溫禾 姚煦

210042 南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所過敏與風(fēng)濕免疫科

·綜述·

抗組胺藥在特殊人群中的應(yīng)用

溫禾 姚煦

210042 南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所過敏與風(fēng)濕免疫科

抗組胺藥物是皮膚科治療過敏性疾病最常見的藥物之一，在大部分人群中有著較好的療效及耐受性。由于其適用范圍廣泛，安全性顯得尤為重要。對于兒童、孕婦、哺乳期婦女、老年人以及肝、腎功能不全的過敏性疾病患者，應(yīng)用抗組胺藥時應(yīng)充分考慮每一種藥物的藥效學(xué)、代謝特點以及藥物之間的相互作用，權(quán)衡用藥收益和可能帶來的不良反應(yīng)，選擇相應(yīng)的安全性高的抗組胺藥物，或者通過減少常規(guī)用藥劑量、延長用藥間隔時間等方法使安全性達(dá)到最大。

組胺H1拮抗劑；孕婦；兒童；老年人；肝功能不全；腎功能不全

抗組胺藥是指通過和組胺受體結(jié)合以拮抗組胺作用的一類藥物，在皮膚科一般指H1受體拮抗劑，主要拮抗或阻斷速發(fā)型超敏反應(yīng)中組胺的作用，用于治療蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、濕疹等過敏性疾病?？菇M胺藥可以根據(jù)H1受體選擇特異性分為第1代和第2代抗組胺藥?？菇M胺藥在大部分人群應(yīng)用中均有良好的療效及耐受性，但在特殊人群如孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年人或者肝腎功能不全患者中，因為特殊的自身條件，藥物的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)以及機體耐受性等可能發(fā)生改變，抗組胺藥的用藥安全性更應(yīng)慎重考慮。

一、在孕婦中的應(yīng)用

根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）標(biāo)準(zhǔn)，目前沒有任何一種應(yīng)用于妊娠期的抗組胺藥被動物和人類實驗證明對胎兒是絕對安全的［1］，但有部分抗組胺藥引發(fā)先天發(fā)育畸形的個案報道，如孕早期應(yīng)用苯海拉明有可能與嬰兒發(fā)生唇裂或唇腭裂相關(guān)，溴苯那敏、氯苯那敏可能與嬰兒脊柱裂、唇裂發(fā)生相關(guān)，異丙嗪可能與脊柱裂、神經(jīng)管缺陷、室間隔缺損發(fā)生相關(guān)，西替利嗪與嬰兒出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、舌系帶過短相關(guān)［1］，并沒有確鑿的證據(jù)來解釋畸形發(fā)生原因和證明畸形與用藥相關(guān)。妊娠期抗組胺藥均是在權(quán)衡利弊、用藥收益大于潛在風(fēng)險的情況下應(yīng)用的。蕁麻疹、濕疹、過敏性鼻炎等過敏性疾病一般不會對胎兒造成直接損傷，但可通過影響孕婦的飲食、睡眠及情緒對胎兒生長發(fā)育造成不利影響，有時甚至?xí)绊懺袐D及胎兒生命安全。在這些情況下，權(quán)衡利弊后建議使用部分抗組胺藥。

在第1代H1抗組胺藥中，苯海拉明和氯苯那敏為FDA標(biāo)準(zhǔn)妊娠B級藥物，孕期應(yīng)用未顯示它們可以增加致畸風(fēng)險，但異丙嗪和羥嗪因在動物實驗中發(fā)現(xiàn)致畸性而被歸為C類藥物，建議避免應(yīng)用于孕婦。大量的隊列研究和Meta分析等證實，孕期使用西替利嗪或氯雷他定不會增加致畸風(fēng)險和其他胎兒不良后果，且在一些疾病中體現(xiàn)了孕期治療的優(yōu)勢，比如在哮喘治療過程中，拒絕西替利嗪的使用可能反而對胎兒生長不利［2］。除外西替利嗪和氯雷他定，第2代H1抗組胺藥中FDA妊娠B類藥物還包括左西替利嗪。非索非那定、氮卓斯汀、奧洛他定和地氯雷他定為妊娠C級藥物。

孕期用藥中，有學(xué)者建議首選第1代H1抗組胺藥［3］，其中曲吡那敏相對安全。當(dāng)患者不能耐受第1代H1抗組胺藥且未處于孕早期時，可選用第2代H1抗組胺藥氯雷他定或者西替利嗪，但是第2代H1抗組胺藥在孕早期，即胎兒各器官形成階段盡量避免使用。更多學(xué)者則認(rèn)為，第1代H1抗組胺藥由于其較弱的受體選擇特異性、鎮(zhèn)靜及抗膽堿作用，理論上孕婦使用會有對胎兒不利的較高風(fēng)險，因此一般不建議使用，應(yīng)首選第2代H1抗組胺藥［4］。需要注意的是，圍產(chǎn)期孕婦用藥應(yīng)該特別慎重，在這段時間服用抗組胺藥可能會造成宮縮、宮內(nèi)窘迫、胎兒晶狀體后纖維組織形成、低體重兒、新生兒戒斷癥狀、新生兒易激惹、呼吸抑制、喂養(yǎng)困難等出現(xiàn)。這些數(shù)據(jù)說明對于常規(guī)使用抗組胺藥尤其是大劑量使用的孕婦，在生產(chǎn)前應(yīng)中斷使用以降低新生兒出現(xiàn)戒斷癥狀等的風(fēng)險，在有可能生育低體重兒的孕婦中也應(yīng)盡量避免使用。

二、在哺乳期婦女中的應(yīng)用

哺乳期服用抗組胺藥，藥物會通過乳汁分泌從而對嬰兒造成影響，易激惹是最常見的不良反應(yīng)。第1代H1抗組胺藥受體選擇特異性差，易透過血腦屏障，造成嬰兒出現(xiàn)易激惹、嗜睡等不良反應(yīng)。大樣本研究表明，哺乳期婦女服用氯苯那敏、苯海拉明會造成嬰兒短暫的易激惹和倦睡現(xiàn)象，但對健康無太大危害，一般無須醫(yī)學(xué)處理。相比之下，第2代H1抗組胺藥具有較好的受體選擇特異性，不能通過血腦屏障，對嬰兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響也較低［5］。英國變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會（BSACI）在治療哺乳期婦女慢性蕁麻疹和血管性水腫的指南中指出，如果需要，可以考慮使用氯苯那敏、西替利嗪和氯雷他定，其中后兩種更加安全［6］。

三、在兒童中的應(yīng)用

兒童用藥最需要注意的是避免藥物對其生長發(fā)育和認(rèn)知能力發(fā)展造成損傷。盡管部分第1代H1抗組胺藥一直被應(yīng)用于臨床，但其在兒童中的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特點均未充分研究，因此用于兒童群體缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，且由于非受體選擇特異性，易透過血腦屏障和對神經(jīng)系統(tǒng)造成不良影響，對兒童的學(xué)習(xí)、認(rèn)知能力會造成損害，因此不推薦常規(guī)使用。根據(jù)英國國家處方集的規(guī)定，1歲以內(nèi)兒童較為安全的藥物為氯苯那敏，最小可用于1個月嬰兒。西替利嗪、地氯雷他定最小可用于1歲兒童；左西替利嗪、氯雷他定最小可用于2歲兒童；奧洛他定最小可用于3歲兒童；非索非那定最小可用于6歲兒童；氮卓斯汀最小可用于4歲兒童［7］。在韓國，依巴斯汀、氯雷他定被批準(zhǔn)用于＞2歲兒童，左西替利嗪、西替利嗪則最小可用于1歲兒童［8］。盧帕他定可安全用于兒童［9］。

四、在老年人中的應(yīng)用

第1代H1抗組胺藥因為其較差的受體選擇特異性，在抗組胺的同時，也會產(chǎn)生抗膽堿能、抗5羥色胺、抗多巴胺作用，由此可能造成尿潴留、心律失常、體位性低血壓、心動過緩、散瞳等癥狀，使這些疾病在老年人群中提前發(fā)病或者加重本就已經(jīng)存在的癥狀，因此第1代H1抗組胺藥一般不推薦使用［10］。第2代H1抗組胺藥因為具有良好的受體選擇特異性，出現(xiàn)以上不良反應(yīng)的概率很小，為治療首選。根據(jù)抗組胺藥在老年人體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點，西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、依巴斯汀、非索非那定、盧帕他定等均或多或少通過肝臟代謝，通過腎臟清除，其中西替利嗪、左西替利嗪主要以原型通過腎臟清除，對于肝功能或腎功能不全的老年人，大部分抗組胺藥應(yīng)酌情減量。非索非那定通過肝臟代謝很少，在肝損的老年人無需減量。值得注意的是，老年人隨著年齡增長，代謝、清除藥物能力均有所下降，對于年齡較大的患者，用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，嚴(yán)密觀察藥物反應(yīng)［11］。

五、在肝功能不全人群中的應(yīng)用

在嚴(yán)重肝衰竭患者，任何一種抗組胺藥的使用都有可能促進(jìn)肝性腦病的發(fā)生與發(fā)展［11］。第1代H1抗組胺藥和部分第2代H1抗組胺藥如依巴斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定部分或者大部分通過肝臟代謝。依巴斯汀在肝功能受損患者中藥代動力學(xué)并無明顯改變，因此用于輕中度肝損（Child?Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)）患者無需減量，用于重度肝損患者時應(yīng)維持在10 mg/d以內(nèi)［12］。對于輕中度肝損的患者，地氯雷他定5 mg/d的用量是安全的［13］。比拉斯?。?1］、非索非那定、左西替利嗪、西替利嗪［14］很少或者不通過肝臟代謝，在肝損患者中一般不需要調(diào)整劑量，可為肝功能不全患者的首選用藥。

六、在腎功能不全人群中的應(yīng)用

第2代H1抗組胺藥比拉斯汀、地氯雷他定、依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、咪唑斯汀、盧帕他定在腎臟的藥物清除率分別是33%、45%、66%、11%、85%、8%～15%、35%［15］。腎功能不全根據(jù)腎小球濾過率（GFR）的不同可分為輕度（GFR 60～89 ml/min）、中度（GFR 30～59 ml/min）、重度（GFR 15～29 ml/min）3級。對于腎功能異常的患者應(yīng)用比拉斯汀治療一般不需要調(diào)整藥物劑量，由于比拉斯汀主要通過P糖蛋白代謝，所以對于中重度腎功能不全患者或者需要服用高劑量比拉斯汀的腎功能異?；颊?，都應(yīng)該避免攝入抑制腸壁P?gp活性的食物或者藥物［16］，比如抗心律失常藥物利多卡因、胺碘酮，抗真菌藥物伊曲康唑、酮康唑等。腎功能不全患者應(yīng)用依巴斯汀時與健康人相比藥代動力學(xué)并無明顯改變，應(yīng)用時無需調(diào)整劑量［17］。有研究表明，終末期腎病患者單次口服120 mg非索非那定，藥時曲線下面積明顯高于健康對照組，對于輕中度腎功能不全患者一般用藥劑量可暫不調(diào)整，對于終末期患者需酌情減量［18］。有臨床試驗指出，對于終末期腎病需要血液透析患者，西替利嗪每周3次、每次5 mg用量是足量且安全的［19］，對于左西替利嗪，腎功能不全患者應(yīng)酌情增加用藥間隔時間。腎功能不全患者服用咪唑斯汀無需調(diào)整劑量。對于盧帕他定，目前尚沒有研究證實它在腎功能不全患者中的安全性，暫不推薦使用［20］。對于終末期腎病患者，因為每天平均要服用8～12種藥物，有些抗組胺藥即使不通過腎臟代謝，通過肝臟或腸道等的藥物清除率也會降低［21］，因此應(yīng)適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。

七、在駕駛員和從事機械操作、精密儀器操作人員中的應(yīng)用

國際酒精藥品和交通安全委員會將常用抗組胺藥分為3類，Ⅰ類為駕駛員和從事機械操作、精密儀器操作人員可服用的比較安全的藥物，但在駕車或工作前也需仔細(xì)閱讀說明書，包括左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、氮卓斯汀、依巴斯汀、非索非那定；Ⅱ類藥物為有可能會對以上人員工作產(chǎn)生輕到中度的危害，服用前需咨詢醫(yī)師，包括第2代H1抗組胺藥中的咪唑斯汀和西替利嗪，及第1代H1抗組胺藥中的氯苯那敏；Ⅲ類藥物即為易對以上人員動作產(chǎn)生較嚴(yán)重危害，存在潛在危險，不推薦使用，包括苯海拉明、異丙嗪、氯馬斯汀和曲普利啶［22］。

八、結(jié)語

近年來隨著人們生活水平逐漸提高，對過敏性疾病治療需求越來越多，抗組胺藥的應(yīng)用范圍在人群中亦越來越廣泛，其中包括上述各類特殊人群，沒有一種藥對他們來說是絕對安全的，用藥時應(yīng)充分考慮每一種藥物的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、安全性以及藥物之間的相互作用，權(quán)衡用藥收益和可能帶來的不良反應(yīng)，合理選擇，以達(dá)到對患者最大程度的保護(hù)。

［1］Gilboa SM,Strickland MJ,Olshan AF,et al.Use of antihistamine medications during early pregnancy and isolated major malformations［J］.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2009,85（2）:137?150.DOI:10.1002/bdra.20513.

［2］EtwelF,DjokanovicN,MorettiME,etal.The fetalsafetyofcetirizine:an observational cohort study and meta ?analysis［J］.J Obstet Gynaecol,2014,34（5）:392?399.DOI:10.3109/01443615.2014.896887.

［3］So M,Bozzo P,Inoue M,et al.Safety of antihistamines during preg nancy and lactation［J］.Can Fam Physician,2010,56（5）:427?429.

［4］Zuberbier T,Aberer W,Asero R,et al.The EAACI/GA（2）LEN/EDF/WAO Guideline for the definition,classification,diagnosis,and management of urticaria:the 2013 revision and update［J］.Allergy,2014,69（7）:868?887.DOI:10.1111/all.12313.

［5］Butler DC,Heller MM,Murase JE.Safety of dermatologic medica?tions in pregnancy and lactation:Part Ⅱ.Lactation［J］.J Am Acad Dermatol,2014,70（3）:417 ?427.DOI:10.1016/j.jaad.2013.09.009.

［6］Powell RJ,Leech SC,Till S,et al.BSACI guideline for the manage?ment of chronic urticaria and angioedema［J］.Clin Exp Allergy,2015,45（3）:547?565.DOI:10.1111/cea.12494.

［7］Fitzsimons R,van der Poel LA,Thornhill W,et al.Antihistamine use in children［J］.Arch Dis Child Educ Pract Ed,2015,100（3）:122?131.DOI:10.1136/archdischild?2013?304446.

［8］Choi SH,Baek HS.Approaches to the diagnosis and management of chronic urticaria in children［J］.Korean J Pediatr,2015,58（5）:159?164.DOI:10.3345/kjp.2015.58.5.159.

［9］Potter P,Mitha E,Barkai L,et al.Rupatadine is effective in the treatment of chronic spontaneous urticaria in children aged 2?11 years［J］.Pediatr Allergy Immunol,2016,27（1）:55 ?61.DOI:10.1111/pai.12460.

［10］American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults［J］.J Am Geriatr Soc,2015,63（11）:2227 ?2246.DOI:10.1111/jgs.13702.

［11］Dávila I,del CA,Mullol J,et al.Use of second generation H1 antihistamines in special situations［J］.J Investig Allergol Clin Immunol,2013,23 Suppl 1:1?16.

［12］Lasseter KC,Dilzer SC,Vargas R,et al.Pharmacokinetics and safety of ebastine in patients with impaired hepatic function compared with healthy volunteers:a phase I open?label study［J］.Clin Pharmacokinet,2004,43（2）:121 ?129.DOI:10.2165/00003088?200443020?00004.

［13］Gupta SK,Kantesaria B,Wang Z.Multiple?dose pharmaco?kinetics and safety of desloratadine in subjects with moderate hepatic impairment［J］.J Clin Pharmacol,2007,47（10）:1283 ?1291.DOI:10.1177/0091270007306561.

［14］Chen C.Physicochemical,pharmacological and pharmacokinetic properties of the zwitterionic antihistamines cetirizine and levocetirizine［J］.Curr Med Chem,2008,15（21）:2173?2191.

［15］Lucero ML,Gonzalo A,Mumford R,et al.An overview of bilastine metabolism during preclinical investigations［J］.Drug Chem Toxicol,2012,35 Suppl 1:18?24.DOI:10.3109/01480545.2012.682651.

［16］Church MK.Safety and efficacy of bilastine:a new H（1）?antihistamine for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria［J］.Expert Opin Drug Saf,2011,10（5）:779?793.DOI:10.1517/14740338.2011.604029.

［17］Noveck RJ,Preston RA,Swan SK.Pharmacokinetics and safety of ebastine in healthy subjects and patients with renal impairment［J］.Clin Pharmacokinet,2007,46（6）:525?534.DOI:10.2165/00003088?200746060?00006.

［18］Thomson BK,Nolin TD,Velenosi TJ,et al.Effect of CKD and dialysis modality on exposure to drugs cleared by nonrenal mechanisms［J］.Am J Kidney Dis,2015,65（4）:574?582.DOI:10.1053/j.ajkd.2014.09.015.

［19］Noiri E,Ozawa H,Fujita T,et al.Pharmacokinetics of cetirizine in chronic hemodialysis patients:multiple ?dose study［J］.Nephron,2001,89（1）:101?104.DOI:10.1159/000046050.

［20］Shamizadeh S,Brockow K,Ring J.Rupatadine:efficacy and safety of a non?sedating antihistamine with PAF?antagonist effects［J］.Allergo J Int,2014,23（3）:87?95.DOI:10.1007/s40629?014?0011?7.

［21］Sun H,Frassetto LA,Huang Y,et al.Hepatic clearance,but not gut availability,of erythromycin is altered in patients with end?stage renal disease［J］.Clin Pharmacol Ther,2010,87（4）:465?472.DOI:10.1038/clpt.2009.247.

［22］Verster JC,Mets MA.Psychoactive medication and traffic safety.Int J Environ Res Public Health,2009,6（3）:1041?1054.

Application of antihistamines in special populations

Wen He,Yao Xu
Department of Allergy and Rheumatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Antihistamines,a group of drugs most commonly used for the treatment of allergic diseases in dermatology,exert favorable efficacy and are well tolerated in most people.Due to their wide application,the safety of medication is particularly important.When they are used in some special populations with allergic diseases,such as children,pregnant and lactating women,the elderly and people with hepatic or renal insufficiency,their pharmacodynamics,metabolic characteristics and interactions with other drugs should be fully considered,and profits of medication and potential adverse effects should be well weighed before choosing relatively safe antihistamines.In addition,decreasing the routine dose or prolonging intervals between the administration of antihistamines may also be attempted to achieve maximum safety.

Histamine H1 antagonists;Pregnant women;Child;Aged;Hepatic insufficiency;Renal insufficiency

Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com

2015?11?02）

（本文編輯：尚淑賢）

姚煦，Email：dryao_xu@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.09.022

國家自然科學(xué)基金（81171501、81371735、81573045）；2014亞美醫(yī)學(xué)基金會（MMAAP）皮膚病項目基金資助；江蘇省自然科學(xué)基金（BK20150166）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（81171501,81371735,81573045）;Milstein Medical Asian American Partnership（MMAAP）Foundation Research Project Award in Skin Disease in 2014;Natural Science Foundation of Jiangsu Province（BK20150166）