程志清，黃建平，朱文宗，趙應(yīng)征，支英豪

帕金森病相關(guān)性流涎研究進(jìn)展

程志清，黃建平，朱文宗，趙應(yīng)征，支英豪

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院(杭州 310053)

關(guān)鍵詞：帕金森??；流涎；評估標(biāo)準(zhǔn)；治療

帕金森病(PD)是一種中老年人常見的能引起運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀的神經(jīng)退行性疾病。近年人們從側(cè)重運(yùn)動癥狀的研究逐步轉(zhuǎn)向非運(yùn)動癥狀的研究，非運(yùn)動癥狀已成為PD研究的新熱點(diǎn)。PD的非運(yùn)動癥狀包括自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、精神癥狀、睡眠障礙、胃腸道系統(tǒng)癥狀(吞咽障礙、流涎等)及不寧腿綜合征等。流涎作為PD病人常見的非運(yùn)動癥狀，給病人的社交、生活帶來了不同程度的影響。本研究將對PD相關(guān)性流涎研究進(jìn)展做一系統(tǒng)綜述。

1流涎的概念

流涎包括多涎(sialorrhea)和垂涎(drooling)。多涎指因為唾液分泌過多或唾液清除功能障礙導(dǎo)致口腔中唾液積聚過多，多涎嚴(yán)重時會進(jìn)展至垂涎[1]。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為垂涎為唾液清除功能障礙導(dǎo)致口腔中唾液聚集過多，且不易控制；而多涎是因為唾液溢出或分泌過多，兩者機(jī)制不同，但常常被互相替代[2]。

流涎可以發(fā)生于重癥肌無力、肌萎縮側(cè)索硬化癥、眼咽型肌營養(yǎng)不良癥及神經(jīng)退行性疾病如PD、多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、路易體癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性和腦血管疾病[3]。流涎能導(dǎo)致多種后遺癥如口周皮炎、口腔衛(wèi)生不良、口臭、進(jìn)食困難、言語困難以及吸入性肺炎等。

2流行病學(xué)

PD相關(guān)性流涎的診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度評價工具尚未標(biāo)準(zhǔn)化，造成臨床研究中PD病人流涎發(fā)生率有所差異。一項Meta分析根據(jù)PD病人病情的嚴(yán)重程度和不同的流涎評價工具，發(fā)現(xiàn)PD病人流涎發(fā)生率為32%～74%[3]。Farber等[4]研究報道流涎發(fā)生率從PD中期的33%到晚期88%不等；Perezliorot等[5]研究中，中期PD病人流涎發(fā)生率為37%，H&Y分級最高的晚期PD病人發(fā)生率為65%；Verbaan 等[6]研究中，73%PD病人有流涎癥狀，其中22%發(fā)生頻繁；

而H&Y分級為(4～5)級的病人，88%出現(xiàn)唾液增多。上述研究顯示流涎發(fā)病率隨PD嚴(yán)重程度增加而增長，H&Y分級與唾液增多及流涎存在相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病率通常較女性高[7-9]， Rana等[10]研究甚至發(fā)現(xiàn)男性病人流涎發(fā)病率將近為女性的2倍。

3發(fā)病機(jī)制

PD流涎的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。但與以下三點(diǎn)可能存在相關(guān)性：唾液分泌量(唾液流速增加)、維持唾液于口中的能力障礙(面部表情缺失、異常的屈曲姿勢)以及唾液清除能力下降(舌肌運(yùn)動遲緩、口咽部吞咽困難以及食管上段運(yùn)動障礙)。

3.1正常狀態(tài)下的唾液分泌和吞咽功能

3.1.1唾液分泌口腔中有3對唾液腺，分別為腮腺、下頜下腺、舌下腺。唾液腺分泌唾液主要受自主神經(jīng)中的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)支配。副交感神經(jīng)通過顱神經(jīng)來支配唾液腺。腮腺通過耳神經(jīng)節(jié)從舌咽神經(jīng)接受副交感神經(jīng)的信號輸入，而下頜下腺以及舌下腺則通過下頜神經(jīng)節(jié)從面神經(jīng)接受副交感神經(jīng)的信號輸入。交感神經(jīng)通過胸段T1-T3的神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)對唾液腺功能進(jìn)行支配[11]。正常人每天至少能分泌1升的唾液，其中大部分來源于腮腺和下頜下腺。面對食物刺激時，腮腺分泌大部分唾液(約70%)；而在靜息狀態(tài)下，下頜下腺分泌2/3唾液覆蓋于口腔表面[12]。

3.1.2吞咽功能吞咽過程是一個非常復(fù)雜的反射活動。吞咽過程主要分為3期：口腔期(包括口腔準(zhǔn)備期)、咽期、食管期。其中口腔期可隨意運(yùn)動而咽期、食管期則為不隨意運(yùn)動。當(dāng)吞咽活動開始時，口咽部至少運(yùn)用30種以上的不同肌肉協(xié)同合作，及時將食團(tuán)送入食管。食管上段括約肌緊隨其后打開接收食物到食管，食管通過蠕動將食物送入胃。

3.2相關(guān)病理因素

3.2.1吞咽障礙尤其是口咽部吞咽障礙在PD相關(guān)性流涎中起到重要作用。相關(guān)研究[13-17]發(fā)現(xiàn)PD病人流涎主要原因可能是吞咽頻率減少、吞咽有效性下降(如迷走神經(jīng)運(yùn)動背核參與，導(dǎo)致控制吞咽和食管能動性的肌肉功能障礙)、不隨意張口以及吞咽容量減少。此外，其他研究發(fā)現(xiàn)[1，18-19]舌肌運(yùn)動遲緩、食管上段運(yùn)動障礙也可能與口咽部吞咽困難以及流涎相關(guān)。

3.2.2表情缺乏Kalf等[15]研究發(fā)現(xiàn)，表情缺乏可能與流涎的發(fā)生最為相關(guān)。表情缺乏是運(yùn)動不能的一種表現(xiàn)。嚴(yán)重的表情缺乏(UPDRS中面部表情分?jǐn)?shù)選項得分為3分或4分)以無意識張口導(dǎo)致積聚的唾液從口中流出為特征。表情缺乏因此可作為PD流涎的風(fēng)險因素之一。

3.2.3唾液分泌量、速度唾液分泌增多能導(dǎo)致流涎。但Perez-Lloret等[20]研究中唾液量與病人主訴的流涎問題并不相關(guān)。其他研究發(fā)現(xiàn)[21-22]，PD流涎病人唾液分泌量較不伴流涎者更少，唾液分泌量增多并不是PD病人流涎的主要因素[13-15]。PD病人唾液分泌量減少的具體機(jī)制不明確，可能與多巴胺缺失有關(guān)。在脊椎動物和無脊椎動物中，多巴胺均能調(diào)節(jié)唾液分泌[23-24]，中樞和外周多巴胺受體激活可產(chǎn)生唾液分泌[24]。也有研究發(fā)現(xiàn)[25]，PD流涎病人相較正常對照組唾液分泌量并無差異，但在持續(xù)刺激下，PD流涎病人腮腺分泌唾液的速度顯著高于對照組，提示唾液分泌速度可能是造成PD病人流涎的原因之一。

3.2.4其他相關(guān)因素流涎還可能與性別(男性)、年齡、幻覺、身體屈曲姿勢，以及活動中對必要吞咽的關(guān)注度減少等因素存在一定相關(guān)性。

4相關(guān)癥狀表現(xiàn)

Politis 等[26]在173例晚期PD病人(病程超過6年)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，藥物治療失效、情緒問題和流涎是病人最感痛苦的三大癥狀，而流涎亦是病人認(rèn)為最尷尬的情況。 流涎可分為日間流涎(發(fā)生于清醒狀態(tài)下的流涎)和夜間流涎(伴或不伴日間流涎)，日間流涎一般發(fā)生于疾病后期。Kalf 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，PD病人日間流涎發(fā)生率約為28%；而夜間流涎則占58%，其中每晚流涎和規(guī)律流涎者占18%。研究同時發(fā)現(xiàn)流涎者較不伴流涎者病程長(10年vs 7年，P=0.01)；PD病人流涎與不隨意張口(OR=2.0；95%CI1.02～3.99)和吞咽障礙(OR=1.2；95%CI1.03～1.31)相關(guān)。

流涎并非早期主要癥狀，病人從清晨起床感覺唾液增多或枕頭濕潤到日間流涎平均需要3年時間[3]。明顯的流涎僅僅出現(xiàn)在嚴(yán)重的PD病人[1]，或是因雙重作業(yè)時注意力分散等特殊場合[27]，凍結(jié)步態(tài)和跨步運(yùn)動惡化也存在類似情況。 Kalf等[15]另一項研究發(fā)現(xiàn)，PD流涎病人較不伴流涎者的吞咽容量顯著降低(36.0 mL±10.7 mL vs，54 mL±19.3 mL，P=0.04)，吞咽功能(P=0.029)、面部運(yùn)動障礙(P<0.001)、不隨意張口(P<0.001)癥狀更嚴(yán)重。研究還發(fā)現(xiàn)流涎者吞咽頻率代償性增加，可能是因為病人試圖避免流涎造成的尷尬，也可能是對吞咽有效性下降的代償行為，也是為什么只有嚴(yán)重流涎癥狀的PD病人在會診時才能引起注意的原因之一[28]。

PD病人的流涎問題能導(dǎo)致不同的結(jié)果，包括需隨時攜帶手帕或圍布、情緒問題以及社交場合的消極影響等。流涎導(dǎo)致心理和內(nèi)科并發(fā)癥，包括言語、進(jìn)食困難風(fēng)險增加，生活質(zhì)量惡化以及唾液浸漬皮膚導(dǎo)致燒灼般疼痛，同時易造成二次感染[29-31]。

5評估標(biāo)準(zhǔn)

評估PD病人流涎程度包括客觀和主觀措施?？陀^措施可以評估唾液含量和唾液分泌速度，但是存在耗時，不能評估病人心理問題等缺點(diǎn)。因此多個評價量表開始不斷制定與完善。

5.1評價量表

5.1.1統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)是PD最常運(yùn)用的量表，量表第二部分“日常生活能力”第六選項提到了流涎相關(guān)問題。此方法簡單易行，但評估分?jǐn)?shù)會因病人主觀差異造成偏倚可能，且未對流涎發(fā)生頻率以及其帶來的身心影響進(jìn)行相關(guān)評估。

5.1.2PD流涎臨床量表(SCS-PD)專為PD病人制定的評估流涎癥狀的量表[20]。量表包含7個問題，涉及流涎的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率以及流涎帶來的社交功能障礙。具體內(nèi)容包括測試前一周內(nèi)病人在日間、夜間、進(jìn)食、講話以及社交活動時流涎的嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率、不適感的評估。量表具有很好的內(nèi)部連貫性和有效性，不僅對社交功能障礙進(jìn)行評估，同時對PD流涎病人和健康人群的唾液含量測定均有效。

5.1.3流涎嚴(yán)重程度和頻率量表(DSFS)評估PD和腦癱病人流涎的半定量量表，由流涎嚴(yán)重度和發(fā)生頻率兩部分組成。因其方法簡單易行，故運(yùn)用廣泛。但亦存在不足之處，量表并未對病人心理影響進(jìn)行評估，同時缺乏量表與客觀工具測定唾液分泌量的相關(guān)性證據(jù)。

5.1.4流涎評估量表(DRS)對流涎嚴(yán)重程度的評估，主要檢測病人測試前一周內(nèi)端坐、直立、平躺、聊天、進(jìn)食和飲水時流涎情況。量表可以評估病人不同狀態(tài)下流涎情況，簡單易行；但同樣缺乏心理影響方面的評估。

5.1.5其他量表包括吞咽障礙問卷(SDQ)、帕金森病Radboud口腔運(yùn)動量表(ROMP)、帕金森病自主神經(jīng)癥狀量表(SCOPA-AUT)中的吞咽、流涎等條目以及帕金森病非運(yùn)動癥狀問卷篩查表(PD-NMSQuest)、帕金森病非運(yùn)動癥狀量表 (NMSS)等。ROMP是評估PD和非典型PD病人言語、吞咽和流涎三個領(lǐng)域的量表，具有可靠性、有效性和可重復(fù)性等[32]。而SCOPA-AUT、PD-NMSQuest則未鑒別日間流涎和夜間流涎的區(qū)別。

5.2吞咽功能檢查吞咽功能障礙是PD病人流涎的重要因素，臨床檢測吞咽功能常用方法包括電視熒光放射吞咽功能檢查、電視內(nèi)窺鏡吞咽功能檢查、羅斯試驗等。Nilsson等[33]曾通過羅斯試驗定量測量PD病人吸水壓峰值、吸水時間、灌注容量、口-咽期食物通過時長；但實驗存在操作復(fù)雜以及不能可視吞咽過程等缺點(diǎn)。電視透視吞咽功能檢查是評估吞咽功能障礙最常見的方法，具有實時可視性以及使食物通過口期、咽期時長更具體化等優(yōu)點(diǎn)[34-35]。

6治療

治療初始首先要撤去惡化流涎癥狀的藥物，如膽堿酯酶抑制劑、氯氮平、喹硫平等。其次通過藥物、手術(shù)等治療改善運(yùn)動癥狀。流涎癥狀治療同時需要藥物治療和非藥物治療。

6.1抗膽堿能藥抗膽堿藥通過阻斷乙酰膽堿受體，最大程度降低唾液分泌，其中M3分型最為有效，因此可用來治療PD病人的流涎癥狀。但是此類藥會導(dǎo)致病人認(rèn)知損害、意識模糊、幻覺、便秘、尿潴留以及嗜睡等不良反應(yīng)[1]。目前已有舌下用阿托品、異丙托溴銨噴霧，口服吡咯糖、托吡卡胺等抗膽堿能藥的研究；而口服苯海索、苯扎托品以及經(jīng)皮給東莨菪堿等研究甚少。有研究認(rèn)為一定劑量的吡咯糖不能通過血腦屏障，可有效避免與中樞神經(jīng)相關(guān)副反應(yīng)如意識模糊、思維遲鈍或嗜睡，是治療流涎不錯的選擇[36]。根據(jù)目前運(yùn)動障礙協(xié)會(MDS)對PD病人流涎可予抗膽堿能藥治療的推薦中，吡咯糖可有效治療流涎問題，但對療程一周以上的治療效果尚缺乏證據(jù)，同時它的安全性尚待進(jìn)一步研究；而異丙托溴銨噴霧治療流涎亦缺乏足夠的有效性和安全性研究[37]。

6.2腎上腺素能受體激動劑α2-腎上腺素受體拮抗劑如氯氮平、寧堿能引起流涎等副反應(yīng)，因此α2-腎上腺素受體激動劑可能對流涎起到一定治療作用。目前尚無推薦腎上腺素能受體激動劑治療PD流涎癥狀的證據(jù)。但有小型研究表明[38-39]，可樂定和莫達(dá)非尼可以考慮用來治療流涎癥狀。研究報道莫達(dá)非尼( 每日100 mg) 對帕金森病病人流涎有益[39]。莫達(dá)非尼是α1-受體激動劑，它可能通過改善吞咽障礙來改善流涎癥狀，而不是通過減少唾液分泌，但仍需進(jìn)一步研究。

6.3肉毒桿菌毒素肉毒桿菌毒素通過注射唾液腺抑制乙酰膽堿釋放而對流涎起到治療作用。肉毒桿菌毒素共有7種不同血清型(A～G型)[40]，目前對肉毒桿菌毒素的研究僅限于血清型A( BoNTA) 和B( BoNTB)；而BoNTA又分 onabotulinumtoxinA和abobotulinumtoxinA。肉毒桿菌毒素A型(Abobotulinumtoxin A)和B型對PD病人流涎癥狀“臨床有效”。目前方法常用有兩種，一種是在超聲指導(dǎo)下向唾液腺注射肉毒桿菌毒素，另一種是單盲注射肉毒桿菌毒素。注射部位以腮腺為主，其次為下頜下腺，目前并無研究對兩者部位的療效進(jìn)行比較。根據(jù)MDS推薦，肉毒桿菌毒素血清A、B型均能對PD病人流涎癥狀治療有效，它們治療作用從注射后1周起效，并可持續(xù)(3～5)月[37]。在超聲引導(dǎo)下注射肉毒桿菌毒血清A或B型的效果可能更佳，同時亦未有明顯證據(jù)表明血清A型和B型療效的差別[1]。肉毒桿菌毒素副反應(yīng)是輕度的口腔干燥癥，也可能造成吞咽困難。

6.4非藥物治療PD病人流涎癥狀的非藥物治療包括咀嚼口香糖、行為調(diào)整、放射療法和外科手術(shù)療法等。其中，咀嚼口香糖和硬糖可能只對輕度流涎有效。Postma等[41]研究中，放射療法1月后流涎癥狀改善最為顯著，并可持續(xù)1年；其常見副反應(yīng)為味覺缺失及口腔干燥，但75%為暫時性。外科手術(shù)包括神經(jīng)切除術(shù)(切除鼓索神經(jīng))、唾液腺切除術(shù)、唾液腺導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)及重置術(shù)等。但唾液腺切除術(shù)及導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)、重置術(shù)除了具有侵入性還有口腔干燥癥、齲齒等潛在并發(fā)癥。

7結(jié)語

流涎癥狀給PD病人以及醫(yī)護(hù)人員帶來極大的消極后果。盡管它的主要原因可能與吞咽困難、唾液分泌速度、姿勢異常、表情缺失等相關(guān)，而治療卻側(cè)重于減少唾液分泌。目前對唾液腺進(jìn)行局部注射肉毒桿菌毒素是治療流涎的主要有效方法。目前臨床治療研究均以短期研究為主，可適當(dāng)調(diào)整研究周期，減少研究偏倚。對PD病人的流涎原因、診斷標(biāo)準(zhǔn)及評價流涎嚴(yán)重程度的工具還需深入研究，開展專項流涎治療對提高病人生活質(zhì)量具有很大價值。

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(本文編輯王雅潔)

基金項目：浙江省自然科學(xué)基金 (No.LY14H280002)，題目：柔性納米脂質(zhì)體介導(dǎo)淫羊藿苷經(jīng)鼻嗅區(qū)入腦治療帕金森病的研究

通訊作者：黃建平，E-mail：dr.hjp@163.com

中圖分類號：R742R256

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.015

文章編號：1672-1349(2016)10-1104-04

(收稿日期：2015-07-15)