孫嫻雯，李慶云

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 呼吸科，上海200025)

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呼出氣一氧化氮測定在非肺部疾病中的應(yīng)用

孫嫻雯，李慶云*

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 呼吸科，上海200025)

一氧化氮(Nitricoxide，NO)是一種具有多種生物學(xué)活性的氣體小分子物質(zhì)，存在于人體各種組織和細胞中，可經(jīng)膜自由滲透，廣泛參與調(diào)節(jié)各種生理病理過程。呼出氣一氧化氮(FeNO)測定目前多用于呼吸系統(tǒng)疾病，作為嗜酸性粒細胞浸潤為主的氣道炎癥的間接征象[1]。然而，由于NO所參與病理生理過程的廣泛性，如血管擴張、神經(jīng)信號傳導(dǎo)、免疫炎癥調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移等[2]。近年來對FeNO測定在非肺部疾病中的應(yīng)用也有一些研究。

1　心血管系統(tǒng)疾病

(1)肺動脈高壓NO是L-精氨酸向L-瓜氨酸轉(zhuǎn)化的代謝產(chǎn)物，具有血管調(diào)節(jié)和舒張作用，可有效降低肺動脈壓力，改善肺通氣血流比，增加氧合[3]。肺動脈高壓(PH)發(fā)病涉及肺動脈的內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)損傷、NO合酶(nitricoxidesynthase，NOS)生成減少、血管阻力增加等機制[4]。研究發(fā)現(xiàn)PH患者的FeNO水平較正常對照組下降65%，支氣管肺泡灌洗液中NO水平下降79%，尿液排出的NO產(chǎn)物也相應(yīng)減少，可能由于血管內(nèi)皮細胞、血管和支氣管平滑肌、氣道上皮細胞等釋放NO逐漸減少所致[5,6]。進一步通過多元流速測定儀測量肺泡和支氣管NO的濃度差異，結(jié)果表明PH患者的呼氣流速在20-200ml/s范圍內(nèi)，F(xiàn)eNO顯著降低，而唾液

和血液亞硝酸鹽含量降低，反映支氣管NOS合成的NO大大減少；但肺泡NO水平明顯升高，與PH嚴重度相關(guān)，提示肺泡內(nèi)NO彌散功能障礙[7]。應(yīng)用注射野百合堿的大鼠PH模型發(fā)現(xiàn)[8]FeNO與遙測導(dǎo)管在左肺動脈監(jiān)測到的平均肺動脈壓(mPAP)呈負相關(guān)，因此可作為反映PH水平的定量指標(biāo)。連續(xù)監(jiān)測FeNO可預(yù)測治療反應(yīng)和判斷預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素治療PH后FeNO較前升高，即使并非針對NO通路的靶向治療[6,9]，也能發(fā)揮提高NO水平的效應(yīng)。

(2)充血性心力衰竭研究發(fā)現(xiàn)充血性心力衰竭(CHF)患者的基礎(chǔ)FEV1%(83±17)%、DLCO%(75±18)%和FeNO(9.7±5.4)ppb均低于健康組，活動后健康組的FeNO顯著降低，但CHF患者并沒有此現(xiàn)象，說明CHF狀態(tài)下的FeNO與活動耗氧無相關(guān)性[10]。另有研究顯示CHF患者L-精氨酸代謝途徑的活性下降，F(xiàn)eNO下降與心臟指數(shù)(心輸出量/單位體表面積(平方米))升高呈正相關(guān)[11,12]。CHF代償期由于存在代償性循環(huán)FeNO可能呈現(xiàn)雙倍升高，而失代償期即出現(xiàn)再次下降，因此FeNO可作為一個評價CHF疾病進程的指標(biāo)。

血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的NO是調(diào)節(jié)冠狀動脈及肺循環(huán)血管收縮和舒張的重要因素。動脈循環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)皮功能評價指標(biāo)為肱動脈流量介導(dǎo)的舒張功能(FMD)，肺循環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)皮功能評價指標(biāo)是定量負荷運動中的FeNO，兩者共同作為評價內(nèi)皮細胞功能和CHF死亡率的生物學(xué)指標(biāo)。在調(diào)整年齡、CHF病因、心功能分級和左室射血分數(shù)等因素后，利用COX回歸模型分析對CHF死亡率的影響危險因素， 結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO每降低1ppb/min，相對危險度下降1.31(95%CI:1.01-1.69)，而FMD每減少1%，相對危險度下降1.20(95%CI:1.03-1.45)[13]。

(3)透析相關(guān)性血壓變化FeNO可也用于透析中血壓變化反映。目前透析引起的高血壓和低血壓的病因仍不明確。研究將透析患者根據(jù)實際情況分為：I組(透析中穩(wěn)定血壓)，II組(透析中低血壓)和III組(透析中反彈性高血壓)3組，研究發(fā)現(xiàn)終末期腎臟病患者透析前FeNO均普遍低于正常(19.3±6.3vs28.6±3.4ppb)，其中II組最高(24.1±6.7ppb)；透析后FeNO較透析前明顯升高(22.6±7.9vs19.3±6.3ppb)。因此說明透析前FeNO高的患者容易導(dǎo)致透析中低血壓，更適合作為內(nèi)源性NO活性的標(biāo)志物。而NO/內(nèi)皮素-1失衡可能參與透析中低血壓和反彈性高血壓的發(fā)病機制[14]。

2　消化系統(tǒng)疾病

(1)炎癥性腸病結(jié)腸上皮細胞與呼吸道上皮細胞的共性：來源于原始前腸組織；有杯狀細胞和黏膜下腺體；含有黏膜下淋巴組織。炎癥性腸病(IBD)的上皮細胞功能受損和異常分泌，結(jié)腸腔氣體中NO含量較正常組高100倍[15]；呼出氣冷凝液呈酸性和低8-異前列腺素水平，分泌上皮細胞因子和粘蛋白減少，導(dǎo)致FeNO降低[16]。IBD的腸外肺部表現(xiàn)并不典型，多無癥狀，胸部影像學(xué)也常無異常，主要表現(xiàn)為肺功能異常如阻塞性通氣功能障礙和彌散功能下降、支氣管擴張、肺血管炎和繼發(fā)性肺間質(zhì)纖維化等[17]。研究顯示克羅恩病(CD)患者的平均FeNO為13.5±4.6ppb，潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者的平均FeNO為15.8±6.2ppb，與IBD病情嚴重程度(CD活動指數(shù)和UC活動指數(shù))均有明顯正相關(guān)性，進一步發(fā)現(xiàn)疾病活動指數(shù)與肺功能(FEV1、FVC)呈負相關(guān)[18]?；谶@種相關(guān)性，以及肺部癥狀的遲發(fā)性，因此FeNO可用于作為選擇需要肺部干預(yù)和隨訪的IBD患者的臨床指標(biāo)[19]。

(2)胃食管返流胃食管返流(GERD)與很多呼吸道疾病相關(guān)，最常見的是慢性咳嗽、咽炎和哮喘。合并慢性咳嗽和哮喘患者可能出現(xiàn)FeNO的增加[20]，可能與胃酸反流引起的吸入性損傷或咽喉部黏膜刺激有關(guān)[21]。但胃腸道對FeNO的影響機制尚不明確，經(jīng)胃鏡活檢證實的胃炎和幽門螺桿菌感染與NO水平并無明顯關(guān)聯(lián)。

(3)肝肺綜合征肝肺綜合征(HPS)是由各種急慢性肝病并發(fā)的肺內(nèi)血管擴張(IPVD)和動脈氧合作用異常引起的低氧血癥，常常表現(xiàn)為肺泡動脈氧分壓差(A-aDO2)大于20mmHg。晚期肝硬化患者NO生成增多，血清NO2/NO3和FeNO均顯著升高，且FeNO與A-aDO2、心臟指數(shù)成正比[22]。運用多導(dǎo)流量NO測定發(fā)現(xiàn)肝硬化患者呼出氣NO增加的部分是肺泡來源的，且與A-aDO2相關(guān)[23]。肝移植后FeNO下降，氧合情況也隨之改善[24]。上述結(jié)果都足以表明FeNO可否用于肝肺綜合征的診斷和療效判斷。

3　淋巴系統(tǒng)疾病

NO參與炎癥反應(yīng)的免疫機制，以及通過不同途徑參與自身免疫的發(fā)病機制。表達NOS的主要細胞包括上皮細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和血管內(nèi)皮細胞?；羝娼鸩?HD)是以炎癥浸潤為特點的惡性淋巴瘤，NO參與疾病的炎癥反應(yīng)過程。有研究發(fā)現(xiàn)縱隔HD患者FeNO增高(38.7ppb,95%CI:19.3-58.0)，與縱隔腫塊直徑正相關(guān)，可能由腫瘤和淋巴細胞直接釋放的NO彌散導(dǎo)致；免疫組化結(jié)果發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)和炎癥細胞(嗜酸性粒細胞和組織細胞)中誘導(dǎo)型NOS(iNOS)和構(gòu)成行NOS(eNOS)表達均升高，也有可能由縱隔淋巴結(jié)釋放的細胞因子上調(diào)支氣管上皮細胞高表達NOS。只有大B細胞HD患者的FeNO顯著降低(11.1ppb,95%CI:4.4-17.8)，機制尚不清。腫瘤相關(guān)直接或間接因素所致FeNO升高可在HD治療后得到改善[25]。

4　自身免疫疾病

系統(tǒng)性硬化病(SSc)是一種以免疫介導(dǎo)的多臟器血管損傷和纖維化為特征，可影響皮膚、消化道、腎臟和肺的結(jié)締組織疾病。研究發(fā)現(xiàn)SSc患者的肺泡NO濃度若升高，容易發(fā)生肺功能惡化或死亡、肺功能損傷的不可逆或者導(dǎo)致間質(zhì)性肺病[26]。SSc患者的FeNO明顯高于健康對照組(11.7±8.1vs9.0±2.1ppb)，但出現(xiàn)間質(zhì)性肺病后FeNO會有顯著下降(8.9±6.0vs19.7±9.1ppb)[27]。肺泡NO的變化可能會先于影像學(xué)出現(xiàn)肺纖維化改變，因此FeNO已被證實是評估SSc進行早期肺部干預(yù)的有效指標(biāo)[28]。因此SSc患者進行有效的FeNO監(jiān)測可早期預(yù)測間質(zhì)性肺病以及疾病發(fā)展過程中的良好評估。

5　高海拔狀態(tài)

急慢性低氧血癥均可強烈刺激肺血管收縮從而影響NO產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)高海拔地區(qū)(4200米)時平均血氧飽和度85%的人群NO呼出壓波動在23.4nmHg左右(流速17ml/s)，較海平面地區(qū)明顯降低。而FeNO升高與平均肺動脈血流速度(2.7±0.1L/min)加快正相關(guān)，而與增高的平均肺動脈收縮壓PAPs(31.4±0.9mmHg)無關(guān)，說明NO參與機體在高海拔狀態(tài)下通過加快肺動脈血流速度緩解環(huán)境低氧和氧氣輸送的重要機制[29]。另有研究發(fā)現(xiàn)常壓低氧時，PAPs逐漸從22.7mmHg升高至33.5mmHg，F(xiàn)eNO分壓保持不變；而在常壓逐漸升至高海拔(5050米)時，PAPs逐漸從22.7mmHg升高至39.1mmHg，而NO呼出壓水平從18.8nmHg逐漸降低至9.0nmHg[30]。說明高海拔時的肺動脈壓力增高并非單純由于低氧所致，可能與NO有關(guān)聯(lián)。

高原肺水腫(HAPE)是一種非心源性肺水腫，通常發(fā)生在海拔快速超過3000米，到達高原后的前2-5天發(fā)生的不適應(yīng)情況。內(nèi)源性NO在HAPE的發(fā)病機制中有重要作用，低氧和FeNO降低均較為常見。HAPE易感人群在低海拔的低氧狀態(tài)下和高海拔的急性低氧(吸氧濃度約0.12)狀態(tài)下，呼出氣中NO流速均降低(28±4vs21±2nl/min)[31]。易感人群在高海拔時的FeNO比健康者要低30%，與PAPs顯著負相關(guān)[32]。原因可能是HAPE易感人群的肺上皮細胞NO合成及轉(zhuǎn)運缺陷，從而導(dǎo)致嚴重的低氧性肺血管收縮，發(fā)展為肺水腫。適應(yīng)性較強的煤礦工人在到達海拔4000米2-3周后，女性的FeNO分壓(70.3±37.1mmHg)較男性(97.6±35.8nmHg)降低更明顯，F(xiàn)eNO在第3天降低17.2%，3周后降低29.6%，NO的變化可能發(fā)生在高原癥狀出現(xiàn)之前。同時發(fā)現(xiàn)在煤礦工作時間越長(大于15年)，其基礎(chǔ)FeNO水平則越低[33]。

6　上氣道疾病

(1)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)OSAS存在全身血管內(nèi)皮細胞功能障礙，NO的循環(huán)代謝大大減少[34]，導(dǎo)致硝酸鹽和亞硝酸鹽的含量降低，肺泡NO成分流失，F(xiàn)eNO也隨之降低[35-37]。OSAS患者的肺泡NO濃度(2.96±0.48ppb)較對照組(5.35±0.83ppb)明顯降低，值得注意的是，OSAS合并高血壓組的肺泡NO濃度較非合并高血壓組和高血壓正常對照組均低，且經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)治療后平均肺泡NO濃度可明顯改善(2.67±0.41ppb上升至4.69±0.74ppb)。說明氣道NO產(chǎn)生減少可能是OSAS并發(fā)高血壓的高危因素[38]。少數(shù)情況下，如果口咽部NO產(chǎn)出增多(104.2ppb,95%CI:80.2-135.5)也可導(dǎo)致OSAS患者FeNO輕度增高(23.1ppb,95%CI:19.8-28.3)，與呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)(r=0.466)和氧飽和度<90%的睡眠時間(r=0.471)呈正相關(guān)，與夜間最低氧飽和度呈負相關(guān)(r=-0.393)[39]。

(2)過敏性鼻炎哮喘患者60%均伴有過敏性鼻炎的表現(xiàn)。上呼吸道的NO水平是下呼吸道的100倍以上，這主要是鼻旁竇誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)的大量合成所致。研究顯示過敏性鼻炎患者的鼻NO水平與正常組未有顯著差異(304.0 [179.5;397.5]vs245.0 [189.8;331.3]ppb)，過敏性鼻炎合并哮喘組FeNO較單純過敏性鼻炎組明顯升高(21.0 [16.0;40.5]vs14.0 [10.0;18.0]ppb)[40]。

7　其它

部分藥物使用后可能會引起呼吸道癥狀，引起FeNO升高。一項針對吸入白介素(IL)-2和皮下注射IL-2治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(mRCC)患者的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)治療后FeNO從27ppb上升至79-60ppb，痰EOS從2%上升至18%-37%，并且伴隨咳嗽和呼吸困難，而血和痰T淋巴細胞相關(guān)性細胞因子并未因IL-2吸入有明顯升高。因此IL-2吸入療法可能誘發(fā)呼吸道癥狀，炎癥機制類似于支氣管哮喘[41]，F(xiàn)eNO可有效提示肺部表現(xiàn)及炎癥反應(yīng)，可用于治療安全性評估。

綜上所述，F(xiàn)eNO檢測在非肺部疾病同樣具有一定的意義。然而，仍存在諸多爭議及未闡明之處，比如FeNO與除嗜酸性粒細胞之外的其他炎性細胞之間的關(guān)系，以及年齡、種族等因素對FeNO的影響等，且缺乏針對不同疾病的參考值范圍，因此對FeNO檢測的合理應(yīng)用還有待深入探索。

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