李闖杰，秦 綱，王彩霞，呂吉元，張明升，曹 靜

大氣細(xì)顆粒物對心血管系統(tǒng)的影響機制

李闖杰1，秦 綱1，王彩霞1，呂吉元1，張明升2，曹 靜1

霧霾天氣嚴(yán)重影響人類健康，煤炭消耗的增加會使污染排放增加，霧霾天氣污染也將加重。綜合近期有關(guān)灰霾與大氣污染的研究，細(xì)顆粒物(PM2.5)是霧霾天氣的主要成因，而中國近年來的霧霾天數(shù)的增加、空氣質(zhì)量的下降與近年來煤炭消耗量激增有直接關(guān)系。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5 與心血管疾病 (缺血性心臟病、充血性心衰、心律失常) 的發(fā)病率、死亡率有關(guān)，同時與亞臨床指標(biāo)具有相關(guān)性?，F(xiàn)就PM2.5對心血管系統(tǒng)的影響及其病理生理機制作簡要綜述，以期盡早闡明健康損害的發(fā)生機制，制定有效的防治策略，為保護人群健康提供科學(xué)依據(jù)。

細(xì)顆粒物(PM2.5)；心血管系統(tǒng)；損傷機制；霧霾；氧化損傷效應(yīng)

近年來，大氣細(xì)顆粒物(PM2.5，空氣動力學(xué)直徑≤2.5 μm的顆粒)污染逐漸成為人們關(guān)注的焦點，政府和民眾對它們的產(chǎn)生和治理都非常重視。流行病學(xué)調(diào)查和動物試驗表明，短期和長期暴露于PM2.5均會導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率和死亡率的升高[1-2]。PM2.5成分復(fù)雜，粒徑小，數(shù)量多，表面積大，而且沉降慢、傳播距離遠，可作為一些化學(xué)物質(zhì)、細(xì)菌、病毒的載體。PM2.5可到達肺泡并在肺泡中沉積，通過血液循環(huán)到達全身各個系統(tǒng)，嚴(yán)重危害人類健康。

太原市是一個典型的燃煤污染嚴(yán)重的城市，從采暖期太原市環(huán)境監(jiān)測中心站公布的PM2.5數(shù)據(jù)分析，太原市采暖季PM2.5的小時濃度范圍為9 μg/m3～364 μg/m3，日濃度范圍為19 μg/m3～208 μg/m3。孟昭陽等[3]從2005年12月—2006年2月在太原市區(qū)持續(xù)觀測了氣溶膠細(xì)粒子PM2.5中有機碳和元素碳，結(jié)果表明，太原市冬季PM2.5中有機碳和元素碳濃度很高，分別為28.9 μg/m3±14.8 μg/m3、4.82 μg/m3±2.20 μg/m3，說明太原市冬季含碳顆粒污染嚴(yán)重。研究表明：燃煤PM2.5不同組分(全顆粒物、無機組分、有機組分)均對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞活性抑制作用且存在劑量反應(yīng)關(guān)系[4]。

國內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，短期暴露于PM2.5能升高血壓，誘發(fā)心律失常、心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭甚至猝死[5-6]，長期暴露能使人群心血管事件發(fā)生和死亡風(fēng)險升高[7-8]。

目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為PM2.5可通過以下4條途徑對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響：①PM2.5作用于呼吸系統(tǒng)，促進炎癥介質(zhì)的釋放，引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)；②通過炎癥介質(zhì)或直接作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)；③細(xì)顆粒物中的某些成分進入血液直接作用于心肌細(xì)胞；④PM2.5可導(dǎo)致血液高凝，是冠脈粥樣硬化的原因之一。

1 氧化損傷效應(yīng)

PM2.5可通過肺局部氧化損傷、炎癥反應(yīng)使促炎介質(zhì)及血管活性分子進入血液，引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而對心血管系統(tǒng)起間接作用。PM2.5表面吸附的毒性物質(zhì)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)含量升高，從而導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基增多而造成DNA等生物大分子的損傷；同時，DNA損傷的不完全修復(fù)也是PM2.5導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的重要基礎(chǔ)。研究結(jié)果顯示，PM2.5可引起急性期炎癥反應(yīng)蛋白升高和外周血單核細(xì)胞中的斷裂DNA 水平升高[9]。氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎癥反應(yīng)相互影響，共同參與PM2.5導(dǎo)致的心血管疾病等病理過程。因此，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)是PM2.5。致心血管損傷的重要機制。

氧化和抗氧化系統(tǒng)的平衡是決定細(xì)胞生存狀態(tài)的關(guān)鍵因素。PM2.5暴露可造成氧化和抗氧化系統(tǒng)紊亂，一方面通過線粒體氧化，白細(xì)胞分泌ROS增加，兒茶酚胺自身氧化，使機體內(nèi)ROS生成增加；另一方面，顆粒物可通過改變基因表達等途徑而抑制抗氧化劑的產(chǎn)生。當(dāng)PM2.5接觸上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等時可能引起或增強ROS的形成和自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化損傷和炎癥的發(fā)展，隨后釋放炎癥因子和細(xì)胞因子進人體循環(huán)[10-11]，炎癥介質(zhì)使中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞趨化移入，循環(huán)中刺激骨髓釋放白細(xì)胞和血小板并刺激肝臟釋放急性相蛋白[如C反應(yīng)蛋白(CRP)]和凝血因子[12]，參與炎癥的應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致心血管疾病的惡化。

研究顯示[13]，大氣PM2.5可誘導(dǎo)心血管內(nèi)皮細(xì)胞 ROS和一氧化氮(NO)活化，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能是PM2.5致細(xì)胞損傷的重要機制，與炎癥反應(yīng)和心血管疾病存在關(guān)聯(lián)。正常情況下，ROS可提高吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的殺菌功能，并調(diào)節(jié)機體代謝，但當(dāng)其生成較多，超過細(xì)胞抗氧化酶類的清除水平時，會造成細(xì)胞的廣泛損傷，如膜脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)及核酸損傷等。實驗表明[14]，PM2.5會損傷細(xì)胞，在一定濃度時還能觀察到漂浮死亡的細(xì)胞，隨著PM2.5濃度加大，細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高，氧化應(yīng)激水平升高。證明氧化應(yīng)激可能是PM2.5損傷內(nèi)皮細(xì)胞的機制之一。

張?zhí)N暉等[15]研究表明，PM2.5染毒大鼠心血管內(nèi)皮細(xì)胞24 h，與對照組相比，染毒組的心血管內(nèi)皮細(xì)胞總一氧化氮合酶(NOS)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活力顯著增加，而結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶(cNOS)活力顯著降低，并且隨著PM2.5染毒劑量的增加，存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。隨著PM2.5染毒濃度的增高，NOS活力逐漸增高，表明顆粒物能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的NOS活性增加，導(dǎo)致NO的產(chǎn)生，發(fā)生急性應(yīng)激反應(yīng)，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷作用。

2 心臟自主神經(jīng)功能改變

PM2.5暴露誘發(fā)心臟自主神經(jīng)功能改變是導(dǎo)致心血管損傷的另一重要途徑。短期或長期吸入PM2.5可導(dǎo)致心率和血壓的波動，而心率和血壓的波動主要依賴于自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)，因此PM2.5可能通過誘發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂而影響心血管系統(tǒng)。有研究認(rèn)為自主神經(jīng)系統(tǒng)不依賴于炎癥反應(yīng)，在心臟和肺組織沒有表現(xiàn)出明顯的炎癥的情況下，自主神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)功能紊亂[16]，也有研究認(rèn)為顆粒物引起的肺部、心臟或系統(tǒng)的炎癥可以改變交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的平衡[17]。研究發(fā)現(xiàn)心率增加與PM2.5水平呈正相關(guān)[18]。PM2.5導(dǎo)致的靜息狀態(tài)下的心率增加提示，迷走神經(jīng)張力減低，副交感神經(jīng)對心臟的正常控制作用減弱，交感神經(jīng)張力增加。心臟自主神經(jīng)功能可通過心率變異性(HRV)來反映，HRV可提供心臟自主神經(jīng)功能的量化指標(biāo)。較高水平的PM2.5暴露引起HRV降低，HRV降低反映迷走神經(jīng)對心臟的控制發(fā)生障礙。急性暴露于PM2.5可引起交感神經(jīng)興奮而副交感神經(jīng)抑制，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)協(xié)調(diào)失衡，因而增加心律失常和心臟性猝死等心血管事件發(fā)生的風(fēng)險[19]。研究表明：暴露于高濃度PM2.5環(huán)境中的健康人，房性早搏和室性早搏明顯增加[20]。最近的一項人群研究表明，顆粒物影響心臟自主控制，顆粒物的單獨暴露可以引起交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的不平衡[21]。

3 心肌細(xì)胞的毒性

吸入PM2.5可引起臟自發(fā)性節(jié)律的變化，但有關(guān)PM2.5致心臟細(xì)胞毒性方面的研究較少。PM2.5對心血管系統(tǒng)的直接作用是由易穿透肺泡上皮細(xì)胞而進入循環(huán)系統(tǒng)的成分所引起，有研究表明心肌梗死的發(fā)病率和死亡率與環(huán)境中PM2.5的暴露有關(guān)[22]。顆粒物的一些可溶性成分以及超細(xì)顆粒物也可以通過氣血交換進入血循環(huán)而造成心臟損害。用PM2.5及其組分染毒心肌細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，PM2.5及其組分對培養(yǎng)大鼠心肌細(xì)胞的作用表現(xiàn)為Hormesis 效應(yīng)，即低劑量刺激，而高劑量時抑制心肌細(xì)胞活力，PM2.5有機提取物與等劑量的水溶性提取物相比，在高濃度時隨劑量的增加對心肌細(xì)胞的活力的影響更為明顯，說明等量的有機提取物比水溶性提取物的毒性，同時PM2.5及其組分可降低大鼠心肌細(xì)胞的搏動頻率[23]。Graff 等[24]用顆粒物中常見的鋅、釩兩種金屬染毒心肌細(xì)胞，也觀察到細(xì)胞搏動頻率的降低。以上結(jié)果說明，PM2.5對心臟搏動頻率的影響可能不僅是由交感和副交感神經(jīng)的紊亂引起，也可能還有PM2.5對心臟本身的直接作用。

蘆茜等[25]對比研究了兩種PM2.5成分對心肌細(xì)胞形態(tài)及存活率的影響，結(jié)果表明在1 μg/mL～100 μg/mL范圍內(nèi)，細(xì)胞活性隨著PM2.5濃度的增加受到了明顯的抑制，提示PM2.5與細(xì)胞活性之間存在負(fù)相關(guān)的劑量-效應(yīng)關(guān)系。

4 血液凝固性和黏度的改變

相關(guān)流行病學(xué)及動物實驗研究證實凝血功能的改變，如凝血的活化、纖溶的抑制等，導(dǎo)致的高凝與血栓形成增加是PM2.5暴露影響心血管疾病的機制之一。

動物實驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康鼠暴露于PM2.5后，血液黏稠度增加，血液中纖維蛋白原濃度升高[26]，而臨床研究表明，PM2.5暴露使紅細(xì)胞和血紅蛋白升高，進而使血液黏稠度升高，成為心血管疾病的危險因素[27]。這提示PM2.5可促進血栓形成，引發(fā)缺血事件，如心肌梗死及腦卒中等的發(fā)生。多數(shù)研究認(rèn)為PM2.5暴露可以使血漿凝血酶原時間、活化的部分凝血酶原時間縮短，血漿纖維蛋白原增加，血小板活化增加，纖溶酶原激活抑制物-1表達增加，從而導(dǎo)致血液高凝及血栓形成。

但也有研究證實PM2.5暴露并不改變凝血指標(biāo)，認(rèn)為PM2.5暴露與凝血改變無關(guān)[28]。相關(guān)研究結(jié)果之間存在差異甚至相互矛盾，主要與PM2.5的化學(xué)成分不同有關(guān)，PM2.5的實驗劑量、暴露方式、實驗設(shè)計等亦會影響實驗結(jié)果。

5 結(jié) 語

PM2.5是心血管疾病的重要危險因素，PM2.5致心臟損傷是多途徑、多機制作用的結(jié)果，包括：氧化應(yīng)激損傷、自主神經(jīng)功能改變、血液黏度和凝固性改變、心肌細(xì)胞毒性，其中氧自由基的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激的增加是心血管損傷病理機制的核心。

目前，在PM2.5對機體健康影響方面的研究還存在著一些不足：①PM2.5致心臟損傷的研究主要集中整體研究，研究對象一般是實驗動物，所得的結(jié)論是多器官、多系統(tǒng)共同作用的結(jié)果，細(xì)胞水平的研究較少。②用于干預(yù)的PM2.5多是實驗室專用試劑，或購于國外，具有普遍性而缺乏地域特異性，由于地域差異，PM2.5成分亦不完全相同，作用機制亦不相同。研究結(jié)果不盡相同，各執(zhí)一詞，上述機制除了氧化應(yīng)激損傷外，其他機制的研究結(jié)果分歧較大，難以的統(tǒng)一的結(jié)論。

PM2.5對心臟損傷機制研究是一個漫長的過程，人們對PM2.5的認(rèn)識和研究是從整體水平發(fā)展到細(xì)胞水平，再到分子水平，充分認(rèn)識PM2.5對機體的損傷機制，才能減少環(huán)境污染對人類健康的影響，從根本上提高人類的健康水平。

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(本文編輯郭懷印)

山西省自然科學(xué)基金項目(No.2013011050-4)；山西省留學(xué)人員科研資助項目(No.2013-112)

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(太原030001)；2.山西醫(yī)科大學(xué)

呂吉元，E-mail：lvjiyuan1@163.com

R541 R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．04．013

1672-1349(2016)04-0383-03

2015-10-18)