王亞麗　陳凱　向曉輝　盧美麗　宗林飛　夏時海

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TGF-β/Smad信號通路與JAK/STAT信號通路及其“串話”在胰腺纖維化中的作用

王亞麗陳凱向曉輝盧美麗宗林飛夏時海

胰腺纖維化發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)生成增多和降解相對減少，兩者失去動態(tài)平衡，造成ECM的沉積[1]。而胰腺星狀細(xì)胞(PSC)是造成ECM沉積的核心細(xì)胞。PSC定位于胰腺小葉間和腺泡區(qū)域，生理狀態(tài)下呈靜止?fàn)顟B(tài)，受致病因子刺激后可被激活[2]。激活后的PSC具有高度增殖能力，并表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)及合成和分泌大量Ⅰ型、Ⅲ型膠原等多種ECM成分，造成胰腺纖維化[3]。在胰腺纖維化發(fā)生的過程中，多種細(xì)胞因子和信號通路參與其中，與胰腺纖維化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，因此深入研究這些信號通路具有重要意義。近年來TGF-β/Smad信號通路與JAK/STAT信號通路受到了人們的廣泛關(guān)注，它們都與胰腺纖維化密切相關(guān)且二者之間也存在著聯(lián)系。

一、TGF-β/Smad信號通路與胰腺纖維化的關(guān)系

在PSC激活的眾多刺激因素中，轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)是重要的刺激因子，其通過以下作用激活PSC導(dǎo)致胰腺纖維化：(1)增加PSC合成和分泌ECM；(2)通過抑制PSC分泌蛋白酶及刺激PSC分泌蛋白酶抑制劑而減少ECM降解；(3)上調(diào)PSC表達(dá)TGF-β及TGF-β受體(TβR)，產(chǎn)生自身放大效應(yīng)；(4)調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子如血小板衍生因子(PDGF)、白介素(IL)的生成。Smad蛋白家族是TGF-β的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其表達(dá)調(diào)控對TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起關(guān)鍵作用[4-6]。在TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，TGF-β1首先與其Ⅱ型受體結(jié)合，活化的Ⅱ型受體蛋白激酶使Ⅰ型受體磷酸化，Ⅰ型受體蛋白激酶活化后直接作用于Smad2、Smad3，使兩者發(fā)生磷酸化、構(gòu)型改變而活化，活化的Smad2、Smad3與Smad4結(jié)合形成異源寡聚復(fù)合物，轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，作為轉(zhuǎn)錄因子與靶基因的特異序列相結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。在致纖維化作用中，進(jìn)入核內(nèi)的復(fù)合物可以上調(diào)Ⅰ型、Ⅲ型膠原基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)膠原的合成，發(fā)揮組織損傷修復(fù)、連接等生理作用[7]。

TGF-β1是目前已知的與纖維化關(guān)系最密切的生長因子[8]。TGF-β1可由PSC分泌并且可控制PSC的眾多功能，包括PSC的激活、促進(jìn)PSC的增殖和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，外源性的TGF-β1以劑量依賴的方式增加了PSC的活化[9]。應(yīng)用TGF-β1中和抗體能抑制PSC的活化和增殖從而減輕胰腺纖維化[10]，證實(shí)TGF-β1參與PSC激活與胰腺纖維化的進(jìn)程。張尤歷等[11]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TGF-β2刺激PSC 72 h后光鏡下觀察見細(xì)胞體積及胞核變大，偽足發(fā)達(dá)，脂滴消失，α-SMA、Ⅰ型膠原(Col-Ⅰ)、波形蛋白表達(dá)明顯增多，而E-鈣黏蛋白(E-Cad)表達(dá)減少，表明TGF-β2與TGF-β1相似，也可誘導(dǎo)PSC活化，參與胰腺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。TGF-β/Smad 通路起始為TGF-β與受體的結(jié)合，TGF-β1的Ⅱ型受體是與TGF-β1結(jié)合的重要分子，Yoo等[12]通過研究表明，用雨蛙素重復(fù)注射誘導(dǎo)的小鼠纖維化模型，其中TGF-β1Ⅱ型受體負(fù)性突變的小鼠與同代的野生型小鼠相比，產(chǎn)生的Ⅰ型膠原、纖連蛋白(FN)和細(xì)胞間黏附因子(ICAM-1)等ECM明顯降低，胰腺纖維化明顯減輕，說明TGF-β1的Ⅱ型受體表達(dá)升高也與胰腺纖維化有關(guān)。

Smad分子作為TGF-β信號通路的經(jīng)典下游分子，其在PSC激活、胰腺纖維化進(jìn)程中起到重要作用。Ohnishi等[13]研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1激活PSC是通過Smad2傳遞的信號通路,而抑制PSC的增生則是通過Smad3傳遞的信號通路，說明Smad2可以增強(qiáng)PSC的表達(dá)進(jìn)而加重纖維化的程度，Smad3則可以減少纖維化的發(fā)生。He等[14]選用特異表達(dá)Smad7蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠作為對象進(jìn)行重復(fù)雨蛙肽注射誘導(dǎo)胰腺纖維化的形成，發(fā)現(xiàn)胰腺組織中Ⅰ型膠原蛋白、FN等生成明顯減少，胰腺纖維化的程度減輕，其機(jī)制可能是通過上調(diào)PSC的Smad7蛋白表達(dá)抑制TGF-β通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制了PSC的激活。Hou等[15]也發(fā)現(xiàn)Smad7可以抑制TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Smad7通過結(jié)合TGF-β的受體阻止受體與Smad2、Smad3結(jié)合，使Smad2、Smad3無法磷酸化被激活，從而使信號無法繼續(xù)向下傳遞。Smad家族的其他成員也與胰腺纖維化的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。Gao等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎大鼠前4周骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP2)和Smad1水平連續(xù)升高，與胰腺纖維化的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)；離體的大鼠源性和人源性PSC實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BMP2可以抑制TGF-β誘導(dǎo)PSC的激活和ECM的形成；敲除Smad1可以反轉(zhuǎn)BMP2的作用，提示BMP2的作用是通過Smad1調(diào)控的。Garcia-Carracedo等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，Smad4蛋白滅活的小鼠胰腺纖維化反應(yīng)增加，提示Smad4與胰腺纖維化的發(fā)生也有關(guān)系。陳凱等[18]通過研究也發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿(OM)通過降低Smad2、3、4的表達(dá)，升高Smad7的表達(dá)，多方面抑制TGF-β/Smad信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制PSC細(xì)胞的增殖活化。以上研究結(jié)果均表明TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與胰腺纖維化密切相關(guān)，并通過復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)影響胰腺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

二、JAK/STAT信號通路與胰腺纖維化的關(guān)系

JAK是一類胞質(zhì)內(nèi)非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶，目前發(fā)現(xiàn)有4個家族成員，分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。各種細(xì)胞及組織中廣泛存在JAK1、JAK2和TYK2，而JAK3僅存在于淋巴及骨髓。STAT是一類能與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結(jié)合的胞質(zhì)蛋白，是JAK的下游底物。受外界信號刺激后，此家族成員可被激活并直接轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)而引發(fā)靶基因轉(zhuǎn)錄。目前哺乳動物中發(fā)現(xiàn)有7種，分別是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT Sa、STAT Sb和STAT6，其中，STAT2、STAT4和STAT6 的特異度較高。STAT2僅被IFN-α和IFN-β激活，STAT4被IL-12和IFN-α激活，STAT6被IL-4和IL-13激活。STAT廣泛分布于多種類型的細(xì)胞及組織，并在多種病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。JAK/STAT通路是其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑，發(fā)揮炎癥信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞損傷修復(fù)等多種生物學(xué)作用。

JAK/STAT信號通路主要由3部分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT[19]，其中JAK2/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能參與機(jī)體組織器官的纖維化過程。機(jī)體多種組織器官如腎臟、肝臟等的纖維病變中已經(jīng)證實(shí)JAK2/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被明顯激活,提示該通路可能參與了組織器官纖維化進(jìn)展[20]，其中一個可能的原因是JAK2/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生、遷移，促進(jìn)組織纖維病理改變[21]。Masamune等[22]的研究發(fā)現(xiàn)在PSC中血小板衍生生長因子(PDGF)是PSC有效的促細(xì)胞分裂劑，可誘導(dǎo)JAK2、STAT1、STAT3的激活，尤其是STAT3可引起PSC大量增殖進(jìn)而影響纖維化的發(fā)生、發(fā)展。Baumert等[23]研究發(fā)現(xiàn)干擾素(IFN)可明顯抑制PSC的增生，減少α-SMA和膠原蛋白的合成，還能誘導(dǎo)STAT1和STAT3的酪氨酸磷酸化,說明IFN通過JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)，從而減少PSC的活化增殖，減輕纖維化的發(fā)生。Rateitschak等[24]通過建立數(shù)學(xué)模型也發(fā)現(xiàn)，抑制IFN-γ可以使STAT1去磷酸化程度降低，PSC活化減少。

在胰腺纖維化中胰腺腺泡細(xì)胞的反復(fù)炎癥修復(fù)是慢性胰腺炎的始動因素和纖維化發(fā)生、發(fā)展的重要原因。Robinson等[25]的研究表明，TNF-α刺激小鼠胰腺腺泡細(xì)胞后STAT1和STAT3蛋白升高，IL-1、IL-4、IL-6、IL-10等炎癥因子生成明顯增多，用酪酪肽(PYY)作用后可以顯著降低STAT1和STAT3的生成，從而減輕胰腺炎的損害。Gallmeier等[26]證明IFN-γ可以抑制小鼠胰腺腺泡細(xì)胞JAK2和STAT3產(chǎn)生以及TNF-α、IL-1、IL-6和胰酶釋放,減輕胰腺炎癥反應(yīng)。以上研究都表明，JAK/STAT信號通路在調(diào)控胰腺炎的進(jìn)展及胰腺纖維化的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用。

為了對抗JAK-STAT通路激活導(dǎo)致的后續(xù)病理變化，研究其負(fù)調(diào)節(jié)因子就變得尤為重要。JAK-STAT通路主要的抑制因子為細(xì)胞因子信號通路抑制因子(SOCS)、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)、轉(zhuǎn)錄活性抑制蛋白(PIAS)，其中SOCS近年來逐漸受到重視。SOCS家族由8種成分組成，SOCS1～SOCS7和CIS[27]。SOCS1通過SH2結(jié)構(gòu)域直接與受體或JAKs的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，抑制JAK激活；SOCS3通過結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的激活細(xì)胞因子受體阻止JAK的募集；另一方面，CIS競爭性地結(jié)合與STAT結(jié)合的激活受體位點(diǎn)[28]。在消化系統(tǒng)與胰腺纖維化相似的肝纖維化中，Ogata等[29]發(fā)現(xiàn)，SOCS3作為一種抗癌基因與STAT3一同調(diào)控肝臟的損害、纖維化和TGF-β的表達(dá)，SOCS3可以抑制STAT3的激活，降低HSC的活化，對肝臟的纖維化起到負(fù)調(diào)控作用。

三、TGF-β/Smad通路與JAK/STAT信號通路的“串話”

TGF-β/Smad通路與JAK/STAT信號通路都與胰腺纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且二者之間也存在著交互串話(cross talk)。Ogata等[29]的研究證實(shí)，兩個潛在的STAT3的DNA 結(jié)合位點(diǎn)均位于TGF-β1基因的啟動子區(qū)域內(nèi)，而且STAT3激活啟動子的活化，直接調(diào)控 TGF-β1表達(dá)。Yamamoto等[30]的研究也發(fā)現(xiàn)STAT3可通過與Smad3的輔助激活因子p300結(jié)合發(fā)生相互作用，從而影響TGF-β1/Smad3信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo);而且TGF-β也可增強(qiáng)IL-6誘導(dǎo)的STAT3的激活。有研究表明[31]，TGF-β1刺激后小鼠體內(nèi)的JAK2迅速升高，其下游因子STAT3也迅速升高，從而激活JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Yu等[32]的研究發(fā)現(xiàn)在胰腺中激活JAK2/STAT3通路會使TGF-β1的表達(dá)升高，在體內(nèi)及體外應(yīng)用過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)配體抑制JAK2/STAT3會減少TGF-β1及α-SMA的表達(dá)，進(jìn)而減輕胰腺的炎癥及纖維化的發(fā)展。Ju等[31]通過實(shí)驗(yàn)證明在胰腺中蛙皮素誘導(dǎo)的NAPDH氧化酶的激活觸發(fā)了JAK2/ATAT3的激活，引起了STAT3-DNA結(jié)合活性增加，而且使TGF-β1的生成增多；而給予NADPH氧化酶的抑制劑DPI后TGF-β1、JAK2及STAT3-DNA結(jié)合活性均下降，表明DPI可能影響JAK2/STAT3誘導(dǎo)的TGF-β1的生成。有研究表明[33]，磷酸化的STAT1可以通過抑制NF-κB調(diào)控信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，而NF-κB是TGF-β1誘導(dǎo)上皮基質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)不可缺少的因子，NF-κB表達(dá)減少會減少PSC激活及減輕胰腺的纖維化[34]。另外，Charrier等[35]的研究表明，在激活的PSC中，被TGF-β1處理過的細(xì)胞結(jié)締組織生長因子(CTGF)表達(dá)量增高，CTGF可以使α-SMA和膠原產(chǎn)生增多，加重纖維化。而Liu等[36]的研究則發(fā)現(xiàn)，在肝臟星狀細(xì)胞(HSC)中激活的STAT3參與了TGF-β1介導(dǎo)的CTGF的表達(dá)，由于HSC與PSC的相似性，這些證據(jù)也表明在胰腺中TGF-β/Smad通路與JAK/STAT通路之間可能存在著聯(lián)系。此外，TGF-β/Smad通路與JAK/STAT通路在其他器官中也有相互聯(lián)系。Wang等[37]在對心肌纖維化的的研究中發(fā)現(xiàn)，p-JAK的相對含量與TGF-β1的表達(dá)呈正相關(guān)，同時也與心肌中膠原纖維含量呈正比。用洛沙坦處理過的小鼠p-JAK和p-STAT3的含量減少，同時TGF-β1的表達(dá)下調(diào)，膠原纖維生成減少，心肌纖維化程度減弱，心功能明顯提高。Chen等[38]的實(shí)驗(yàn)證明，在體內(nèi)抑制JAK/STAT信號通路可以改善腎臟的纖維化，應(yīng)用AICAR激活劑(AMPK)后經(jīng)TGF-β1刺激的NRK-49F細(xì)胞中的磷酸化STAT3水平降低，AICAR對TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞的抑制作用部分是通過抑制STAT3介導(dǎo)的。Xu等[39]通過構(gòu)建二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化的模型發(fā)現(xiàn)STAT3在TGF-β1激活和肝星形細(xì)胞抗凋亡作用中的協(xié)同作用，證實(shí)了STAT3通過上調(diào)TGF-β1和促進(jìn)纖維化分子的表達(dá)加重肝臟纖維化。

綜上所述，TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在交互串話，有著廣泛的多元化生物學(xué)聯(lián)系。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.04.020

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2015-06-26)