豐凱成，胡為民

DKK-1、GDF-15與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究進(jìn)展

豐凱成1，胡為民2

導(dǎo)致缺血性卒中的重要因素有很多，動(dòng)脈粥樣硬化是其中最常見(jiàn)的一種，目前眾多研究已經(jīng)證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化本質(zhì)上就是一種炎癥反應(yīng)。越來(lái)越多的研究指出Dickkopf-1(DKK-1)及生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)是一種炎性反應(yīng)標(biāo)志物，DKK-1參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，并可能與粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)，而導(dǎo)致缺血性心腦血管疾病，GDF-15參與缺血性心腦血管疾病的發(fā)生，在眾多研究中發(fā)現(xiàn)其具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)，臨床中對(duì) DKK-1、 GDF-15的檢測(cè)，在對(duì)心腦血管疾病診斷、評(píng)估病情及預(yù)后等方面具有一定的價(jià)值及臨床意義。

動(dòng)脈粥樣硬化；DKK-1；生長(zhǎng)分化因子-15；細(xì)胞外因子；腦梗死

以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性腦卒中是最為常見(jiàn)的病理類(lèi)型。 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)性疾病[1-2]，炎癥貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，并在此過(guò)程中發(fā)揮了極為重要的作用[3]。Dickkopf-1(DKK-1)是細(xì)胞外因子(Wnt)信號(hào)通路中重要的拮抗分子之一，Wnt信號(hào)家族在炎癥的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用[4-5]。生長(zhǎng)分化因子-15(Growth differentiation factor-15，GDF-15)屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)超家族成員之一，又稱(chēng)為巨噬細(xì)胞抑制因子-1(macrophage inhibiting cytokine-1，MIC-1)，或者胎盤(pán)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(placental transforming growth factor beta，PTGF)，或稱(chēng)非甾體類(lèi)抗炎藥物活化基因-1(non- steroidal anti- inflammatory drug- activated gene，NAG-1)，循環(huán)中的 GDF-15不僅與調(diào)控細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[6]等密切相關(guān)，同時(shí)在心血管疾病，如心力衰竭缺血/再灌注損傷[7]、動(dòng)脈粥樣硬化[8-9]等的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

1 DKK-1概述與特性

1.1 DKK-1蛋白結(jié)構(gòu) Dickkopf (DKK)是一種動(dòng)物進(jìn)化中很保守的分泌性糖蛋白，其主要作用是拮抗Wnt信號(hào)通路的傳導(dǎo)，主要包括4個(gè)成分(DKK1～4)。哺乳動(dòng)物的 DKK-1蛋白相對(duì)分子質(zhì)量在29 KDa左右，具有266個(gè)氨基酸殘基，有2個(gè)富含胱氨酸的區(qū)域，第2個(gè)富含胱氨酸的區(qū)域可以結(jié)合低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LDL receptor related protein，LRP)Lrp6和Kremen protein 2(Krm2)，決定著 DKK的 Wnt抑制活性，在人類(lèi)中 DKK位于染色體10 q11.2上，在脊椎動(dòng)物中還有3種序列同源性的形似體，分別為 DKK-2、 DKK-3和 DKK-4；DKK-2和DKK-4均可以抑制Wnt信號(hào)，但其抑制作用與DKK-1相比要弱，DKK-3的分子量為38 KDa，DKK-3的作用機(jī)制仍在研究中[10]。

1.2 DKK-1作用機(jī)制

1.2.1 Wnt信號(hào)通路 Wnt信號(hào)通路是一條非常保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與了胚胎形成的許多發(fā)育過(guò)程，還參與調(diào)節(jié)干細(xì)胞的分化和自我更新。 Wnt蛋白家族是一系列胞外生長(zhǎng)因子，它們通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)的不同信號(hào)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，從而調(diào)控或決定發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的命運(yùn)、分化、遷移、極性以及增殖等[4，11]。Wnt信號(hào)通路主要包括經(jīng)典信號(hào)途徑(Wnt/β-catenin)和非經(jīng)典信號(hào)途徑Wnt/PCP(平面板細(xì)胞通路)、Wnt/JNK(c-jun N端激酶通路)、Wnt/calcium(Ca2+通路)、Wnt/Rho(Ras homologue GTPases通路)[12]。Wnt經(jīng)典信號(hào)通路主要包括Wnt、跨膜受體(Frizzled，F(xiàn)z)、胞質(zhì)蛋白(β-catenin)及核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(TCF/LEF)等蛋白。當(dāng)經(jīng)典Wnt通路活化時(shí)，胞外Wnt蛋白通過(guò)與Fz/ LRP受體復(fù)合物結(jié)合，抑制糖原合成激酶3β(GSK3β)/大腸腺瘤樣蛋白(APC)/核心蛋白(Axin)降解復(fù)合物的形成，從而抑制β- catenin磷酸化，使β- catenin蛋白在胞質(zhì)累積并轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子T 細(xì)胞因子/ 淋巴增強(qiáng)因子(TCF/ LEF)形成復(fù)合體，激活下游一系列靶基因，從而發(fā)揮其功能[13]。

1.2.2 DKK-1抑制Wnt信號(hào)通路機(jī)制 Wnt信號(hào)通路可以被多種分泌性拮抗劑調(diào)節(jié)，包括可溶性卷曲相關(guān)受體蛋白和DKK家族。而后者研究最多的為DKK-1[14]。DKK-1一方面通過(guò)在細(xì)胞外與配體Wnt競(jìng)爭(zhēng)受體LRP5/6從而抑制Wnt信號(hào)通路[15]；另一方面在 Kremen存在的條件下，通過(guò)形成 DKK1- LRP- Kremen三元復(fù)合體即具有內(nèi)吞作用的內(nèi)吞小體，膜表面的 LRP6可以被清除，從而抑制經(jīng)典的 Wnt信號(hào)通路[16]。有研究證實(shí)，經(jīng)典的 Wnt通路可以增強(qiáng)單核與內(nèi)皮的黏附作用而不影響?zhàn)じ椒肿拥谋磉_(dá)水平，而 Wnt通路中下游調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，會(huì)直接影響斑塊中的膠原含量[4-5]。 DKK-1可以通過(guò)與胞膜上的 LRP5/6、 Kermen等受體結(jié)合而介導(dǎo)其內(nèi)吞，從而抑制 Wnt蛋白與 LRP5/6等受體的結(jié)合，最終導(dǎo)致胞內(nèi)β- catenin的表達(dá)下降而抑制 Wnt信號(hào)通路的激活。DKK-1同時(shí)也是Wnt通路的下游靶基因，從而形成了一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)，在維持成體組織的動(dòng)態(tài)平衡中起到了重要作用[14，17-18]。

1.3 DKK-1與動(dòng)脈粥樣硬化 隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，DKK-1在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中的作用逐漸被人們認(rèn)識(shí)。 Cheng等[19]證明 DKK-1可以促進(jìn)主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而Msx- Wnt7 b通路則使得主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞保持內(nèi)皮本身的表型，這種相反的調(diào)節(jié)作用在動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程中起到重要的作用。Ueland等[20]發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊中DKK-1的表達(dá)明顯升高。內(nèi)皮細(xì)胞與巨噬細(xì)胞都大量表達(dá) DKK-1，DKK-1成為血小板誘導(dǎo)的內(nèi)皮活化的新媒介，來(lái)自?xún)?nèi)皮細(xì)胞和血小板的 DKK-1均可以增加它們之間的炎癥反應(yīng)，提示 DKK-1通過(guò)增加炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展。眾多研究表明DKK-1與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。

1.4 DKK-1與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)非?；钴S。血管壁細(xì)胞在各種刺激因素的作用下能夠生成許多促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子，不同炎性細(xì)胞與炎性因子之間構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，影響粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展與穩(wěn)定性。目前，關(guān)于DKK-1在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中作用的機(jī)制尚未見(jiàn)報(bào)道。但研究發(fā)現(xiàn)，外源性 DKK-1干擾能夠降低骨性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型內(nèi)炎癥因子白介素-1β(IL-1β)與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)[21]，而沉默 DKK-1表達(dá)能夠減輕血小板裂解物刺激下內(nèi)皮細(xì)胞中白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達(dá)[20]。在傷寒立克次體感染的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)中，siRNA沉默DKK-1表達(dá)可以減輕細(xì)胞內(nèi)IL-6、IL-8的表達(dá)，降低感染引發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥應(yīng)答[22]。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的完整性也影響著斑塊的穩(wěn)定性，纖維帽的完整性也是斑塊穩(wěn)定的關(guān)鍵因素之一。纖維帽的主要成分是以膠原纖維和彈性蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)。粥樣硬化斑塊表面的纖維帽可被巨噬細(xì)胞等分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶降解，從而增加斑塊的易損性[23-25]。膠原鏈中蛋白水解最初是由MMP-1、MMP-8和MMP-13水解產(chǎn)生的，然后在明膠酶MMP-2和MMP-9的作用下崩解。從巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞而來(lái)的泡沫細(xì)胞能夠大量分泌MMPs，最終使細(xì)胞外基質(zhì)的降解增加。研究發(fā)現(xiàn)，軟骨組織中膠原的降解是DKK-1通過(guò)上調(diào)MMP-3的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的[26]。

血管壁的重要組成成分為內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，它們的凋亡直接影響著粥樣硬化動(dòng)脈的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及斑塊的穩(wěn)定[27-28]。 在Lee等[29-30]的研究中發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管功能的調(diào)節(jié)隨著血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡而遭到破壞，并促進(jìn)血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移，最終促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生。促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)之一為血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，在晚期粥樣硬化斑塊中，因?yàn)檠軆?nèi)皮細(xì)胞凋亡，使得組織因子暴露，從而促進(jìn)血小板聚集，最終形成血栓。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡的炎癥因子是來(lái)源于巨噬細(xì)胞和 T淋巴細(xì)胞的，因?yàn)檠芷交〖?xì)胞的凋亡，減少了細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，甚至破裂[31-33]。細(xì)胞外脂質(zhì)壞死核心的擴(kuò)大和發(fā)展是由巨噬細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致的，斑塊破裂和血栓形成是巨噬細(xì)胞凋亡的主要結(jié)果[34]。半胱天冬蛋白酶家族(Caspase家族)在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起著重要的作用。目前證實(shí)，受體相互作用蛋白3在過(guò)量表達(dá)時(shí)能夠?qū)е耤aspase依賴(lài)的細(xì)胞凋亡。目前大量研究證實(shí)軟骨細(xì)胞凋亡可以由DKK-1誘導(dǎo)，且DKK-1與凋亡因子caspase-3的關(guān)系密切。

1.5 DKK-1與腦梗死 目前國(guó)外關(guān)于 DKK-1與腦梗死的報(bào)道較少，但 Seifert-Held等[35]研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦血管疾病病人體內(nèi) DKK-1水平與穩(wěn)定缺血性腦血管疾病病人體內(nèi) DKK-1水平相比要高，而這兩組病人的 DKK-1水平均高于正常對(duì)照人群。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于DKK-1在腦梗死的作用及臨床研究較少，需要進(jìn)一步的研究與證實(shí)。

2 GDF-15的概述與特性

2.1 GDF-15的結(jié)構(gòu)和表達(dá) GDF-15于1997年由澳大利亞研究人員[6]在人 U937單核細(xì)胞株中分離獲得，基因定位于染色體19 p12-13．1，由2個(gè)外顯子和1個(gè)內(nèi)含子組成，成熟的 GDF-15蛋白分子量約25 kDa，是一種二硫鍵連接的二聚體分泌蛋白。在正常生理?xiàng)l件下，胎盤(pán)和前列腺組織的 GDF-15高表達(dá)，而其他組織器官，例如心臟僅少量表達(dá)[6，36]，但對(duì)細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激信號(hào)敏感，如缺氧、炎癥、急性組織損傷、光信號(hào)等，會(huì)刺激 GDF-15大量表達(dá)[37-38]。

2.2 GDF-15的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 GDF-15在心血管疾病、炎癥應(yīng)答以及調(diào)控細(xì)胞凋亡等多方面發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路有磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶(PI3K/Akt)，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)以及SMAD信號(hào)蛋白2/3(SMAD2/3)等[39]。Kempf等[40]應(yīng)用 LY294002(phosphotidylinsitol-3-kinase)等 PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路的蛋白激酶抑制劑后，發(fā)現(xiàn) GDF-15對(duì)缺血再灌注損傷心肌細(xì)胞的保護(hù)作用解除了，提示GDF-15利用這一信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)發(fā)揮它的生物學(xué)效應(yīng)。有研究人員在2004年發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈硬化斑塊中有大量GDF-15表達(dá)，可能參與氧化應(yīng)激及慢性炎癥反應(yīng)調(diào)控[41]。Kempf等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血/再灌注過(guò)程中主要通過(guò)依賴(lài)氮氧亞硝酸鹽類(lèi)化合物促進(jìn)GDF-15表達(dá)上調(diào)，從而減少心肌細(xì)胞凋亡。

2.3 GDF-15的抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng) 動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中有兩個(gè)重要特征：一為血管壁的慢性炎癥反應(yīng)，另一個(gè)為脂質(zhì)代謝紊亂[42-44]。隨著人們逐漸深入的認(rèn)識(shí)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制，細(xì)胞因子成了眾多的研究指向，并且發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的微環(huán)境中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。在這些細(xì)胞因子中，TGF超家族成員與血管炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[45]。 GDF-15是 TGF超家族中的一員，有多重生物學(xué)功能，活化的巨噬細(xì)胞分泌的促炎因子，如白介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子以及巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophagecolony- stimulating factor，M- CSF)等，可誘導(dǎo) GDF-15快速表達(dá)，GDF-15作為自分泌調(diào)控因子，參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性和炎癥反應(yīng)，影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[6]。有一項(xiàng)關(guān)于 GDF-15與血管病變的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15與多種生物標(biāo)志物均有相關(guān)性，其中包括內(nèi)皮細(xì)胞活化(E-選擇素、P-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞間黏附分子-1)、細(xì)胞外基質(zhì)降解(基質(zhì)金屬蛋白酶-9、金屬蛋白酶組織抑制劑-1)、凝血活性(D-二聚體、血管性血友病因子、凝血酶原片段1+2)、纖溶活性(纖溶酶原激活物抑制劑-1)，GDF-15參與內(nèi)皮細(xì)胞活化和血管炎癥，因此可能通過(guò)多途徑參與到動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[46]。Fairlie等[47]研究發(fā)現(xiàn)，重組GDF-15能抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞TNF-α的產(chǎn)生，提示GDF-15參與調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。顏毅等[9]研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15水平的顯著差異存在于冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的不同病理階段，提示 GDF-15可能是冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張抵抗動(dòng)脈粥樣硬化分泌的保護(hù)性因子。氧化型低密度脂蛋白(ox- LDL)能夠加速細(xì)胞的凋亡，經(jīng)ox- LDL處理的體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞，其使 GDF-15的表達(dá)明顯增多，通過(guò)免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn) GDF-15的表達(dá)也存在于頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中[41]。在低密度脂蛋白受體敲除動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，在 GDF-15表達(dá)缺陷小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞的蓄積增多，使斑塊不穩(wěn)定，并且細(xì)胞黏附分子分泌增多，這也從另一方面提示 GDF-15能夠通過(guò)減少巨噬細(xì)胞蓄積和細(xì)胞黏附分子的分泌，而起到抑制動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

GDF-15通過(guò)激活 PI3 K/ Akt/ eNOS通路抑制高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，因而維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常生理功能對(duì)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生具有重要作用[48]。Johnen等[8-9]研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的載脂蛋白E基因敲除動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠，過(guò)表達(dá) GDF-15水平后，觀察到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積較前縮小，而斑塊復(fù)合物中的促炎或抗炎因子生成、血脂水平等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示GDF-15參與動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用。de Jager等[49]研究證實(shí)，敲除低密度脂蛋白受體的高脂喂養(yǎng)小鼠模型，GDF-15在動(dòng)脈粥樣硬化病變的不同時(shí)期所起的作用不同，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性?？傊珿DF-15在動(dòng)脈粥樣硬化方面具有抑制作用，可能通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞活性，緩解血管壁炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

2.4 GDF-15與腦梗死 就目前而言，我國(guó)國(guó)內(nèi)關(guān)于 GDF-15與心肌梗死、冠心病等心血管疾病研究較多，而急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)病人與 GDF-15相關(guān)性及臨床意義報(bào)道極少。國(guó)外有研究報(bào)道，GDF-15是ACI病人預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)后因素。通過(guò)對(duì)264例ACI病人的長(zhǎng)期隨訪表明，發(fā)病初期血清GDF-15水平明顯升高者與GDF-15正常者相比，前者預(yù)后顯著差于后者[50]。

大量基礎(chǔ)研究表明，炎癥反應(yīng)是引發(fā)腦血管動(dòng)脈粥樣硬化的主要機(jī)制之一，可直接導(dǎo)致ACI[51]。Dominguez-Rodriguez等[52]應(yīng)用ACI小鼠模型研究也證實(shí)了GDF-15與ACI的關(guān)系。阻塞小鼠大腦中動(dòng)脈后3 h和24 h，大腦中動(dòng)脈中的 GDF-15 mRNA水平明顯升高，免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)病變部位附近的神經(jīng)元結(jié)合有大量的 GDF-15，而沒(méi)有發(fā)生病變的部位基本檢測(cè)不到 GDF-15的存在，研究認(rèn)為GDF-15在腦梗死后迅速升高參與了梗死后的機(jī)體反應(yīng)。何改平等[53]的研究發(fā)現(xiàn)，ACI病人血漿 GDF-15的水平與健康體檢者相比顯著升高，且研究中參照中國(guó)《腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分分型標(biāo)準(zhǔn)(1995)》[54]而分為 ACI-輕型、 ACI-中型和 ACI-重型的3組病人中，ACI-重型病人血漿 GDF-15升高的程度最高，ACI-中型病人次之，提示血清中 GDF-15的水平的增高是腦血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一，并在 ACI危險(xiǎn)分型和病程發(fā)展過(guò)程判斷方面非常具有價(jià)值，是評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的敏感指標(biāo)。

3 小 結(jié)

近幾年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)許多新的炎癥因子，如DKK-1，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成，與斑塊的穩(wěn)定性有著密切的聯(lián)系，并通過(guò)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性的影響，進(jìn)一步導(dǎo)致各種心腦血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。GDF-15具有抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)，參與腦梗死疾病的發(fā)生、發(fā)展。故對(duì) DKK-1及 GDF-15的研究，可能成為一個(gè)缺血性心腦血管疾病預(yù)防及治療的新的切入點(diǎn)，并對(duì)這些疾病的診斷、評(píng)估病情及預(yù)后等方面起到一定作用。但是，DKK-1目前主要作為腫瘤及類(lèi)風(fēng)濕性疾病的指標(biāo)，而 GDF-15在胎盤(pán)及前列腺組織高表達(dá)，在其他組織器官表達(dá)較少，因此對(duì)心腦血管疾病的評(píng)估的特異性缺乏，如若想要達(dá)到理想的診斷和評(píng)估效果，必須結(jié)合檢查排除其他影響因素。因此，在今后的研究中，應(yīng)多關(guān)注DKK-1、GDF-15與缺血性心腦血管疾病的機(jī)制的探討，在實(shí)踐中明確DKK-1、GDF-15的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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(本文編輯郭懷印)

1.山西醫(yī)科大學(xué)(太原 030001)；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

胡為民，E-mail：weijun-hu@163.com

R543.5 R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．04．014

1672-1349(2016)04-0378-05

2015-09-08)