余　飛，丁　慧

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京　210008)

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預(yù)測(cè)腫瘤藥物臨床試驗(yàn)效果的動(dòng)物模型新進(jìn)展

余飛，丁慧

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京210008)

【摘要】基于人體試驗(yàn)的實(shí)際應(yīng)用及倫理方面的考慮，合適的動(dòng)物模型對(duì)于腫瘤藥物研發(fā)至關(guān)重要。制藥公司和研究機(jī)構(gòu)在腫瘤治療新藥的開(kāi)發(fā)過(guò)程中消耗大量資源，最佳動(dòng)物體內(nèi)模型的選擇可以改進(jìn)或縮短研發(fā)進(jìn)程。在技術(shù)復(fù)雜性方面，腫瘤遺傳工程小鼠模型(GEMM)已逐步完善，并且GEMM能夠準(zhǔn)確重建人類腫瘤的同源發(fā)生，為加快腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)提供機(jī)遇。本文主要綜合比較預(yù)測(cè)腫瘤藥物臨床試驗(yàn)效果的不同類型動(dòng)物模型，探討其優(yōu)劣，并對(duì)體內(nèi)模型的評(píng)估方法及與臨床轉(zhuǎn)化等進(jìn)行簡(jiǎn)述，為腫瘤藥物臨床前試驗(yàn)提供參考。

【關(guān)鍵詞】抗腫瘤藥物；模型，動(dòng)物；GEMM；臨床轉(zhuǎn)化

制藥公司和研究機(jī)構(gòu)在開(kāi)始抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)之前，一般會(huì)進(jìn)行廣泛的臨床前研究，利用體外(細(xì)胞培養(yǎng))和體內(nèi)(動(dòng)物實(shí)驗(yàn))試驗(yàn)來(lái)探討藥物的初步療效、毒性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)。腫瘤生物學(xué)、化療和靶向治療的試驗(yàn)曾廣泛使用體外培養(yǎng)的細(xì)胞，對(duì)腫瘤研究的前期進(jìn)展有一定貢獻(xiàn)。然而，體外試驗(yàn)有較大的缺點(diǎn)，如無(wú)法復(fù)制三維腫瘤結(jié)構(gòu)，缺乏腫瘤微環(huán)境以及細(xì)胞培養(yǎng)基中生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的人為設(shè)置等[1]。早期的在體試驗(yàn)主要用來(lái)驗(yàn)證藥物安全性，以幫助研究人員決定該候選藥物是否具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。國(guó)外多個(gè)國(guó)家的食品、藥品管理局(FDA)和衛(wèi)生部都規(guī)定在人體接受一個(gè)新分子試驗(yàn)前必須進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。所以，在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中為了得到能準(zhǔn)確反映療效的模擬條件，選擇最合適的體內(nèi)模型必不可少。使用能夠重建人類惡性腫瘤復(fù)雜程度的動(dòng)物模型開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的臨床前試驗(yàn)，能夠推進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)，提高潛在的臨床試驗(yàn)新療法成功率。本文就預(yù)測(cè)腫瘤藥物臨床試驗(yàn)效果的動(dòng)物模型新進(jìn)展及與臨床轉(zhuǎn)化等問(wèn)題作簡(jiǎn)要綜述。

1常用的體內(nèi)動(dòng)物模型類型

目前在腫瘤學(xué)藥物研發(fā)中最常用的動(dòng)物模型系統(tǒng)仍然是可移植的或植入模型，即將培養(yǎng)的人(異種移植)或小鼠(同種異體移植)細(xì)胞或腫瘤組織外植物移植到免疫缺陷或免疫活性低的受體小鼠體內(nèi)。這些模型已經(jīng)廣泛地用于為臨床試驗(yàn)選擇優(yōu)先考慮的藥物，在新的腫瘤干預(yù)措施的有效性和安全性評(píng)估方面起到重要作用。

1.1異種移植模型

1.1.1異種異位移植模型：異種異位移植模型是通過(guò)移植人體細(xì)胞或組織片段至免疫缺陷小鼠皮下而產(chǎn)生的模型，異種移植物通常是生長(zhǎng)迅速且往往對(duì)化療敏感的少數(shù)人體細(xì)胞系，目前已經(jīng)建立了幾乎所有的人類腫瘤動(dòng)物模型[2]。皮下移植模型有快速檢查相對(duì)均一的腫瘤大樣本的能力，這些腫瘤的生長(zhǎng)以及對(duì)藥物的反應(yīng)易于評(píng)估。雖然受體相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)作用被破壞，異種移植模型仍是評(píng)價(jià)人源化單克隆抗體如曲妥珠單抗和貝伐單抗直接效用的一個(gè)有用方法。但是，雖然這些模型相對(duì)便宜、便捷易使用，卻并不能完全代表相應(yīng)的人類腫瘤。

1.1.2異種原位移植模型：異種原位移植模型是通過(guò)移植患者腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞至免疫缺陷小鼠相應(yīng)器官膜下的原位位點(diǎn)而產(chǎn)生。原位模型的建立更具技術(shù)挑戰(zhàn)性，但是，它們?cè)跈z測(cè)微環(huán)境(盡管人體細(xì)胞和組織處在小鼠微環(huán)境下)及轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的影響方面具有優(yōu)勢(shì)。例如，藥物敏感性和血管化這類已知受腫瘤微環(huán)境影響較大的參數(shù)必須在原位移植模型中檢測(cè)[3]。也有一些實(shí)例對(duì)皮下模型和原位模型進(jìn)行了比較，相較于簡(jiǎn)單的皮下種植模型，原位移植腫瘤的潛在優(yōu)勢(shì)需要進(jìn)一步研究[4]。

1.2同源(同種)移植模型

1.2.1同源(同種)異位移植模型：同源(同種)異位移植模型是通過(guò)將小鼠腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞皮下注射至免疫活性受體鼠內(nèi)而產(chǎn)生的，這類模型避免了在其它異種移植模型中發(fā)現(xiàn)的免疫缺陷。然而，可能由于人類和小鼠細(xì)胞生物學(xué)先天的差異，在同系或基于細(xì)胞分析檢測(cè)到的藥物的治療活性和其在人類臨床應(yīng)用中的療效之間相關(guān)性并不理想。

1.2.2同源(同種)原位移植模型：同源(同種)原位移植模型是將小鼠腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞移植至活性受體小鼠相應(yīng)器官膜下的原位位點(diǎn)而產(chǎn)生的，這類模型既避免異種移植模型中發(fā)現(xiàn)的免疫缺陷又提供與該腫瘤起源相同的體內(nèi)微環(huán)境，保持腫瘤細(xì)胞原有的生物學(xué)特性。但可能由于不能準(zhǔn)確的重建腫瘤和受體之間復(fù)雜的相互作用，這類模型臨床相關(guān)性較差。

1.3遺傳工程小鼠模型(GEMMs)

在治療領(lǐng)域當(dāng)前研究最多的小鼠模型系統(tǒng)是遺傳工程小鼠模型(GEMMs)，在這些模型中腫瘤發(fā)生在原位或在適當(dāng)?shù)慕M織間生成從而模擬復(fù)雜的成瘤過(guò)程(表1)。因此，攜帶天然惡性腫瘤遺傳特征的GEMMs可以概括除臨床行為之外的腫瘤生物學(xué)表現(xiàn)并提供一個(gè)替代傳統(tǒng)臨床前試驗(yàn)的選擇[5]。人類腫瘤模型的GEMMs具有相似的遺傳質(zhì)譜，并且這些基因質(zhì)譜可以在適當(dāng)?shù)募?xì)胞類型中找到。部分具有優(yōu)異特性的GEMMs已用于臨床前藥物評(píng)價(jià)試驗(yàn)，例如已報(bào)道的Kras驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌模型[6,7]。但是GEMM也存在一些固有缺陷，如成瘤時(shí)間較長(zhǎng)，不易監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)展，需要復(fù)雜的育種計(jì)劃等。盡管有這些限制，GEMMs在加速新藥評(píng)估研制領(lǐng)域仍有很大潛力。

2體內(nèi)動(dòng)物模型的評(píng)估

動(dòng)物模型建立后，目前有多種方法來(lái)決定其是否可以準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)新療法的反應(yīng)。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)，該模型可以評(píng)定[8]；即使腫瘤惡性程度限制有效的治療方法，即便腫瘤未見(jiàn)療效，但仍要評(píng)價(jià)目前使用的藥品。如果模型對(duì)治療有反應(yīng)而相應(yīng)的人類癌癥對(duì)治療未見(jiàn)效果，很可能該模型無(wú)法有效的預(yù)測(cè)新藥，這是異種移植模型對(duì)新型療法預(yù)測(cè)效果較差的原因之一[2]。

評(píng)估在體試驗(yàn)的治療反應(yīng)常用的是序列成像，但在臨床前試驗(yàn)中功能性成像已落后?，F(xiàn)在更專注于提高GEMMs中的成像方式，如正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)，高分辨率超聲等，并且通常根據(jù)待檢模型的不同選擇不同的最適合技術(shù)[8]。這一領(lǐng)域可能引導(dǎo)類似的成像方式用于人類癌癥治療效果的早期放射性評(píng)估[9]。

表1　用以評(píng)估臨床前療效的腫瘤GEMMs

備注：PARP：多聚(ADP-核糖)聚合酶；PI3K： 磷脂酰肌醇3 - 激酶；MEK：MAP激酶的激酶；TKI：酪氨酸激酶抑制劑；mTOR：哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶點(diǎn)；RA：維生素A酸； As2O3：三氧化二砷。

近年來(lái)的研究瓶頸在于不同的模型都無(wú)法準(zhǔn)確地研究腫瘤轉(zhuǎn)移能力。原位模型和GEMMs雖然能轉(zhuǎn)移至相應(yīng)的靶器官，但其發(fā)生率遠(yuǎn)比起對(duì)應(yīng)的惡性腫瘤低[10]?，F(xiàn)已建立出用以研究自發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制及檢測(cè)藥物在實(shí)體腫瘤中效用的模型[10]。例如胰腺癌的小鼠模型，在動(dòng)物模型的早期階段出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，而多數(shù)患者也出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，這些結(jié)果對(duì)胰腺癌的治療有顯著意義[11]。

3動(dòng)物模型轉(zhuǎn)化至臨床實(shí)踐的現(xiàn)狀

將科學(xué)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床是腫瘤研究人員的最終目標(biāo)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)開(kāi)始于基礎(chǔ)研究，通過(guò)臨床前動(dòng)物研究而發(fā)展，最后在人體臨床試驗(yàn)中顯示治療效果。盡管動(dòng)物模型在新的腫瘤干預(yù)措施的有效性和安全性評(píng)估方面起很大作用，但是遺傳、分子和生理限制往往阻礙效用。在以往文獻(xiàn)中，動(dòng)物模型未被認(rèn)為是生物學(xué)研究中的一個(gè)必要步驟[12]，人們?nèi)找嬲J(rèn)識(shí)到動(dòng)物研究的局限性以及它缺乏對(duì)人類臨床試驗(yàn)作出可靠預(yù)測(cè)的能力。

3.1動(dòng)物模型轉(zhuǎn)化至臨床試驗(yàn)的成功率

臨床前療效測(cè)試的主要目的是預(yù)測(cè)某個(gè)特定藥物在臨床上是否會(huì)成功。動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)治療有效的可能性不高于30%，因?yàn)橛幸恍╆幮越Y(jié)果并沒(méi)有公布[13]。在人體試驗(yàn)中檢測(cè)到三分之一引用動(dòng)物試驗(yàn)，這個(gè)高引用率也是同樣的情況[14]。三分之一進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物中，僅有8%的藥物成功通過(guò)第一階段[14]。

轉(zhuǎn)化失敗可能部分歸因于方法學(xué)應(yīng)用的不合適以及動(dòng)物模型不能準(zhǔn)確模擬人類疾病條件。但問(wèn)題的核心還是因?yàn)閯?dòng)物模型本身。不像人體臨床試驗(yàn)，動(dòng)物試驗(yàn)缺乏最佳實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)[15]。實(shí)驗(yàn)室環(huán)境對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也有顯著影響，例如對(duì)籠養(yǎng)小鼠來(lái)說(shuō)，壓力就是一個(gè)普遍因素[16]。因此，治療有效性不僅要在嚙齒類動(dòng)物中評(píng)估，還要在更高級(jí)的動(dòng)物物種中評(píng)估，并且選樣要隨機(jī)，結(jié)果要盲評(píng)。此外，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的動(dòng)物模型應(yīng)該包括不同性別和年齡群，所有的數(shù)據(jù)都應(yīng)公布。

3.2動(dòng)物模型在腫瘤研究中的局限性

臨床檢測(cè)前新藥篩選的主要臨床前工具就是在嚙齒類動(dòng)物上生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)性腫瘤。雖然小鼠是最常用的模型動(dòng)物，實(shí)際上它們并不適宜作為模擬人類疾病的動(dòng)物模型。人和鼠之間關(guān)鍵性遺傳、分子、生物學(xué)和細(xì)胞學(xué)差異，使得這一動(dòng)物模型無(wú)法成為尋求腫瘤治療方法的有效手段[17]。在人和鼠的四千多個(gè)基因中，研究者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的物種間差異在41%～89%之間[15]。小鼠模型僅用于模擬疾病的特定過(guò)程或某一階段的特定進(jìn)展而無(wú)法模擬人類疾病環(huán)境中生理變化的整個(gè)過(guò)程[15]。

在動(dòng)物模型中應(yīng)用成功卻在腫瘤臨床試驗(yàn)中失敗的典型實(shí)例：在動(dòng)物模型中成功卻并未能轉(zhuǎn)化至臨床的一個(gè)最眾所周知的例子是TGN1412試驗(yàn)[12]。藥物TGN1412由德國(guó)TeGenero公司研發(fā)，是一種人源化的免疫激動(dòng)劑—抗CD-28單克隆抗體，開(kāi)發(fā)用于治療多發(fā)性硬化癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和某些腫瘤等。在進(jìn)行人體試驗(yàn)前，TGN1412在包括小鼠在內(nèi)的不同動(dòng)物中進(jìn)行了測(cè)試，以確保其臨床安全和有效。毒理學(xué)研究也證明在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給予比臨床藥用高百倍的劑量未引起任何毒性反應(yīng)。盡管給予的亞臨床劑量比動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的安全劑量低500倍，但在TGN1412的第一個(gè)人體臨床試驗(yàn)中，該藥物就引起了患者全身臟器衰竭[18]。

治療性腫瘤疫苗在腫瘤治療方法中變得越來(lái)越流行，但是也存在同樣的情況。治療性腫瘤疫苗是通過(guò)刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤，這作為備選的方法比傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性治療腫瘤更引人注目[19]。包括腫瘤特異肽，或者蛋白片段的典型性治療性疫苗可經(jīng)皮下注射給動(dòng)物或人。免疫系統(tǒng)將這種肽識(shí)別為攻擊對(duì)象，刺激產(chǎn)生大量抗癌T細(xì)胞，達(dá)到對(duì)抗腫瘤的目的。這些疫苗在進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)前必須先在動(dòng)物中進(jìn)行檢測(cè)以驗(yàn)證其有效性。在某些特定腫瘤中，臨床前動(dòng)物模型證實(shí)疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)以及在腫瘤治療中極為重要的T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)答[20]。盡管動(dòng)物模型中治療性疫苗在啟動(dòng)免疫應(yīng)答方面已有效果，但在人體臨床試驗(yàn)中卻產(chǎn)生了不同的結(jié)果。在最近的一篇綜述文章中，有人指出23例II/III期臨床治療測(cè)試了17種不同的治療性抗腫瘤疫苗，18個(gè)研究宣布失敗[21]。例如默克公司的Stimuvax(失敗于非小細(xì)胞肺癌III期試驗(yàn))，葛蘭素史克公司的MAGE-A3(失敗于黑色素瘤試驗(yàn)III期)，維考的Allovectin(失敗于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤試驗(yàn)III期)，和KAEL-GemVax的TeloVac(失敗于胰腺癌試驗(yàn)III期)等[22]。據(jù)推測(cè)，大多數(shù)腫瘤疫苗試驗(yàn)的失敗是由于人體中循環(huán)免疫抑制細(xì)胞因子水平升高和各種人體免疫學(xué)檢查點(diǎn)(checkpoint)可能不存在于嚙齒動(dòng)物中[22]。

3.3動(dòng)物模型的替代策略

隨著科學(xué)的發(fā)展大量可替換以動(dòng)物為基礎(chǔ)的臨床研究的方法已經(jīng)出現(xiàn)。這些措施包括“0階段研究”，流行病學(xué)研究，體外研究，電腦模擬模型，“芯片上的人體器官”——通過(guò)模仿微生物環(huán)境將某個(gè)器官的細(xì)胞種植到硅膠或塑料芯片上，在芯片上創(chuàng)造存活系統(tǒng)[23]，“微流控芯片”——通過(guò)微小管道在一個(gè)細(xì)小的硅橡膠集成電路上實(shí)現(xiàn)一百多個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)物或其他實(shí)驗(yàn)的自動(dòng)化等。

目前較受關(guān)注的是“0階段研究”。 在過(guò)去的十多年中，美國(guó)食品藥品管理局和歐洲藥品管理局介紹了用于測(cè)試人體內(nèi)非常小的藥物“微劑量”的指導(dǎo)方針[23]。由于濃度很低(小于治療劑量的1/100)，所以該藥物可以在少數(shù)患者中提前應(yīng)用而無(wú)須經(jīng)過(guò)通常所要求的安全數(shù)據(jù)準(zhǔn)備的I階段試驗(yàn)。這些早期“0階段”的研究通過(guò)展示藥物如何在體內(nèi)分布、代謝以及它是否擊中正確的分子靶點(diǎn)來(lái)迅速收集人體數(shù)據(jù)。約四分之一的分子進(jìn)入臨床試驗(yàn)會(huì)由于諸如不能夠完全吸收或滲透到靶器官的藥理學(xué)問(wèn)題而失敗[23]。在人體進(jìn)行直接試驗(yàn)，制藥行業(yè)可以早點(diǎn)決定是否值得投入時(shí)間和金錢到藥物臨床研究中去。0階段的試驗(yàn)可能范圍比較小，但是它們需要非常敏感的測(cè)試來(lái)檢測(cè)體內(nèi)微量藥物和它們可能的作用機(jī)制。

盡管動(dòng)物模型向臨床研究轉(zhuǎn)化成功率偏低，但其仍然是體內(nèi)信息的唯一來(lái)源，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物仍在實(shí)驗(yàn)室普遍用于測(cè)試藥物安全性，毒性和有效性。由于人體試驗(yàn)涉及顯著的操作和倫理問(wèn)題，在腫瘤研究中動(dòng)物模型是必須的。

當(dāng)前在不同腫瘤類型中正進(jìn)行的多個(gè)早期臨床試驗(yàn)，是根據(jù)GEMMs臨床前研究的成功經(jīng)驗(yàn)總結(jié)設(shè)計(jì)的。現(xiàn)在說(shuō)這些實(shí)驗(yàn)最終是否會(huì)獲得成功還言之尚早，但迄今的結(jié)果已經(jīng)給研究者們帶來(lái)信心。要想完成新型療法的成功轉(zhuǎn)化，必須全面了解治療機(jī)制、臨床前模型和早期階段臨床試驗(yàn)；且適時(shí)投入額外資源到更佳設(shè)計(jì)的預(yù)測(cè)性動(dòng)物模型的臨床前試驗(yàn)中，相信臨床前試實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)化至臨床會(huì)有一個(gè)更有希望的未來(lái)。

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〔修回日期〕2015-04-20

簡(jiǎn)訊

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利操作技術(shù)規(guī)范網(wǎng)站建設(shè)說(shuō)明

“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利操作技術(shù)規(guī)范網(wǎng)站”(Procedures With Care)是中國(guó)首例實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利領(lǐng)域在線學(xué)習(xí)網(wǎng)站(網(wǎng)址：http://pwc.cnilas.org)，由中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)(CALAS)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所信息中心和英國(guó)防止虐待動(dòng)物協(xié)會(huì)(RSPCA)聯(lián)合翻譯制作。

網(wǎng)站于2013年10月開(kāi)始試運(yùn)行，2014年1月24日正式開(kāi)通。網(wǎng)站提供一系列的技術(shù)資料供研究人員學(xué)習(xí)動(dòng)物研究中常用的最佳操作技術(shù)方法。主要涉及小鼠和大鼠，它們是使用量最多的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。未來(lái)還會(huì)增加其他有關(guān)小鼠和大鼠的操作技術(shù)和其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品種的技術(shù)資料。

網(wǎng)站建設(shè)目的是通過(guò)改善給藥和無(wú)菌操作技術(shù)提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利水平。技術(shù)內(nèi)容經(jīng)過(guò)歐洲及北美實(shí)驗(yàn)動(dòng)物同行商議一致。除了文字外，還配了大量圖片和視頻資料。中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)還計(jì)劃聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所信息中心、英國(guó)防止虐待動(dòng)物協(xié)會(huì)等組織、機(jī)構(gòu)建設(shè)一系列的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)培訓(xùn)在線學(xué)習(xí)網(wǎng)站，為中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物領(lǐng)域繼續(xù)教育和在線培訓(xùn)開(kāi)拓一個(gè)新領(lǐng)域。

網(wǎng)站中的技術(shù)資料由英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)(Newcastle University)編寫(xiě)，英國(guó)動(dòng)物技術(shù)研究所(the Institute of Animal Technology, IAT)和英國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物3R研究中心(The National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research, NC3R)提供支持。

簡(jiǎn)訊

綜述與專論

Progress in animal models for predicting the

results of clinical trials of cancer drugs

YU Fei, DING Hui

(Nanjing Drum Tower Hospital, the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China)

【Abstract】Due to practical and ethical concerns associated with human experiments, animal models have been essential in cancer research. Vast resources are expended during the development of new cancer therapeutics, and selection of optimal in vivo models should improve this process. Genetically engineered mouse models (GEMM) of cancer have progressively improved in technical sophistication and, accurately recapitulating the human cognate condition, have provided opportunities to accelerate the development of cancer drugs. In this article we consider the different types of animal models used for predicting the results of clinical trials of cancer drugs, and discuss the strengths and weaknesses of each in this regard. In addition, the methods of predicting in vivo models and clinical translation are discussed.

【Key words】Antineoplastic drugs; Model animal; GEMM; Clinical transformation

doi:10.3969.j.issn.1671.7856. 2015.006.013

【中圖分類號(hào)】R-33

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1671-7856(2015) 06-0065-06

[通訊作者]丁慧(1983-)，女，助理研究員，主要研究方向：腫瘤學(xué)。E-mail: huiding@126.com。

[作者簡(jiǎn)介]余飛(1982-)，女，助理研究員，主要研究方向：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)。E-mail: yufei0802@yeah.net。

[基金項(xiàng)目]中央高校苗圃項(xiàng)目 (編號(hào)：20620140707)。