、四肢及下頸部；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）17項(xiàng)評分≤17分；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)均≤1.5倍正常值上限(ULN)；血清肌酐(Cr)≤1倍正常值上限(ULN)；自愿簽署知情同意書。符合條件者，方可進(jìn)入篩選/單盲安慰劑導(dǎo)入期（基線或-8 d）。期間受試者必須完成至少5 d的疼痛VAS記錄，并且7 d內(nèi)平均每日疼痛VAS ≥40 mm；McGill疼痛問卷簡表中疼痛VAS必須≥40 mm；符合條件者方可進(jìn)入隨機(jī)期（0 d）。1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) PHN部位皮膚表面有破損者；對于酰胺類局麻藥及對該產(chǎn)品其他成分過敏者；過敏體質(zhì)(對2種或以上物質(zhì)過敏)者；哺乳期、孕婦或計(jì)劃妊娠者；既往針對PHN進(jìn)行過神經(jīng)毀損或者神經(jīng)外科手術(shù)治療者；篩選前1周內(nèi)使用物理療法治療PHN者；正接受Ⅰ類抗心律失常藥物（如妥卡尼、美西律）治療者；正接受含局部麻醉成分的藥物治療者；正在使用具有鎮(zhèn)痛作用的中藥治療PHN者；嚴(yán)重心功能不全（紐約心臟病學(xué)會(huì)分級Ⅱ或Ⅲ級及以上）者；在1周的篩選/單盲安慰劑導(dǎo)入期內(nèi)所報(bào)告的疼痛評分值任意兩次之差＞30 mm者；存在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如認(rèn)知障礙），研究者認(rèn)為可能會(huì)影響對PHN的評價(jià)或影響受試者完成日記卡填寫的能力者；非帶狀皰疹后引起的神經(jīng)痛者；存在其他嚴(yán)重疼痛，根據(jù)研究者的判斷可能混淆受試者對PHN引起疼痛的自我評估；篩選前1個(gè)月內(nèi)參加過或正在參加其他臨床試驗(yàn)者；研究者認(rèn)為不適合入選者。

1.1.3 早期脫離機(jī)制 隨機(jī)入組用藥≥7 d，PHN未緩解甚至加重，允許受試者提前結(jié)束試驗(yàn)，此病例視為完成合格病例。

1.2 試驗(yàn)藥物及用藥方法

試驗(yàn)藥物為5%利多卡因凝膠膏，每貼含利多卡因700 mg（面積14 cm×10 cm，含膏量14 g）；對照藥物為不含利多卡因凝膠膏即安慰劑，均由北京泰德制藥股份有限公司提供。將試驗(yàn)藥物在中午12點(diǎn)前貼于疼痛明顯患處，每天貼的時(shí)間≤12 h，貼的面積根據(jù)實(shí)際情況使用，每日使用最多不超過3貼。

受試者首先入組篩選/單盲安慰劑導(dǎo)入期，即安慰劑局部外用，使用1周。之后受試者仍符合入選標(biāo)準(zhǔn)，則按照隨機(jī)原則進(jìn)入5%利多卡因凝膠膏組或安慰劑組治療，療程4周。

受試者每日早晨在日記卡上最能表示過去的24 h疼痛視覺模擬線的位置上畫線。在基線、0 d、第1周、第2周及第4周進(jìn)行訪視，每次訪視時(shí)需要患者對過去1周內(nèi)的疼痛再進(jìn)行評價(jià)，包括疼痛評級指數(shù)（pain rating index， PRI）、VAS及現(xiàn)時(shí)疼痛強(qiáng)度指數(shù)（present pain intensity，PPI）的評分。

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 McGill疼痛問卷簡表 受試者每次訪視時(shí)，描述在過去1周的疼痛情況，PRI按照0=無，1=輕度，2=中度，3=重度進(jìn)行評分。在最能表示過去1周疼痛情況的疼痛視覺模擬線的位置上畫線，之后用標(biāo)尺測量VAS的具體數(shù)值，以毫米（mm）表示，即0～100 mm（患者日記卡中的VAS亦采取同樣的測量方法）。PPI按照0=沒有疼痛，1=輕度，2=不舒服，3=劇烈，4=非常劇烈，5=極度劇烈進(jìn)行評分。

1.3.2 安全性觀察指標(biāo) 每次訪視檢查生命體征、記錄不良事件及合并用藥。基線及第4周時(shí)進(jìn)行血、尿常規(guī)，肝、腎功能，12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查?；€、0 d及第4周時(shí)進(jìn)行尿妊娩試驗(yàn)（適用于育齡婦女）。

2　結(jié)果

本研究共入組受試者242例，利多卡因凝膠膏組122例，安慰劑組120例。脫落22例（9.09%），分別為13例（10.66%）和9例（7.50%），脫落率兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，脫落原因兩組分別為不良事件5例和1例，缺乏療效各3例，失訪1例和2例，其他4例和3例。FAS集234例，利多卡因凝膠膏組119例，安慰劑組115例；PPS集220例，分別為109例和111例；SS集235例，分別為119例和116例。

2.1 一般資料

受試者一般資料兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。PHN疼痛性質(zhì)依次為針刺般疼痛（62.85%）、對觸覺敏感的疼痛（61.95%）、燒灼般疼痛（40.59%）、跳動(dòng)性疼痛（38.52%）、殘酷且折磨性的疼痛（33.78%）、沉重/壓抑性疼痛（29.92%）、使人疲憊/精疲力盡的疼痛（28.22%）、刀扎般疼痛（27.81%）、抽筋似疼痛（26.13%）、酸痛（26.04%）、電擊似疼痛（24.39%）、撕裂似疼痛（23.10%）、齒咬般持續(xù)疼痛（12.42%）、使人感到害怕的疼痛（11.59%）、使人想嘔吐的疼痛（5.52%）。

2.2 主要療效

與基線相比，第4周時(shí)受試者日記卡中VAS平均下降差值利多卡因凝膠膏組為（20.71±19.07） mm，安慰劑組為（8.04±14.25）mm，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001），見表2。

表1　皰疹后神經(jīng)痛患者一般資料

表2　與基線相比不同時(shí)間點(diǎn)受試者日記卡VAS平均下降差值（±s，mm）（FAS）

表2　與基線相比不同時(shí)間點(diǎn)受試者日記卡VAS平均下降差值（±s，mm）（FAS）

時(shí)間　　利多卡因凝膠膏　　安慰劑　P值0 d　7.06±10.55　4.43±8.71　 0.0662 1周　13.84±14.89　 6.86±12.64　?。?.0001 2周　18.31±17.06　 7.31±12.83　　＜0.0001 4周　20.71±19.07　 8.04±14.25　?。?.0001

2.3 次要療效

與基線相比，第4周時(shí)VAS下降率達(dá)到30%的利多卡因凝膠膏組為56.07%，安慰劑組為20.59%；VAS下降率達(dá)到50%的分別為36.45%和11.76%，兩組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。

0 d時(shí)，PRI評分利多卡因凝膠膏組為（7.38± 4.80）分，安慰劑組為（8.27±6.34 )分（P=0.7093）；第1周時(shí)分別為（5.78±4.52）分和（6.98±5.68）分（P= 0.0893）；第2周時(shí)分別為（4.41±3.70）分和（6.06±5.09）分（P=0.0032）；第4周時(shí)分別為（3.89± 4.06）分和（5.93±5.10）分（P＜0.0001）。在第4周時(shí)跳動(dòng)性疼痛、齒咬般持續(xù)疼痛、沉重/壓抑性疼痛改善兩組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0144，P=0.0111，P=0.0035）。第2周及第4周時(shí)兩組間PPI比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與0 d相比，第1周時(shí)VAS平均下降差值利多卡因凝膠膏組為（7.67±10.96）mm，安慰劑組為（5.65 ±11.22）mm（P=0.0336）；第2周時(shí)分別為（14.60± 16.93）mm和（8.64±14.70）mm（P= 0.0012）；第4周時(shí)分別為（21.70±19.47）mm和（9.87±16.62）mm （P ＜0.0001）。

利多卡因凝膠膏組早期脫離率為1.68%，安慰劑組為7.83%，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

用藥后出現(xiàn)局部皮膚刺激反應(yīng)按照0～7分記錄，0分=未見刺激性；1分=輕微紅斑，剛剛能觀察到；2分=明顯的紅斑，肉眼易見，輕微水腫或輕微丘疹反應(yīng)；3分=紅斑和丘疹；4分=明顯的水腫：5分=紅斑、水腫和丘疹；6分=水皰；7分=強(qiáng)烈反應(yīng)，分布范圍超出測試部位。其他反應(yīng)按照A～G記錄，A=無；B=皮膚表面輕微發(fā)亮；C=皮膚表面明顯發(fā)亮；D=皮膚表面發(fā)亮，伴有脫皮和皸裂；E=皮膚表面發(fā)亮，伴有裂紋；F=整個(gè)或部分粘貼部位被覆一層滲出物干膜；G=小的斑點(diǎn)性糜爛和（或）痂。

1.4 療效評價(jià)

主要療效：與基線相比，第4周時(shí)受試者日記卡中每日VAS平均下降值。

次要療效：與基線相比，第4周時(shí)受試者日記卡中每日VAS平均下降率達(dá)到30%和50%的受試者比例。與0 d相比，第4周時(shí)McGill疼痛問卷簡表中PRI、VAS及PPI的改變。早期脫離率。

1.5 數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS（9.3）統(tǒng)計(jì)分析軟件。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P≤0.05作為判斷差別有顯著性的標(biāo)準(zhǔn)。優(yōu)效比較采用協(xié)方差分析95%置信區(qū)間進(jìn)行判斷。對于計(jì)量資料，選用t檢驗(yàn)、方差分析或秩和檢驗(yàn)。對于計(jì)數(shù)資料，采用卡方檢驗(yàn)、Fisher的精確檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。（P=0.0264）。

2.4 安全性評價(jià)

不良事件發(fā)生率利多卡因凝膠膏組為22.5%，安慰劑組為25.86%，其中判斷與研究藥物可能相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.83%和12.93%。利多卡因凝膠膏組發(fā)生不良反應(yīng)18例次，安慰劑組17例次，主要表現(xiàn)為皮膚刺激，以發(fā)癢、紅痛為主，皮膚刺激反應(yīng)發(fā)生率分別為5%和6.03%。此外，利多卡因凝膠膏組還報(bào)道肝酶異常1例，頭暈1例；安慰劑組尿常規(guī)異常1例（3例次）、肝酶異常2例，困乏、血小板異常、總膽紅素升高各1例。兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　討論

本研究顯示5%利多卡因凝膠膏治療PHN隨著用藥時(shí)間的延長止痛效果逐漸升高，在治療的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)其療效均明顯優(yōu)于安慰劑，且早期脫離率遠(yuǎn)低于安慰劑。其中受試者日記卡中每日記錄的VAS與訪視時(shí)回顧過去1周的VAS平均下降結(jié)果相一致，說明止痛效果是受試者對疼痛改善的真實(shí)反應(yīng)。第4周時(shí)，接受5%利多卡因凝膠膏受試者VAS下降率達(dá)到30%的為56.07%；VAS下降率達(dá)到50%的為36.45%。受試者從治療前的中度疼痛逐步緩解為輕度疼痛，且對跳動(dòng)性疼痛、齒咬般的持續(xù)疼痛、沉重/壓抑性疼痛的改善明顯優(yōu)于安慰劑。

Bradley等[3]采用神經(jīng)性疼痛評分研究顯示，5%利多卡因硬膏可以降低所有普遍的神經(jīng)性疼痛的強(qiáng)度。一項(xiàng)研究比較了普瑞巴林和5%利多卡因硬膏治療PHN和糖尿病疼痛性多發(fā)神經(jīng)病變[4]，結(jié)果顯示5%利多卡因硬膏對于PHN的療效（62.2%）優(yōu)于口服普瑞巴林（46.5%），其中PHN改善≥30%的患者為57.8%（普瑞巴林48.8%）；改善≥ 50%的為35.6%（普瑞巴林20.9%），且5%利多卡因硬膏在患者滿意度及生活質(zhì)量上具有良好的有效性和安全性，支持了5%利多卡因硬膏在局部神經(jīng)性疼痛治療的一線地位。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似。

判斷與5%利多卡因凝膠膏可能有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.83%，與安慰劑相似。不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)是局部皮膚刺激反應(yīng)（5%）。文獻(xiàn)報(bào)道的5%利多卡因硬膏不良反應(yīng)最常見的也是使用部位的皮膚反應(yīng)（5.8%）[4]，多數(shù)為輕度或中度反應(yīng)，耐受性良好[2]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似。本研究也特別關(guān)注了受試者心臟方面的不良反應(yīng)，沒有發(fā)現(xiàn)有臨床意義的心電圖異常；其他的全身不良反應(yīng)與藥物的相關(guān)性有待今后進(jìn)一步考證。

綜上所述，5%利多卡因凝膠膏外用治療PHN止痛效果肯定，隨著用藥時(shí)間的延長，療效逐漸提高，其療效明顯優(yōu)于安慰劑，耐受性良好，安全性高,使用方便。

【參 考 文 獻(xiàn)】

[1]林志淼, 楊勇, 李若瑜. 帶狀皰疹及后遺神經(jīng)痛 [J]. 臨床皮膚科雜志, 2010, 39(6):393-395.

[2]Garnock-Jones KP, Keating GM. Lidocaine 5% medicated plaster: a review of its use in postherpetic neuralgia [J]. Drugs, 2009, 69(15):2149-2165.

[3]Galer BS, Jensen MP, Ma T, et al. The Lidocaine patch 5% effectively treats all neuropathic pain qualities: results of a randomized, doubleblind, vehicle-controlled, 3-week efficacy study with use of the neuropathic pain scale [J]. Clin J Pain, 2002, 18(5):297-301.

[4]Baron R, Mayoral V, Leijon G, et al. 5% lidocaine medicated plaster versus pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy: an open-label, non-inferiority two-stage RCT study [J]. Curr Med Res Opin, 2009, 25(7):1663-1676.

（本文編輯 耿建麗）

收稿日期（2014-12-01 修回日期 2015-01-30）

通訊作者：李若瑜，E-mail: Iry0660@gmail.com

作者簡介：王愛平，主任醫(yī)師，研究方向：醫(yī)學(xué)真菌學(xué)，E-mail: wangap@medmail.com.cn

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150306

[文章編號]1674-1293(2015)03-0181-04

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[中圖分類號]R752.12