王曉燕，　王偉靈，　丁彬彬，　陳淑蓉，　張素琴，　朱　光，　羅碧明，　汪作為

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慢性精神分裂癥患者血清Hcy、血脂水平與認知障礙的關系

王曉燕1，王偉靈2，丁彬彬1，陳淑蓉1，張素琴1，朱光1，羅碧明1，汪作為1

目(ZK2012A12)；上海市虹口區(qū)衛(wèi)計委科研課題(虹衛(wèi)1304-47)

精神分裂癥是較常見的精神障礙。大量研究表明精神分裂癥有明顯的認知功能障礙。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)目前已被醫(yī)學界認為是一種新的獨立致病因子。有研究發(fā)現(xiàn)Hcy具有神經(jīng)毒性作用，高Hcy血癥與伴認知功能損害的某些神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病等密切相關[1-2]。以往對精神分裂癥認知功能影響因素的研究多集中于患者的性別、年齡、住院次數(shù)、治療情況及精神癥狀等因素，較少研究血脂對精神分裂癥患者認知功能的影響。精神分裂癥患者糖尿病、血脂異常、肥胖、猝死等并發(fā)癥的發(fā)生率較高，脂代謝異?？赡苁瞧渲饕騕3-4]。我們通過對精神分裂癥患者血清Hcy、血脂[包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)]水平的分析，初步探討精神分裂癥患者血清Hcy、血脂與認知障礙的關系。

材料和方法

一、研究對象

選取2013年9月至2014年8月在上海市虹口區(qū)精神衛(wèi)生中心就診的慢性精神分裂癥患者154例，男81例，女73例，年齡26～60歲，根據(jù)有無認知障礙分為認知障礙組(120例)和無認知障礙組(34例)。納入標準：研究對象符合《國際疾病分類》第10版關于精神分裂癥的診斷標準；持續(xù)接受抗精神病藥物治療5年以上；無心腦血管、肝、腎、腫瘤、內(nèi)分泌、血液、風濕病、消化系統(tǒng)及營養(yǎng)不良等疾病；無蛋氨酸飲食等特殊飲食史；除抗精神病藥物外近期未使用過對血脂水平有影響的藥物；無感染性疾病和外傷；聽力正常并能合作完成試驗的患者。選擇健康志愿者60名作為正常對照組，男、女各30名，年齡28～60歲。各組之間年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Hcy分組以15.0 μmol/L為標準，Hcy≥15.0 μmol/L為高Hcy組，Hcy<15.0 μmol/L為Hcy正常組。高脂血癥分組標準參照全國血脂異常防治對策專題組公布的血脂參考區(qū)間：TC≥5.72 mmol/L、TG≥1.70 mmol/L、HDL-C<0. 91 mmol/L、LDL-C≥3.64 mmol/L，符合其中1項即為高脂血癥[5]。

二、方法

1．樣本采集所有對象采血前一天避免高脂、高蛋白飲食，均于空腹12 h后采集靜脈血3 mL于促凝管，1 h內(nèi)離心分離血清，4 h內(nèi)完成檢測。

2．檢測方法Hcy采用循環(huán)酶法測定，試劑、校準品、質(zhì)控品由上海東方順宇科技有限公司提供。TC、TG采用酶法測定，試劑分別由日本積水醫(yī)療株式會社和廣州科方生物技術有限公司提供，質(zhì)控品和校準品均由美國貝克曼-庫爾特公司提供。HDL-C、LDL-C采用直接測定法，試劑、校準品由日本積水醫(yī)療株式會社提供，質(zhì)控品由美國伯樂公司提供。所有項目均在HITACHI 7180全自動生化分析儀上檢測。

3．認知功能評估采用中文版蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)對入選者進行認知功能評估。該量表測試的認知領域包括視空間與執(zhí)行功能、命名、注意力、語言表達、抽象思維、延遲回憶、定向力，由12 道題組成，共30 個單項。MoCA 總分30分，受教育程度≤12年的測試者需在其得分中加1 分。MoCA得分≥26分為正常，<26分為認知功能缺損。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié)果

一、慢性精神分裂癥各組及正常對照組Hcy、血脂檢測結(jié)果比較

慢性精神分裂癥認知障礙組Hcy、TC、TG、LDL-C水平均高于無認知障礙組及正常對照組(P均<0.05)，HDL-C水平低于正常對照組(P<0.05)。無認知障礙組與正常對照組之間各項指標差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

二、風險因素回歸分析

1.單因素Logistic回歸分析以認知障礙為應變量，2個組間有明顯差異的指標為自變量，進行單因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明Hcy、TC、TG、LDL-C是慢性精神分裂癥患者認知損害的危險因素。見表2。

表1　各組間各項目檢測結(jié)果之間的比較

注：與正常對照組比較，*P<0.05；與無認知障礙組比較，#P<0.05

表2　認知障礙組和無認知障礙組單因素分析比較

注：OR為比值比；CI為可信區(qū)間

2.多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示Hcy為慢性精神分裂癥患者認知障礙發(fā)生的獨立風險因素(OR=1.125，95%CI為1.040～1.217，P=0.003)。將Hcy結(jié)果與MoCA評分進行Pearson相關性分析，結(jié)果顯示慢性精神分裂癥患者血清Hcy水平和MoCA評分呈負相關(r=-0.362，P=0.000)。

三、Hcy水平對MoCA各項評分的影響

將154例慢性精神分裂癥患者根據(jù)Hcy水平分為高Hcy組和Hcy正常組。結(jié)果顯示高Hcy組視空間與執(zhí)行功能、注意力評分均低于Hcy正常組(P<0.05)。見表3。

四、血脂水平對MoCA各項評分的影響

將154例慢性精神分裂癥患者根據(jù)血脂水平分為高脂血癥組和血脂正常組。結(jié)果顯示高脂血癥組視空間與執(zhí)行功能、記憶力、語言表達評分均低于血脂正常組(P<0.05)。見表4。

組別例數(shù)視空間與執(zhí)行功能命名記憶力高Hcy組1002.84±1.01*2.87±0.343.05±1.37Hcy正常組543.72±1.052.91±0.353.43±1.16 組別注意力語言表達抽象能力定向力高Hcy組3.78±1.07*0.96±0.710.80±0.795.53±0.69Hcy正常組4.85±0.901.02±0.721.00±0.935.67±0.51

注：與Hcy正常組比較，*P<0.05

組別例數(shù)視空間與執(zhí)行功能命名記憶力高脂血癥組922.91±0.91*2.86±0.352.60±1.29*血脂正常組623.98±0.952.92±0.333.56±1.18組別注意力語言表達抽象能力定向力高脂血癥組4.32±1.070.92±0.72*0.62±0.875.58±0.68血脂正常組4.56±1.031.25±0.690.86±0.905.58±0.56

注：與血脂正常組比較，*P<0.05

討論

近年來精神分裂癥患者的認知功能障礙已越來越受到國內(nèi)外學者的關注。精神分裂癥病因未明，認知功能受損是疾病的主要特征。目前對穩(wěn)定期精神分裂癥的認知障礙尚無明確的診斷標準和治療指南。MoCA是由NASREDDINE等根據(jù)臨床經(jīng)驗并參考MMSE的認知項目設置和評分標準而制定的，最初版本包含10個認知項目，于2004年11月確定最終版本[6]。由溫洪波等按中國文化修訂了常模，稱“蒙特利爾認知評估(北京版)”。國內(nèi)的研究顯示MoCA 對于輕度認知障礙的患者有很好的敏感性和特異性，也可用于中度以上認知功能缺損患者的初篩評定，可作為非急性期精神分裂癥患者的認知功能測評工具[7-8]。

近年來有關Hcy代謝失衡與精神分裂癥的關系受到眾多國內(nèi)外學者的關注。以往的研究表明高Hcy可能與認知功能的損害有關[9-10]。研究結(jié)果顯示，首發(fā)精神分裂癥患者的Hcy水平與正常人相比顯著增高[10]。本研究以連續(xù)服用抗精神病藥物5年以上的慢性精神分裂癥患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)認知障礙組Hcy水平明顯高于無認知障礙組和正常對照組(P<0.05)，無認知障礙組Hcy水平稍高于正常對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示精神分裂癥患者的Hcy水平可能具有一定的穩(wěn)定性，并不隨臨床癥狀好轉(zhuǎn)而出現(xiàn)變化。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示Hcy為慢性精神分裂癥患者認知障礙發(fā)生的獨立風險因素(OR=1.125，95%CI為1.040～1.217)。本研究將高Hcy患者與Hcy正常患者的MoCA各項評分進行比較后發(fā)現(xiàn)，高Hcy患者的視空間與執(zhí)行功能、注意力評分均顯著低于Hcy正常的患者(P均<0.05)。提示Hcy水平對慢性精神分裂癥患者的執(zhí)行功能和注意功能的影響較明顯。Hcy具有神經(jīng)毒性作用，在抑制Bcl2等抗凋亡蛋白表達的同時，上調(diào)Bax及Caspase等凋亡蛋白的表達，抑制體內(nèi)s-腺苷甲硫氨酸及四氫生物蝶呤等的合成，誘導神經(jīng)元細胞的凋亡[11]。血清Hcy 也可能通過影響前額葉、基底結(jié)等部位多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，參與精神分裂癥注意功能及執(zhí)行功能損害的過程[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥是輕度認知障礙的一個重要危險因素。TC、TG增高可引起語言記憶、視覺學習、執(zhí)行能力以及信息的大腦加工等認知功能的下降[13]。DE FRIAS等[14]對524例55～80歲的非癡呆成年人進行為期10年的TC、TG與認知功能之間關系的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)TG增高與語言知識水平下降有關；TC越高，認知功能下降越顯著。本研究結(jié)果也顯示，慢性精神分裂癥認知障礙組TC、TG、LDL-C顯著高于無認知障礙組和正常對照組(P均<0.05)，HDL-C明顯低于正常對照組(P<0.05)。單因素Logistic回歸分析結(jié)果表明Hcy、TC、TG、LDL-C是慢性精神分裂癥患者認知損害的危險因素。目前普遍認為精神分裂癥治療中出現(xiàn)的糖、脂代謝異常是由抗精神病藥物引起的。精神分裂癥患者在抗精神病藥物治療中伴發(fā)的糖、脂代謝異常及相關問題日益凸現(xiàn)，嚴重影響精神疾病的療效，已成為抗精神病臨床治療中的棘手問題[15]。本研究結(jié)果顯示，在154例慢性精神分裂癥患者中，患有高脂血癥者占64%。高脂血癥患者的視空間與執(zhí)行功能、記憶力、語言表達評分均明顯低于血脂正常患者。高脂血癥時體內(nèi)自由基清除劑如超氧化物歧化酶等活性明顯降低，產(chǎn)生大量的脂質(zhì)過氧化物，引起前列環(huán)素/血栓烷A2失調(diào)，血小板聚集性增加，釋放5-羥色胺，可增加血液黏稠度，降低腦血流量，從而增加患認知功能障礙的危險性[16]。

綜上所述，慢性精神分裂癥患者存在不同程度的Hcy和脂代謝紊亂，并且慢性精神分裂癥患者的認知損害與Hcy和脂代謝水平相關，與年齡和病程無關。認知功能損害的病理機制復雜，雖然多方面研究已經(jīng)證實了Hcy的血管性致病作用和神經(jīng)毒性致病作用，但影響精神分裂癥患者認知水平的因素和機制還有待于進一步深入研究。本研究結(jié)果也提示臨床醫(yī)生在對精神分裂癥患者進行治療時，應考慮Hcy和脂代謝紊亂對患者的認知功能可能造成的影響，對高Hcy和脂代謝紊亂患者應該積極預防和控制，至于其對認知功能的確切作用，還有待于進一步探討。

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(本文編輯：龔曉霖)

(1.上海市虹口區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 200083；

2.上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082)

摘要：目的分析慢性精神分裂癥患者血清同型半胱氨酸(Hcy)、血脂水平，探討Hcy、血脂水平與認知功能之間的關系。方法分別測定154例慢性精神分裂癥患者、60名健康志愿者(正常對照組)的Hcy、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。將慢性精神分裂癥患者根據(jù)蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評估結(jié)果分為認知障礙組和無認知障礙組，并對結(jié)果進行統(tǒng)計分析。結(jié)果認知障礙組Hcy、TC、TG、LDL-C水平均高于無認知障礙組和正常對照組(P均<0.05)，HDL-C水平低于正常對照組(P<0.05)。單因素Logistic回歸分析表明，Hcy、TC、TG、LDL-C是慢性精神分裂癥患者認知損害的危險因素[比值比(OR)分別為1.114、1.791、2.141、1.556，95%可信區(qū)間(CI)分別為1.034～1.200、1.237～2.593、1.263～3.630、1.091～2.217]。多因素Logistic回歸分析表明，Hcy是慢性精神分裂癥患者認知損害的獨立危險因素(OR=1.125，95%CI為1.040～1.217)。慢性精神分裂癥患者血清Hcy水平與MoCA評分呈負相關(r=-0.362，P=0.000)。結(jié)論慢性精神分裂癥患者的認知損害可能與血清Hcy水平升高和脂代謝異常有一定的關系。

關鍵詞：同型半胱氨酸；血脂；精神分裂癥；認知；蒙特利爾認知評估量表

The correlation between serum levels of Hcy, blood lipid and cognitive disorder in patients with chronic schizophreniaWANGXiaoyan1，WANGWeiling2，DINGBinbin1，CHENShurong1,ZHANGSuqin1,ZHUGuang1,LUOBiming1,WANGZuowei1.(1．ShanghaiHongkouDistrictMentalHealthCenter，Shanghai200083，China； 2.ShanghaiTraditionalChineseMedicine-IntegratedHospital，Shanghai200082，China)

Abstract:ObjectiveTo determine serum homocysteine(Hcy)and blood lipid, and to investigate the relationships of Hcy and blood lipid with cognitive function in patients with chronic schizophrenia. MethodsThe levels of Hcy， total cholesterol(TC)， triglyceride (TG)， high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C) and low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)were determined in 154 patients with chronic schizophrenia and 60 healthy subjects(healthy control group). The patients with chronic schizophrenia were classified into cognitive impairment group and non-cognitive impairment group according to the assessment of Montreal Cognitive Assessment (MoCA). The results were analyzed statistically． ResultsIn cognitive impairment group， the levels of Hcy， TC， TG and LDL-C were significantly higher than those in non-cognitive impairment group and healthy control group(P<0.05), and the level of HDL-C was lower than that in healthy control group(P<0.05)．Univariate Logistic regression analysis showed that Hcy，TC，TG and LDL-C were risk factors for cognitive impairment in patients with chronic schizophrenia [odds ratios(OR)were 1.114， 1.791， 2.141 and 1.556； 95% confidence intervals(CI)were 1.034-1.200, 1.237-2.593, 1.263-3.630 and 1.091-2.217]. Multivariate Logistic regression analysis showed that only Hcy was an independent risk factor for cognitive impairment in patients with chronic schizophrenia(OR=1.125， 95%CI was 1.040-1.217). Serum Hcy had negative correlation with MoCA score in patients with chronic schizophrenia(r=-0.362， P=0.000)． ConclusionsCognitive impairment in patients with chronic schizophrenia may be associated with abnormal metabolism of Hcy and blood lipid．

Key words:Homocysteine；Blood lipid；Schizophrenia；Cognition；Montreal Cognitive Assessment

收稿日期：(2015-07-17)

通訊作者：王偉靈，聯(lián)系電話：021-65415910-6706。

作者簡介：王曉燕，女，1977年生，主管技師，主要從事臨床檢驗工作。

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81301159)；上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學科帶頭人培養(yǎng)計劃(XBR2013087)；上海市醫(yī)學重點?？平ㄔO項

中圖分類號：

文章編號：1673-8640(2015)12-1198-05R446.1

文獻標志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.12.008