朱曉旭 錢建華 掌佩文 丁圓

不同HCG水平妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的臨床特征和治療分析

朱曉旭 錢建華 掌佩文 丁圓

目的 探討不同人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者的臨床特點(diǎn)與治療措施。方法 收集56例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者的資料，根據(jù)入院時血清HCG值分為低水平組（27例）和高水平組（29例），比較兩組患者在發(fā)病時間、臨床表現(xiàn)、臨床分期及治療療效等方面的差異。結(jié)果 兩組患者診斷GTN距末次妊娠時間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。低水平組患者出現(xiàn)陰道流血癥狀的概率明顯高于高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者臨床分期的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），預(yù)后評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。高水平組患者肺轉(zhuǎn)移率明顯高于低水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者化療時耐藥發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但高水平組患者平均療程長于低水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 不同水平的GTN患者在臨床特征及治療時間上存在一定的差異，但只要選擇合理的化療方案，必要時輔以手術(shù)治療，均可獲得良好的治療效果。

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 絨毛膜促性腺激素 化療 手術(shù)治療

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是一組來源于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的惡性疾病，包括侵襲性葡萄胎（invasion mole，IM）、絨毛膜癌（choriocarcinoma，CC）、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）[1]。目前，化療是最主要的治療方法。即使出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，通過化療，GTN依然可以達(dá)到較高的治愈率[2]。GTN可繼發(fā)于葡萄胎、流產(chǎn)、異位妊娠及足月產(chǎn)等，其中約60%來源于葡萄胎[3]。葡萄胎清宮后血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）水平的連續(xù)測定對監(jiān)測GTN的進(jìn)展及化療時機(jī)的選擇至關(guān)重要，HCG水平不僅能反應(yīng)疾病的病程，連續(xù)測定時若出現(xiàn)HCG水平持續(xù)升高或長期處于平臺期，則提示有治療的必要性[4]。大多數(shù)GTN患者血清HCG處于較高水平，而近年來發(fā)現(xiàn)越來越多的低HCG水平GTN患者，但具體機(jī)制及臨床特點(diǎn)尚不清楚，筆者通過對比分析不同HCG水平的GTN患者臨床特點(diǎn)及治療效果等資料，為臨床上GTN的早期診斷及治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2013年7月至2015年7月GTN 56例患者的臨床資料（不包含初診在外院和復(fù)發(fā)性GTN患者），其中南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院8例，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院48例。由于HCG＜1 000mIU/ml不計(jì)入預(yù)后評分中，故以此為標(biāo)準(zhǔn)將患者分為低水平組（HCG＜1 000mIU/ml）27例和高水平組（HCG≥1 000mIU/ml）29例。低水平組年齡23～55歲，平均（31.7±9.0）歲，年齡＜40歲占85.19%；末次妊娠結(jié)局為葡萄胎者22例（81.48%），非葡萄胎者5例（18.52%）；部分性葡萄胎者10例（37.04%），完全性葡萄胎者8例（29.63%）。高水平組年齡18～53歲，平均（33.0±10.2）歲，年齡＜40歲占75.86%；末次妊娠結(jié)局為葡萄胎者24例（82.76%），非葡萄胎者5例（17.24%）；部分性葡萄胎者10例（34.48%），完全性葡萄胎者11例（37.93%）。兩組患者年齡、末次妊娠結(jié)局的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 GTN的診斷及FIGO分期 GTN的診斷：根據(jù)患者葡萄胎組織排空以后或流產(chǎn)、異位妊娠及足月產(chǎn)后出現(xiàn)的相應(yīng)癥狀和體征（如陰道流血，肺轉(zhuǎn)移等），結(jié)合患者的血清HCG水平，不管有無組織學(xué)檢測，GTN的診斷可以確定。FIGO分期：所有患者依據(jù)FIGO公布的2000年新的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期及預(yù)后評分，0～6分為低危；≥7分為高危[5]。

1.3 治療方法 所有患者均接受化療，低危患者首選單藥化療：5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤（MTX）或放線菌素D（ACTD），對于單藥化療產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或療程不佳的患者改用不同的單藥或聯(lián)合方案化療。高危患者首選EMA-CO方案聯(lián)合化療（依托泊苷、MTX、ACTD、長春新堿、環(huán)磷酰胺），耐藥者改用EP-EMA方案化療（依托泊苷、順鉑、依托泊苷、MTX、ACTD）。手術(shù)指證：（1）無生育要求且無轉(zhuǎn)移的GTN患者，化療前行子宮切除術(shù)或者子宮病灶剔除術(shù)，以減少化療療程數(shù)，縮短化療時間；（2）子宮病灶穿孔導(dǎo)致子宮破裂的GTN患者，急診行全子宮切除術(shù)；（3）耐藥病灶的切除。（4）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的切除。

1.4 療效評估及停藥標(biāo)準(zhǔn) 療效評估：血清學(xué)完全緩解（serologic complete remission，SCR）是指連續(xù)4周檢測血HCG值均在正常范圍內(nèi)[6]。在每個療程結(jié)束后，每周測定1次血HCG水平，結(jié)合婦科及影像學(xué)檢查，在每個療程化療結(jié)束至18d內(nèi)，血HCG水平下降至少1個對數(shù)為有效，降至5.3U/L為正常。若經(jīng)2個療程后血HCG水平下降未達(dá)一個對數(shù)或影像學(xué)檢查提示腫瘤病灶不縮小反而增大，甚至出現(xiàn)新病灶則考慮為耐藥，需更改化療方案。停藥標(biāo)準(zhǔn)：采用FIGO推薦的停藥標(biāo)準(zhǔn)：低危組GTN患者，血HCG首次轉(zhuǎn)陰后應(yīng)至少再化療1個療程，血HCG下降緩慢或病灶彌漫的GTN通常為2～3個療程；高危組GTN患者，首次血HCG轉(zhuǎn)陰后應(yīng)另加3個療程，而且至少第1個療程需為聯(lián)合化療[7]。

1.5 觀察指標(biāo) （1）年齡；（2）末次妊娠性質(zhì)；（3）末次妊娠距GTN的時間；（4）臨床分期及評分；（5）臨床表現(xiàn)；（6）轉(zhuǎn)移情況；（7）化療方案、療程；（8）手術(shù)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 診斷GTN距末次妊娠終止時間 低水平組診斷為GTN時間距末次妊娠＞2個月的患者17例（62.96%），≤2個月10例；而高水平組診斷為GTN時間距末次妊娠＞2個月的患者4例，≤2個月25例（86.21%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者臨床特點(diǎn)的比較 低水平組中Ⅰ期13例，Ⅱ期1例，Ⅲ期13例，Ⅳ期0例,其中低?；颊?2例，高危5例；高水平組中Ⅰ期6例，Ⅱ期1例，Ⅲ期19例，Ⅳ期3例，其中低危患者23例，高危6例。低水平組中Ⅰ期患者明顯多于高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者FIGO預(yù)后評分均以低危為主，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低水平組患者出現(xiàn)陰道流血癥狀的占44.44%（12/27），明顯高于高水平組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。低水平組患者肺轉(zhuǎn)移率48.15%（13/27），高水平組患者肺轉(zhuǎn)移率75.86%（22/ 29），由此可見，高水平組患者肺轉(zhuǎn)移率高于低水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 治療情況

2.3.1 化療 低水平組27例患者經(jīng)過2～12個療程化療達(dá)SCR，平均（5.70±2.49）個療程，高水平組29例患者經(jīng)過2～12個療程化療達(dá)SCR，平均（7.72±2.20）個療程，兩組療程比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。低水平組中 22例低?；颊咧惺走x MTX方案 16例，9例（56.25%）達(dá)到SCR，7例改用ACTD方案后4例達(dá)到SCR，3例改用EMA-CO方案使HCG降至正常；1例患者因選用5-FU方案無效改用MTX，后放棄治療；5例首選ACTD化療方案的患者均達(dá)到SCR（100%）。5例高?；颊咧?，3例首選EMA-CO方案，1例選用EP-EMA方案，另1例患者選用5-FU+KSM+VP16方案治療，均達(dá)到SCR（100%）。高水平組中23例低?；颊咧惺走xMTX方案有12例，僅5例達(dá)到SCR（41.67%），2例改EMA-CO方案使HCG降至正常，5例改用ACTD方案后，3例達(dá)到SCR，2例改EMA-CO方案使HCG降至正常；2例患者選用5-FU方案后，1例達(dá)到SCR（50.0%），1例改EMA-CO方案使HCG降至正常；7例患者選用ACTD方案，其中5例達(dá)到SCR（71.43%），2例改用EMA-CO方案后，1例HCG降至正常，另1例改用EP-EMA方案達(dá)到SCR；1例選用5-FU+KSM+ VP16方案治達(dá)到SCR，另1例選用EMA-CO方案達(dá)到SCR。6例首選EMA-CO方案的高?；颊咧?，5例達(dá)到SCR（83.33%），1例改用EP-EMA后HCG降至正常。低水平組耐藥發(fā)生率為33.33%（9/27），其中低危組為29.62%（8/27），高危組為3.70%（1/27）；高水平組耐藥發(fā)生率為37.93%（11/29），其中低危組為34.48%（10/29），高危組為3.45%（1/29）?？梢钥闯龅臀＝M患者發(fā)生耐藥概率高于高危組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3.2 手術(shù)治療 手術(shù)治療共15例，其中低水平組手術(shù)者8例，高水平組7例。子宮全切9例，其中外院切除1例，1例因子宮破裂出血行急診子宮切除，6例于化療前行子宮切除；1例行子宮病灶剔除術(shù)；4例因肺轉(zhuǎn)移行肺葉切除術(shù)；2例因顱腦轉(zhuǎn)移行顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。

3 討論

在正常妊娠和滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中，HCG由滋養(yǎng)細(xì)胞所分泌，在滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者的血清中，HCG水平可以反映體內(nèi)生長活躍的滋養(yǎng)細(xì)胞含量，因此采用有效的化療后，滋養(yǎng)細(xì)胞的生長受到抑制，也反映在血清HCG水平的降低上，所以說血清HCG水平是GTN主要的診斷、療效評估及預(yù)后判斷的依據(jù)[8]。大多數(shù)GTN患者血清HCG處于較高水平，部分患者可出現(xiàn)低水平HCG，本組中27例GTN患者入院前血HCG均處于低水平波動，最低者1.46mIU/ml，最高者達(dá)916.9mIU/ml。

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病多發(fā)生于育齡婦女，有資料顯示約80%患者年齡＜40歲[9]。本資料中兩組患者發(fā)病年齡均與上述觀點(diǎn)一致。GTN可以繼發(fā)于各種妊娠，其中60%來源于葡萄胎，而葡萄胎中又以完全性葡萄胎為主。本資料兩組患者中＞80%的患者均來源于葡萄胎，與上述觀點(diǎn)相符，然而對于葡萄胎病理方面并沒有太大差異，這可能與病例數(shù)較少有關(guān)。有研究顯示，患者HCG如在56d內(nèi)未降至正常水平，則GTN的發(fā)生率將高于56d內(nèi)降至正常的患者[10]。本資料中通過對比發(fā)現(xiàn)高水平HCG患者多于2個月內(nèi)發(fā)展為GTN，而低水平患者多于2個月后發(fā)展為GTN，這可能因?yàn)楦咚紿CG具有較強(qiáng)的侵襲性，使疾病發(fā)展迅猛。而低水平組患者多為HCG下降至低水平后處于平臺波動期或降至正常后出現(xiàn)的低水平上升，因此疾病的發(fā)展相對較慢。

既往GTN的診斷中認(rèn)為陰道流血是最常見的臨床表現(xiàn)[3]，但本資料顯示陰道流血并不是最常見的臨床表現(xiàn)，低水平組出現(xiàn)陰道流血為44.44%，而高水平組反而更低，僅有10.34%。但仍可以看出低水平組出現(xiàn)陰道流血的概率明顯大于高水平組，因此，有異常妊娠史（包括葡萄胎、流產(chǎn)、異位妊娠）的患者，如果出現(xiàn)異常陰道流血，依然要警惕GTN的發(fā)生。由于GTN的高親血管性，許多患者在疾病早期即出現(xiàn)血性轉(zhuǎn)移，其中80%為肺轉(zhuǎn)移，10%為腦轉(zhuǎn)移[11]。通過兩組比較發(fā)現(xiàn)，低水平組患者肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯低于高水平組，且臨床分期中I期的患者明顯多于高水平組，再次證明了高水平HCG的高侵襲性，這可能與高水平HCG患者體內(nèi)存在更多未成熟的滋養(yǎng)細(xì)胞有關(guān)，導(dǎo)致疾病發(fā)展迅速，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床分期更晚。

GTN的治療原則是以化療為主，手術(shù)和放療為輔的綜合治療[12]。對于低危患者，治愈率可達(dá)100%，而高?；颊叩闹斡始s為86%[13]。本資料兩組患者均根據(jù)FIGO分期及預(yù)后評分選擇化療方案，通過各個化療方案的緩解率比較發(fā)現(xiàn)，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但低水平組患者所需療程數(shù)少于高水平組。有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，高水平HCG是導(dǎo)致耐藥發(fā)生的重要因素[14]。而本資料顯示，兩組患者耐藥發(fā)生率無明顯差異，化療前HCG水平對化療效果并無明顯影響，即血清HCG水平不是化療效果和耐藥發(fā)生的影響因素。雖然化療是GTN的主要治療手段，但由于耐藥及化療不良反應(yīng)的存在，使手術(shù)治療的效果不可忽視。對高?；颊呒盁o生育要求的患者適當(dāng)放寬手術(shù)指征，選擇合適的手術(shù)時機(jī)及手術(shù)方式，有利于縮短化療療程，提高治療效果。

綜上所述，不同水平HCG的GTN患者在發(fā)病時間、臨床表現(xiàn)、分期及肺轉(zhuǎn)移方面存在著一些差異，但在化療療效方面兩組患者并無不同。對于GTN的高危患者，應(yīng)該重視HCG的監(jiān)測，從而做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。對于GTN患者，嚴(yán)格按照FIGO分期及預(yù)后評分對患者進(jìn)行評估，選擇合適的化療方案，把握合理的停藥時機(jī)，重視治療的個體化，必要時結(jié)合手術(shù)治療，從而提高療效。

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Characteristics of gestational trophoblastic neoplasia with different levels of human chorionic gonadotropin

ZHU Xiaoxu,QIAN Jianhua,ZHANG Peiwen,et al.Department of Obstetrics and Gynecology，Hangzhou First People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Hangzhou 310006,China

Objective To review the clinicalcharacteristics and treatment of gestational trophoblastic neoplasia(GTN)with different levels ofhuman chorionic gonadotropin(HCG).Methods Fifty six patients with GTN were enrolled in the study,including 27 cases with low HCG level and 29 cases with high HCG levels.The onset,manifestations,stage and clinical efficacy were compared between two groups. Results The interval between antecedent pregnancies and GTN had statistically significant differences between the patients with different levels ofHCG(P＜0.05).The incidence ofvaginalbleeding in patients with low HCG levels was higher than that in patients with high HCG levels(P＜0.05).There was significant difference in distribution ofGTN stages between two groups(P＜0.05),while there was no difference in prognosis score between two groups(P＞0.05).There was also significant difference in the incidence oflung metastasis between two groups(P＜0.05).There was no difference in drug resistance between two groups (P＞0.05),but patients with high HCG levels required more courses of chemotherapy than those with low HCG levels(P＜0.05). Conclusion There are some differences in clinical features and treatment for GTN patients with different levels ofHCG,but allpatients can obtain satisfactory outcomes ifthey receive appropriate chemotherapy and surgicaltreatment.

Gestationaltrophoblastic neoplasia Human chorionic gonadotropin Chemotherapy Surgery

2015-11-08）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310006 杭州，南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院婦產(chǎn)科（朱曉旭、錢建華，錢建華現(xiàn)目前在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院工作）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院婦科（掌佩文）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)（丁圓）

錢建華，E-mail：qianjh65@163.com