沈楚婕　張偉　黃慧婷

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·病例報告·

以高熱為主要表現(xiàn)的菌陰性肺結(jié)核一例

沈楚婕張偉黃慧婷

510000 廣州，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科

【關(guān)鍵詞】菌陰性肺結(jié)核；不典型肺結(jié)核；診斷

肺結(jié)核是由結(jié)核桿菌引起的一種臨床常見的呼吸道慢性傳染病，多見于青壯年，其主要表現(xiàn)為低熱、盜汗、乏力、食欲不振等結(jié)核中毒癥狀和咳嗽咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難等呼吸道癥狀，痰結(jié)核桿菌檢查陽性有助于確診。但臨床上痰涂片陽性率低，加之不少患者臨床癥狀不典型，胸部影像學(xué)病灶不明顯，這往往容易造成誤診、漏診，導(dǎo)致不必要的抗生素使用，使病情遷延和復(fù)雜化。我院2015 年5月收治1例以高熱為主要臨床表現(xiàn)的菌陰性肺結(jié)核，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析如下。

病例資料

馮某，女，60歲，因“發(fā)熱伴咳嗽咳痰2周”于2015年5月5日入院?；颊哂?015年4月22日起無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39 ℃，伴咳嗽咳痰，色白質(zhì)粘，無伴胸痛，無咯血，無呼吸困難，無咽痛。次日就診于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生所，查血分析：WBC 6.4×109/L，N% 80.4%，予靜脈輸液及口服藥物等治療(具體不詳)后，發(fā)熱時有反復(fù)，咳嗽咳痰癥狀緩解不明顯，遂于4月27日至我院急診，查血分析：WBC 7.7×109/L，N% 86.4%，胸片：心肺膈未見明顯異常。予奧司他韋膠囊、酚咖片等對癥處理后仍反復(fù)發(fā)熱。5月4日再次來我院就診，復(fù)查血分析：WBC 16.53×109/L，N% 92.4%，胸片提示：雙下肺炎癥。急診予靜滴頭孢美唑鈉2.0 g+左氧氟沙星0.6 g一次，并為進(jìn)一步治療入住我科。入院查體：T 37.3 ℃，R 21次/min，P 72次/min，BP 116/82 mmHg，神志清，呼吸稍促，雙下肺叩診濁音，聽診雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕羅音，心腹部查體未見明顯異常。實驗室及影像學(xué)檢查，血常規(guī)：WBC 10.88×109/L，N% 82.6%，PLT 520×109/L；PCT 0.42 ng/ml；感染四項：乙肝表面抗原2 336.24 IU/ml。相關(guān)抗原、呼吸道病原體八聯(lián)檢、結(jié)核痰涂片均為陰性。胸部CT提示：①雙肺炎癥，以雙肺下葉為著，雙肺尖少許纖維硬結(jié)灶；②肺氣腫，縱膈內(nèi)淋巴結(jié)鈣化。支氣管鏡：雙下肺基底段大量黃膿痰，黏膜充血水腫明顯。治療上予莫西沙星抗感染，同時輔以清熱解毒、止咳化痰等對癥處理。5月5日至9日間患者未見發(fā)熱，咳嗽咳痰癥狀較前緩解，黃膿痰轉(zhuǎn)為白痰。期間痰細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報：化膿鏈球菌(萬古霉素，利奈唑胺敏感，喹諾酮類耐藥)。但考慮患者無發(fā)熱，癥狀較前改善，故未停用莫西沙星?；颊哂?月10日再次出現(xiàn)高熱，均在夜間出現(xiàn)，熱峰可達(dá)40 ℃。故結(jié)合痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，于5月12日起調(diào)整治療方案，停用莫西沙星，改予萬古霉素1.0 g，Bid抗感染，但患者仍見夜間高熱，故于5月15日聯(lián)用亞胺培南西司他汀0.5 g，Qid以加強抗感染力度。但患者仍以夜間高熱為主，熱峰可達(dá)41 ℃，伴汗出，至凌晨可自行退熱，咳嗽癥狀不明顯。期間檢查結(jié)果回報：結(jié)核菌素試驗(-)，T-SPOT(-)，G試驗(-)，GM(-)，隱球菌抗原(-)?？笶NA抗體譜、血管炎三項、肥達(dá)+外斐試驗、流感A+B、肺炎支原體抗體、體液免疫功能六項、甲功五項、外周血T淋巴細(xì)胞亞群均未見異常，復(fù)查胸部CT提示右上肺及雙下肺肺炎較前吸收好轉(zhuǎn)。5月19日再次行支氣管鏡檢查：支氣管黏膜充血明顯好轉(zhuǎn)，亞段少許膠凍樣痰，深部痰培養(yǎng)(-)。雖多次追問患者病史，訴既往體健并無結(jié)核接觸史，但結(jié)合患者癥狀、輔助檢查及抗生素治療無效等特點，仍高度懷疑肺結(jié)核。5月18日起調(diào)整治療方案，停用萬古、泰能，改予口服異煙肼 0.3 g，1次/d，利福平0.45 g 1次/d，吡嗪酰胺 0.75 g 1次/d，乙胺丁醇 0.75 g 1次/d，靜滴左氧氟沙星 0.6 g 1次/d。期間病理結(jié)果回復(fù)：送檢肺組織，可見少數(shù)纖維素滲出及機化灶形成，其中有數(shù)個類上皮細(xì)胞灶，似有小灶性壞死，淋巴細(xì)胞浸潤，僅檢少許細(xì)支氣管黏膜組織，纖維組織增生。特殊染色均為陰性結(jié)果；組織改變?yōu)榉稳庋磕[性炎癥伴機化，符合肺結(jié)核。經(jīng)治療，患者熱峰于20日起逐漸下降，5月22日起未再發(fā)熱，咳嗽咳痰明顯減少。最后診斷：肺結(jié)核(涂陰，初治)，雙肺肺炎。

討　論

以“菌陰性肺結(jié)核”及“不典型肺結(jié)核”為檢索詞檢索CNKI數(shù)據(jù)庫；以“smear negative pulmonary tuberculosis”及“atypical pulmonary tuberculosis”為檢索詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2005年1月至2015年1月。共檢索到中外文獻(xiàn)482篇，有效個案報道文獻(xiàn)20篇，包含病例36例，其中肺組織病理活檢確診10例，淋巴活檢確診4例，胸膜組織活檢確診1例，診斷性治療有效確診10例，病原學(xué)包括痰病原學(xué)及經(jīng)支氣管鏡刷檢物涂片查見抗酸桿菌確診8例，胸部CT確診3例。Nakiyingi等[1]報道個案1例，指出HIV陽性患者多存在菌陰性肺結(jié)核，GeneXpert(全自動病原體快速檢測系統(tǒng))有助于多重耐藥結(jié)核的診斷。目前大量研究主要在于探討胸部CT對不典型肺結(jié)核的診斷意義，并且在驗證目前可選用的診斷方法可靠性的同時也在不斷探索新的診斷手法[2-3]。如Kumar等[4]再次強調(diào)了支氣管鏡的實用性和安全性；Soto等[5]提出支氣管刷檢可提高涂陰性結(jié)核的陽性率；Coimbra等[6]驗證了評分系統(tǒng)對HIV合并菌陰性肺結(jié)核患者的診斷具有一定可行性。針對菌陰性肺結(jié)核我們的體會有以下幾點：

一、重視肺結(jié)核的排查

肺結(jié)核是臨床常見的呼吸系統(tǒng)傳染性疾病，近年來其發(fā)病有上升的趨勢，而且菌陰性肺結(jié)核及不典型肺結(jié)核比例增多，臨床誤診漏診情況并不少見，因此，重視肺結(jié)核的排查尤為關(guān)鍵，特別是反復(fù)咳嗽咳痰2周以上，伴有不明原因發(fā)熱，常規(guī)抗感染治療效果不理想的患者，更要提高結(jié)核排查的警惕性[7]。

菌陰性肺結(jié)核為3次痰涂片及1次培養(yǎng)陰性的肺結(jié)核，其診斷標(biāo)準(zhǔn)目前沿用2001年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會頒布的《肺結(jié)核診斷和治療指南》[8]。而不典型肺結(jié)核是指痰結(jié)核菌陰性且不具備肺結(jié)核典型癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)的肺結(jié)核，二者均是臨床上導(dǎo)致誤診、漏診的主要原因[9]。因此，為提高肺結(jié)核的診出率，除了依靠臨床表現(xiàn)外，更應(yīng)重視實驗室檢查、影像學(xué)檢查、纖維支氣管鏡、病原學(xué)及病理學(xué)檢查。本例患者符合菌陰性肺結(jié)核的診斷，診治過程中能及時完善相關(guān)檢查，盡管相關(guān)檢查項目未能明確病因，但起到排他作用。如呼吸道病原體八聯(lián)檢以排除病毒及不典型致病菌引起的呼吸道疾病，胸部CT及相關(guān)抗原檢查以排除惡性腫瘤，抗ENA抗體譜、血管炎三項、體檢免疫六項以初步排除自身免疫性疾病，從而最終縮小診斷范圍，協(xié)助明確病因。

二、合理分析結(jié)核相關(guān)檢查的診斷價值

目前臨床常用的結(jié)核輔助檢查主要有痰涂片抗酸染色，痰培養(yǎng)，PPD皮試，結(jié)核抗體檢測，結(jié)核DNA檢測，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗(T-SPOT. TB)等。但各輔助檢查檢測陽性率有限，且部分檢查陽性結(jié)果并不能作為結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而陰性結(jié)果同樣不能排除結(jié)核可能，故臨床上需綜合分析各檢查的診斷價值。痰涂片抗酸染色特異性高，但敏感性僅有20%～80%，需通過多次留痰以提高檢出率，而目前逐步發(fā)展的發(fā)光二極管熒光顯微鏡在敏感性及成本、操作、定性檢測上均優(yōu)于傳統(tǒng)抗酸染色，故WHO推薦其可作為抗酸染色的替代方法。痰培養(yǎng)是診斷結(jié)核最敏感的檢查，對于菌陰性肺結(jié)核及耐藥性肺結(jié)核的診斷更為關(guān)鍵，但是培養(yǎng)陰性也不能完全排除結(jié)核可能，微量桿菌致病、抽樣誤差及技術(shù)問題等都會造成痰培養(yǎng)陰性，此時需結(jié)合相關(guān)臨床特征及其他檢查以排除[10]?？菇Y(jié)核血清檢測是協(xié)助診斷結(jié)核的方法之一，但其敏感性及特異性有限[11-12]。PPD皮試強陽性往往提示活動性肺結(jié)核可能，但其假陽性率高，尤其屬結(jié)核高發(fā)區(qū)的我國，人們普遍接種卡介苗，因此并不能明確區(qū)分是結(jié)核桿菌感染引起或是疫苗接種致敏或是非結(jié)核分枝桿菌所致，而且PPD皮試陰性并不能完全排除結(jié)核可能[13-14]。干擾素-γ檢測是利用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)或酶聯(lián)免疫斑點(ELISPOT)法檢測人體再次接觸結(jié)核分枝桿菌后釋放的干擾素-γ的濃度或細(xì)胞數(shù)量，不受卡介苗接種的影響且有較好的特異性[13]，其中T細(xì)胞免疫斑點試驗(T-SPOT. TB)是目前γ-干擾素釋放分析診斷結(jié)核感染的最主要的方法之一，在低風(fēng)險結(jié)核感染人群中有較高的效價，但由于潛伏性結(jié)核感染的干擾，在高風(fēng)險人群中的診斷意義卻是有限的，不少研究證明T-SPOT敏感性明顯高于TST試驗，但必須注意T-SPOT假陰性、假陽性患者的存在和鑒別[15-18]。

三、規(guī)范使用抗生素的重要性及診斷性抗感染治療

菌陰性肺結(jié)核臨床上最容易誤診為肺炎，此外，喹諾酮類藥物也可能掩蓋肺結(jié)核的病情，從而影響其診出率，因此對于不明原因發(fā)熱的患者，應(yīng)避免使用喹諾酮類藥物，以免誤導(dǎo)疾病的診治。但臨床上喹諾酮類藥物又是社區(qū)獲得性肺炎的選用方案之一[19]。因此如何合理、規(guī)范選用抗生素是診斷及治療的關(guān)鍵。而本例患者由于入院胸片提示雙肺肺炎，急診予以左氧氟沙星治療后有一定療效，故入院后沿用莫西沙星，治療后體溫下降，炎癥指標(biāo)較前改善，胸片及胸部CT提示部分滲出灶有所吸收，使臨床醫(yī)生誤認(rèn)為肺炎抗感染治療有效。但隨后患者再次出現(xiàn)高熱，當(dāng)時考慮抗感染力度未夠，遂改予萬古霉素及泰能以提高抗感染強度，但治療效果不明顯，最終病理活檢確診為肺結(jié)核?？梢?，當(dāng)診斷不明確，伴不明原因發(fā)熱，多次細(xì)菌培養(yǎng)未能找到病原體并高度懷疑肺結(jié)核的患者，不應(yīng)首選喹諾酮類藥物，但當(dāng)明確為肺結(jié)核且為耐藥性肺結(jié)核，喹諾酮又是推薦聯(lián)合用藥之一[20]。除此之外，有相關(guān)的研究報道指出，肺結(jié)核多合并下呼吸道感染，其中致病菌多為G-菌及真菌，而亞胺培南對于合并感染及耐藥性結(jié)核均有一定療效，因此當(dāng)診斷尚未明確時，亞胺培南的使用也往往容易影響疾病的診斷[21-22]。本例患者治療初期既使用了呼吸喹諾酮類藥物，后期又選用了亞胺培南，均是掩蓋病情的原因。因此，當(dāng)未完全排除肺結(jié)核，又懷疑社區(qū)獲得性肺炎時，抗生素可考慮選用大環(huán)內(nèi)酯類及β內(nèi)酰胺類，不推薦首選喹諾酮類[23]。而當(dāng)病變未見明顯好轉(zhuǎn)時，不要盲目地從增強抗感染力度著手，應(yīng)及時排除其他疾病，避免病情延誤。但是不可否認(rèn)，在獲得病原學(xué)、病理學(xué)或其他有力證據(jù)之前，為明確診斷，根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、實驗室檢查及其他輔助性診斷資料選用適宜的抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗性抗感染治療是必要的。但必須明確診斷性抗感染治療的適應(yīng)證、方法及注意事項，注意其不良反應(yīng)及防治方法[23]。

四、重視影像學(xué)對肺結(jié)核診斷的意義

本例患者胸部CT提示雙肺炎癥，以雙肺下葉為著，雙肺尖少許纖維硬結(jié)灶，經(jīng)抗感染治療后下肺滲出灶較前吸收，臨床醫(yī)生考慮治療有效，但忽略了雙肺尖纖維硬結(jié)灶為陳舊性肺結(jié)核可能，當(dāng)患者再次出現(xiàn)發(fā)熱時，很有可能為結(jié)核潛在病灶被激活。復(fù)習(xí)患者影像學(xué)可以發(fā)現(xiàn)，經(jīng)診斷性抗癆治療后，雙肺尖病灶有所改變，提示病灶為活動性。其次，雙下肺大片實變，邊界呈毛玻璃影，且可見支氣管擴(kuò)張征象，提示患者既往可能有支擴(kuò)病史，而支擴(kuò)患者由于抵抗力下降容易合并結(jié)核分枝桿菌的感染。

影像學(xué)表現(xiàn)尤其是胸部CT對肺結(jié)核的診斷有著重要意義，在肺結(jié)核病變過程中，其基本的病變影像表現(xiàn)主要包括滲出、增殖、干酪性病變、空洞、纖維化及鈣化[2]。部位及形態(tài)的不典型往往容易導(dǎo)致結(jié)核的誤診、漏診[3]。動態(tài)觀察影像學(xué)變化有利于疾病的排除。如病灶在一個月內(nèi)完全吸收，提示結(jié)核可能性不大，由于肺結(jié)核為慢性炎癥，病灶吸收一般較為緩慢，多不能在一個月內(nèi)完全吸收[24]。肺結(jié)核在影像學(xué)上表現(xiàn)復(fù)雜多變，容易與肺部炎癥、原發(fā)性肺部腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤等疾病的影像表現(xiàn)相混淆，但仔細(xì)對比鑒別，仍然存在一定的差異，因此必須重視影像學(xué)的檢查及閱片的質(zhì)量。

肺結(jié)核是臨床常見的肺部傳染性疾病，如何提高診斷率，防止誤診、漏診是每個臨床醫(yī)師需克服的難關(guān)。區(qū)別于典型的肺結(jié)核，菌陰性肺結(jié)核及不典型肺結(jié)核缺乏明顯的癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)，使臨床診斷有一定難度。特別是加強結(jié)核病的防控工作[25]。不規(guī)范的抗生素使用更可能掩蓋病情，延誤診療，相關(guān)實驗室檢查的不及時完善或錯誤分析會使診斷產(chǎn)生偏差，而影像學(xué)分析的不細(xì)致同樣也會導(dǎo)致誤診、漏診的發(fā)生。因此，及時完善各項檢查、合理分析其診斷意義、適時選用診斷性抗感染治療及診斷性抗結(jié)核治療，重視病理學(xué)、病原學(xué)的確診意義等，是及早明確診斷、為患者解除病痛的關(guān)鍵。

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(本文編輯：黃紅稷)

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DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.031

通訊作者：張偉，Email: 13610208961@163.com

中圖法分類號：R562

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

(收稿日期：2015-09-25)