湯軼波，孔　冉，白　雪，趙玉青，王永炎，劉振權(quán)

·綜述與進(jìn)展·

腦缺血再灌注損傷的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

湯軼波1，孔冉2，白雪2，趙玉青2，王永炎3，劉振權(quán)4

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(北京100029)；2北京中醫(yī)藥大學(xué)碩士生；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)

摘要：腦缺血再灌注損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，其發(fā)生機(jī)制也尚未完全闡明，是臨床上常見(jiàn)并棘手的難題。目前西藥對(duì)腦缺血再灌注損傷主要著眼于清除自由基、改善腦血管功能、神經(jīng)保護(hù)等。近年來(lái)對(duì)中醫(yī)藥研究的逐步深入，中醫(yī)藥在治療腦缺血再灌注損傷方面取得了很大的研究進(jìn)展。本研究就近幾年對(duì)腦缺血再灌注損傷的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要的綜述。

關(guān)鍵詞：中風(fēng)；腦缺血-再灌注損傷；神經(jīng)保護(hù)；腦血管功能；補(bǔ)陽(yáng)還五湯；葛根素

近年來(lái)，腦血管病的發(fā)病率逐年上升，而其中缺血性中風(fēng)的發(fā)病率及致死致殘率更是居高不下。缺血性中風(fēng)的病理變化復(fù)雜，中風(fēng)發(fā)生后，相應(yīng)腦部失去血供或血供不良，致大量神經(jīng)元死亡，最終出現(xiàn)肢體的功能失常，甚至引起死亡。雖然近年來(lái)對(duì)缺血中風(fēng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)取得了大量的研究成果，臨床上也提出了在中風(fēng)發(fā)病3 h的黃金時(shí)間窗內(nèi)積極溶栓，實(shí)現(xiàn)缺血區(qū)的再灌注，以盡可能保留患區(qū)的神經(jīng)功能[1]，但臨床效果還是較預(yù)期有差距，甚至有些情況下，溶栓反而進(jìn)一步加重了由于缺血造成的神經(jīng)功能和結(jié)構(gòu)損傷，即腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI)。

CIRI是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，其發(fā)生機(jī)制也尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為自由基損傷、興奮性氨基酸毒性、細(xì)胞內(nèi)鈣超載，及各種因素誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞的凋亡都是造成CIRI不可或缺的因素[2]。由于 CIRI已成為臨床上常見(jiàn)并棘手的難題，本研究就近幾年來(lái)對(duì)腦 CIRI的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要的綜述。

1西藥治療

目前西藥對(duì)CIRI主要著眼于清除自由基、改善腦血管功能、神經(jīng)保護(hù)等方面，代表性的藥物有依達(dá)拉奉(Edaravone)、尼莫地平、胞二磷膽堿等。

1.1依達(dá)拉奉由日本首家研發(fā)并上市的一種強(qiáng)效的自由基清除劑及抗氧化劑。依達(dá)拉奉對(duì)清除包括羥自由基在內(nèi)的多種活性氧家族成員具有良好的效果，以及強(qiáng)大的抗氧化活性，能抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)[3]，臨床上用于急性腦缺血疾病取得了良好的效果[4]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉對(duì)腦缺血后引發(fā)的遲發(fā)性神經(jīng)元細(xì)胞死亡具有很好的保護(hù)作用[5]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉對(duì)腦缺血后誘發(fā)的神經(jīng)功能的缺失及腦水腫具有很好的保護(hù)作用[6-7]，對(duì)急性缺血性中風(fēng)病人的改善預(yù)后方面也有很好的效果[8]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可以提高星形膠質(zhì)細(xì)胞在缺氧-復(fù)灌以后神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(nerve growth factor，NGF)的表達(dá)[9]。依達(dá)拉奉對(duì)缺血再灌注損傷大鼠的皮層腦細(xì)胞具有明顯的保護(hù)作用，可以抑制Caspase-3表達(dá)[10]。通過(guò)抑制水通道蛋白4(Aquaporin-4，AQP4)的表達(dá)而減輕CIRI后繼發(fā)的腦水腫[11]。這些都對(duì)依達(dá)拉奉的作用機(jī)制提供了更多有價(jià)值的補(bǔ)充。但依達(dá)拉奉價(jià)格昂貴，限制了它在臨床上的廣泛應(yīng)用。

1.2尼莫地平尼莫地平是一種1，4二氫吡啶類(lèi)鈣通道拮抗劑。由于在適宜劑量下可以選擇性的擴(kuò)張腦血管而不會(huì)產(chǎn)生盜血現(xiàn)象，并對(duì)外周血管幾乎沒(méi)有明顯作用，尼莫地平被廣泛認(rèn)為治療腦血管缺血性疾病具有良好療效。特別在對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血引發(fā)的腦血管痙攣的防治中，尼莫地平作用斐然[12]。研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血早期，尼莫地平可以提高大腦的能量代謝[13]。在大鼠可逆性的局灶性腦缺血模型中，在再灌注期間動(dòng)脈內(nèi)給藥尼莫地平，腦梗死灶的體積有明顯的減少[14]。缺血發(fā)生后給予尼莫地平可以減輕興奮性毒性、改善神經(jīng)行為學(xué)[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平可能通過(guò)抑制NF-κB和Caspase-3的蛋白表達(dá)，對(duì)缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用[16]。在一個(gè)聯(lián)合應(yīng)用尼莫地平以及細(xì)胞膜保護(hù)劑胞二磷膽堿的研究中發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)大鼠的梗死灶體積及細(xì)胞凋亡明顯減少，而B(niǎo)cl-2的表達(dá)則有上調(diào)[17]。但尼莫地平的使用也有一定的局限性，在繼發(fā)性腦水腫或顱內(nèi)壓增高者，尼莫地平的使用需慎重。

1.3胞二磷膽堿胞二磷膽堿是一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，可以維護(hù)細(xì)胞膜的功能并減輕血腦屏障的損傷[18]，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化[19]。胞二磷膽堿可以通過(guò)抑制線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換對(duì)心肌的缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用[20]。低溫療法聯(lián)合應(yīng)用胞二磷膽堿對(duì)抗腦缺血大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡療效斐然[21]。整體實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，胞二磷膽堿預(yù)處理對(duì)大鼠脊髓缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用，可改善大鼠的神經(jīng)行為學(xué)，其機(jī)制可能與上調(diào)Bcl-2蛋白，下調(diào)Bax、Caspase-9蛋白表達(dá)，減輕神經(jīng)元凋亡有關(guān)[22]。離體實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，胞二磷膽堿對(duì)海馬神經(jīng)元缺糖缺氧再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善神經(jīng)元GSH含量、GPx活性及減少凋亡有關(guān)[23]。

以上三種西藥都是臨床上治療缺血再灌注損傷較具代表性的藥物。事實(shí)上，單一藥物從機(jī)制上都具有良好的腦保護(hù)作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也從多方面證明其確切的有效性，但臨床效果往往低于預(yù)期。究其原因：一方面，可能臨床實(shí)際不等同于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人的生理結(jié)構(gòu)以及疾病的級(jí)聯(lián)反應(yīng)更為復(fù)雜；另一方面，可能藥物的作用機(jī)制還有待于深層次的研究。臨床上，往往聯(lián)合運(yùn)用兩種或三種以上的藥物效果更為理想。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合運(yùn)用依達(dá)拉奉與尼莫地平對(duì)降低缺血再灌注后腦組織NO含量和減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡的腦保護(hù)作用要優(yōu)于單用其中任一種[24]； 臨床研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合運(yùn)用依達(dá)拉奉和胞二磷膽堿可以有效減少急性腦梗死病人自由基，保護(hù)神經(jīng)元，改善病情及預(yù)后，更有利于神經(jīng)功能、日常生活能力及運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[25]。聯(lián)合運(yùn)用胞二磷膽堿和尼莫地平對(duì)急性腦梗死療效明確，且效果優(yōu)于單用[26]。因此，合理優(yōu)化的使用藥物還需進(jìn)一步深入的研究。

隨著人們對(duì)中醫(yī)藥研究的逐步深入，中醫(yī)藥在治療腦血管病方面取得了大量的研究進(jìn)展，中醫(yī)藥防治腦血管病方面的成效越來(lái)越得到重視?，F(xiàn)就近幾年中醫(yī)藥在治療腦缺血再灌注損傷方面取得的成果簡(jiǎn)要分析如下。

2中醫(yī)藥治療

2.1葛根素葛根素是從中藥葛根中提取的有效組分，在治療包括心腦血管疾病在內(nèi)的多種疾病都效果顯著。葛根素配合中醫(yī)辨證治療短暫性腦缺血發(fā)作具有滿(mǎn)意的臨床療效[27]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究葛根素發(fā)揮效應(yīng)的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，在大腦中動(dòng)脈栓塞造成的局灶性腦缺血再灌注大鼠模型中，100 mg/kg的葛根素可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，降低TLR4、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)，起到腦保護(hù)作用[28]。相似的研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以通過(guò)活化膽堿能抗炎通路，部分對(duì)抗大腦缺血再灌注損傷后的炎癥反應(yīng)[29]。在急性脊髓缺血再灌注損傷中，葛根素可以通過(guò)抑制Cdk5和p25活性而減輕脊髓損傷，改善運(yùn)動(dòng)功能[30]。也有研究者發(fā)現(xiàn)，葛根素可以減輕腦缺血再灌注損傷，并能激活促紅細(xì)胞生成素活性[31]。

2.2三七總皂苷(PNS)三七總皂苷是三七的主要活性成分。PNS具有活血化瘀，擴(kuò)張冠脈，降低血黏度，抗血小板聚集，改善微循環(huán)的作用[32]。PNS能顯著改善缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)行為學(xué)癥狀，上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)[33]，也能促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)的表達(dá)[34]；離體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PNS可以降低缺氧缺糖/再灌注損傷SH-SY5Y細(xì)胞的NgR1、ROCK2的表達(dá)，促進(jìn)軸突的生長(zhǎng)和重塑[35]。三七制劑如血塞通注射液已在臨床上廣泛使用，取得了比較理想的臨床效果[36]。

2.3川芎嗪川芎嗪是中藥川芎的有效成分之一。川芎具有活血化瘀的功效。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對(duì)缺血再灌注損傷具有確切的保護(hù)作用，能改善神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分、減少腦梗死體積、下調(diào)CRP78及Caspase12的表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[37]；并能抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，減少炎癥因子的產(chǎn)生[38]。川芎嗪與葛根素配伍使用，在大鼠腦缺血再灌注后，能明顯降低神經(jīng)行為功能評(píng)分，提高超氧化物歧化酶(SOD)的水平，并能明顯降低丙二醛(MDA)和NO的含量[39]。臨床研究上，川芎嗪注射液可以升高體內(nèi)抗氧化酶水平起到一定的腦保護(hù)作用[40]。利用依達(dá)拉奉聯(lián)合川芎嗪治療急性腦梗死，取得了不錯(cuò)的療效[41]。

2.4黃芪黃芪為豆科植物膜莢黃芪或蒙古黃芪的干燥根，是一味歷史悠久，臨床應(yīng)用廣泛的補(bǔ)氣類(lèi)中藥[42]。黃芪的化學(xué)成分復(fù)雜，包含有黃酮類(lèi)、黃芪總苷等成分，在多個(gè)系統(tǒng)，尤其是心血管系統(tǒng)方面發(fā)揮了很好的療效。對(duì)其藥理機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖預(yù)處理在大鼠腦缺血再灌注損傷中，可以減輕腦組織形態(tài)學(xué)損傷、下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，具有神經(jīng)保護(hù)作用[42]。由黃芪有效成分提取生產(chǎn)的黃芪注射液，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到了相似的結(jié)果，可以改善腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)功能評(píng)分，減輕腦梗死體積，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡[43]。

2.5補(bǔ)陽(yáng)還五湯補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清代名醫(yī)王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)的作用，對(duì)神經(jīng)組織作用顯著[44]。作為一個(gè)經(jīng)驗(yàn)方，補(bǔ)陽(yáng)還五湯在臨床上取得了較好的效果。近年來(lái)，對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯的研究逐漸增多和深入，從分子生物學(xué)的理論上證實(shí)了補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)腦缺血再灌注損傷的療效機(jī)制。對(duì)大鼠全腦缺血再灌注模型的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可預(yù)防缺血再灌注引起的GluR2表達(dá)減少[45]。譚文聰?shù)萚46]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)大鼠全腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，能上調(diào)血清和腦組織中SOD，降低MDA，并顯著降低腦組織含水量。在大鼠局灶性腦缺血再灌注模型的研究中也得到了類(lèi)似結(jié)論，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能有效改善缺血區(qū)病理變化[47]，并且可顯著提高損傷大鼠SOD、GST、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)活性，明顯抑制MDA的生成，說(shuō)明抗氧化作用是其發(fā)揮腦保護(hù)作用的可能機(jī)制[48]。

2.6針灸針灸可以通過(guò)刺激人體相關(guān)腧穴，激發(fā)經(jīng)絡(luò)之氣，協(xié)調(diào)陰陽(yáng)，啟動(dòng)機(jī)體自身內(nèi)在的整體調(diào)節(jié)能力，從而達(dá)到防病保健的目的[49]。近年來(lái)，針灸在防治缺血性中風(fēng)方面取得了良好的療效而備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，電針針刺“神庭”、“百會(huì)”可以降低腦缺血再灌注大鼠的腦梗死體積，并改善認(rèn)知功能[50]。針刺上焦穴、中焦穴、下焦穴可降低缺血腦組織中NF-κB信號(hào)介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子TNF-α的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，減少腦損害[51]；針刺百會(huì)、足三里可以提高腦缺血再灌注大鼠的血清SOD水平，降低MDA水平，提示針刺可能具有干預(yù)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化的功能[52]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，早期介入采用針刺取穴內(nèi)關(guān)、人中、三陰交、風(fēng)池、極泉等，合用溶栓療法治療急性腦梗死，相較單純?nèi)芩ㄖ委熃M，能改善病人腦的氧代謝和腦血流供應(yīng)，改善腦電活動(dòng)，抑制細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)[53]。對(duì)針刺治療缺血再灌注損傷的機(jī)制，有研究者總結(jié)認(rèn)為[49]：針刺具有降低興奮性氨基酸含量，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平；良性調(diào)節(jié)保護(hù)性NO與毒性NO的含量；拮抗鈣超載和自由基損傷，提高抗氧化系統(tǒng)活性；減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)保護(hù)性基因的表達(dá)，如HSP70蛋白表達(dá)的增強(qiáng)。

3小結(jié)

大腦缺血再灌注損傷病機(jī)復(fù)雜，對(duì)其確切的治療方法也尚處于探索的階段。合理的中西醫(yī)結(jié)合無(wú)疑能為該疾病的治療另辟蹊徑，具有廣闊的前景。

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(本文編輯王雅潔)

通訊作者：劉振權(quán)，E-mail：lzgbzy@sina.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R743.3R255.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.014

文章編號(hào)：1672-1349(2016)10-1100-04

(收稿日期：2015-07-04)

資金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81373780)；北京市青年骨干個(gè)人項(xiàng)目(No.2014000020124G114)；北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題項(xiàng)目(No.2013-JYBZZ-JS-120)