張　怡，錢　皎，曹愛霖

(1.華潤武鋼總醫(yī)院藥科，武漢 430080；2.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433)

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·論著·

替格瑞洛致呼吸困難兩例并文獻(xiàn)分析

張怡1，錢皎2*，曹愛霖2

(1.華潤武鋼總醫(yī)院藥科，武漢 430080；2.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433)

[摘要]目的：了解替格瑞洛治療急性冠脈綜合征病人引起呼吸困難的癥狀、處理及預(yù)后。方法：報道第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院發(fā)生的兩例替格瑞洛引起呼吸困難的病例。檢索萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CJFD)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為2012-11-01至2015-03-01，把文獻(xiàn)報道的病例與本院兩個病例結(jié)合分析。結(jié)果：共檢索到替格瑞洛致呼吸困難相關(guān)文獻(xiàn)28篇，報道160例病人，結(jié)合本院2例共162例。替格瑞洛引起呼吸困難的主要表現(xiàn)為氣促，多數(shù)無需停藥或僅給予吸氧處理即可緩解，有14例無法耐受而停藥，有8例合并慢性阻塞性肺疾病。結(jié)論：替格瑞洛引起呼吸困難主要表現(xiàn)為氣促，多數(shù)無需停藥。

[關(guān)鍵詞]替格瑞洛；呼吸困難；藥物副反應(yīng)報告系統(tǒng)

[Pharm Care Res，2015，15(3): 224-229]

替格瑞洛(商品名 倍林達(dá)，阿斯利康中國有限公司)是首個口服的可逆性二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12拮抗劑，于2012年11月獲SFDA批準(zhǔn)進(jìn)入中國。臨床上主要用于急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)病人，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的病人，預(yù)防急性及亞急性血栓形成。ADP受體拮抗劑通過抑制血液中血小板聚集，從而減少復(fù)發(fā)性血栓事件的發(fā)生。替格瑞洛不同于氯吡格雷等噻吩并吡啶類藥物，其本身已是活性形態(tài)，無需經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化，因此起效快、作用強，療效穩(wěn)定。另外，替格瑞洛與P2Y12受體為可逆結(jié)合，停藥后效應(yīng)終止也快，從而降低了出血風(fēng)險[1，2]。其藥品不良反應(yīng)(ADRs)在臨床陸續(xù)出現(xiàn)，現(xiàn)將第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院發(fā)生的2例服用替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難的病例報道如下。

1臨床資料

1.1病例1男性，57歲，冠心病病史2年。2011-09-28在江蘇省泰州市人民醫(yī)院行“冠脈造影+支架植入術(shù)”，2個月后再次行右冠脈支架植入。2012-01-13外院例行冠脈造影檢查時發(fā)現(xiàn)，右冠脈開口原支架內(nèi)完全閉塞，遂在病變處再次放入支架。2013年8月病人再發(fā)胸悶、胸痛數(shù)日，行冠脈計算機斷層攝影動脈造影術(shù)(computed tomographic arteriography, CTA)示右冠狀動脈近段支架再次閉塞。病人一直規(guī)律服用阿司匹林(100 mg，po，qd)+硫酸氫氯吡格雷(75 mg，po，qd)雙聯(lián)抗血小板，阿托伐他汀鈣片(20 mg，po，qd)降脂及穩(wěn)定斑塊，琥珀酸美托洛爾緩釋片(23.75 mg，po，qd)穩(wěn)定心率，培哚普利片(2 mg，po，qd)降壓治療。針對病人反復(fù)出現(xiàn)支架內(nèi)閉塞，考慮抗血小板藥物抵抗，測定血栓彈力圖以明確原因。結(jié)果顯示，病人凝血功能正常，阿司匹林對血小板的抑制率99.6%，氯吡格雷對血小板的抑制率6.8%，替格瑞洛對血小板的抑制率97%。為達(dá)到理想抗血小板聚集，于2013-08-29給予阿司匹林(100 mg，qd)+替格瑞洛(90 mg，bid，首劑加倍)抗血小板治療。首次服藥2 h后，病人出現(xiàn)呼吸困難、胸悶憋氣，口唇輕度發(fā)紺。查體溫36.5 ℃，脈率 82次/min，呼吸25次/min，血壓114/66 mm Hg，床邊急查心電圖正常。立即給予心電監(jiān)護(hù)、持續(xù)低流量吸氧(2 ml/min)等對癥處理，并急查血常規(guī)、血生化、電解質(zhì)等，結(jié)果均正常，排除心絞痛、水電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡等情況。10 min后病人自覺癥狀緩解，呼吸逐漸恢復(fù)為17～20次/min，胸悶憋氣感好轉(zhuǎn)，生命體征穩(wěn)定。當(dāng)天病人僅加用替格瑞洛，其他治療藥物同前，考慮此呼吸困難是替格瑞洛不良反應(yīng)所致。因病人已多次行冠脈支架植入術(shù)，為減少心肌梗死、支架血栓和死亡風(fēng)險，需抗血小板治療，繼續(xù)阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療，之后未再出現(xiàn)呼吸困難現(xiàn)象。

1.2病例2男性，60歲，冠心病病史10年。2003 年在上海市第一人民醫(yī)院行冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG術(shù)，3支橋血管)，2012年2月突發(fā)胸骨后疼痛，入本院行冠脈造影檢查時發(fā)現(xiàn)：回旋支靜脈橋開口狹窄80%，中段局限性狹窄50%，遠(yuǎn)段節(jié)段性狹窄70%～90%。分別于降支近段和回旋支血管橋開口和遠(yuǎn)段病變植入支架，術(shù)后規(guī)律口服阿司匹林(100 mg，qd)+硫酸氫氯吡格雷(75 mg，qd)雙聯(lián)抗血小板，阿托伐他汀鈣片(20 mg，po，qd)降脂及穩(wěn)定斑塊，琥珀酸美托洛爾緩釋片(23.75 mg，po，qd)穩(wěn)定心率，氨氯地平片(5 mg，po，qd)降壓治療。2013-08-25病人自覺胸痛明顯，入本院行冠脈造影+右冠橋血管支架植入術(shù)。2013-08-30血栓彈力圖檢測見氯吡格雷對血小板的抑制率明顯降低，為26.7%，換用替格瑞洛(90 mg，po，bid，首劑加倍)聯(lián)合阿司匹林(100 mg，po，qd)抗血小板治療。首次服用替格瑞洛30 min后，病人自訴呼吸稍有喘息現(xiàn)象，口唇無發(fā)紺。查體溫36.7 ℃，脈率 78次/min，呼吸 20次/min，血壓136/86 mm Hg，床邊急查心電圖正常，未予特殊處理后好轉(zhuǎn)。鑒于當(dāng)天病人僅加用替格瑞洛，其他治療藥物同前，考慮此呼吸困難是替格瑞洛不良反應(yīng)所致。病人自述對此喘息可以耐受，復(fù)查血常規(guī)、血生化、電解質(zhì)等，結(jié)果均正常，故維持阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療不變，至出院再未出現(xiàn)喘息現(xiàn)象。

2討論

以上2例病人分別在服用負(fù)荷劑量替格瑞洛后30 min及2 h出現(xiàn)呼吸困難癥狀，停藥后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)?？紤]到阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣、美托洛爾、培哚普利和氨氯地平這6種藥，在發(fā)生呼吸困難前、期間及后續(xù)治療中一直在用，從時間相關(guān)性上可以排除。同時，也無其他引起呼吸困難的誘因，而停用替格瑞洛后呼吸困難癥狀緩解、消失。因此，綜合判斷病人出現(xiàn)呼吸困難是口服替格瑞洛所致。

替格瑞洛引起的呼吸困難，臨床用藥過程中較為常見。PLATO研究顯示，替格瑞洛組有約13.8%的病人發(fā)生呼吸困難(包括呼吸困難、靜息時呼吸困難、勞累性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難)。其中，大多數(shù)呼吸困難與原疾病及病人基礎(chǔ)心、肺疾病無明顯關(guān)聯(lián)，與病死率無明顯相關(guān)[3]。PLATO研究中納入的基本為歐美人群，而替格瑞洛在中國的應(yīng)用剛剛開始，國內(nèi)目前相關(guān)報道較少。檢索2012-11-01至2015-03-01的萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CJFD)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)28篇，報道替格瑞洛致呼吸困難160例，加上本文報道的2例，共162例。21篇[4-24]發(fā)生替格瑞洛致呼吸困難的臨床研究和7篇(其中有一篇收錄于未公開出版的會議論文集)[25-30]有關(guān)替格瑞洛致呼吸困難的個案報道病人臨床資料分別見表1和表2。

綜合上述病人臨床資料可見，21篇[4-24]發(fā)生替格瑞洛致呼吸困難的臨床研究中共有1915例病人服用替格瑞洛，153人發(fā)生呼吸困難，發(fā)病率接近8%，其中11人因無法耐受呼吸困難而停藥，停藥率0.57%(低于PLATO研究的0.9%[3])。其中前瞻性研究報告9篇[4-12]，共692例病人服用替格瑞洛，72人發(fā)生呼吸困難，發(fā)病率為10.4%；其余研究報告12篇[13-24]，共統(tǒng)計1223例病人服用替格瑞洛，81人發(fā)生呼吸困難，發(fā)病率為6.6%。前瞻性研究報告中呼吸困難發(fā)生率高于其他研究報告，究其原因，可能為前瞻性試驗中將呼吸困難作為次要終點進(jìn)行統(tǒng)計，實驗者對呼吸困難的發(fā)生更為關(guān)注。但本文所統(tǒng)計的呼吸困難發(fā)生率均低于PLATO研究的13.8%，這可能與替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。呼吸困難是急性冠脈綜合征病人的主訴之一，臨床鑒別存在一定的困難，單純從病程記錄或病人自訴中很難區(qū)分，可能會將部分替格瑞洛相關(guān)呼吸困難與“心肌缺血發(fā)作或心力衰竭加重”相混淆。因此在判定替格瑞洛相關(guān)呼吸困難時，除需記錄病人用藥時間，發(fā)生呼吸困難時癥狀體征外，特別注意經(jīng)硝酸甘油、呋塞米等治療未見明顯改善的呼吸困難，還需做心電圖、胸部X線、呼吸功能、N末端B型腦鈉肽前體等客觀檢查以排除心肺疾病所致的呼吸困難。另外，很多病人癥狀輕微且很快緩解，也可能未引起關(guān)注和記錄。

表1　21篇發(fā)生替格瑞洛致呼吸困難研究報告的臨床資料

a:前瞻性研究；b: 排除嚴(yán)重肺疾患的研究；…：表示數(shù)據(jù)缺失；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)

從本文統(tǒng)計的替格瑞洛致呼吸困難病人臨床資料可見，替格瑞洛致呼吸困難的162例病人中，有123例報道的性別不詳；其余39例中，男性31例(79.5%)，女性8例(20.5%)，男∶女=3.9∶1，似乎性別差異明顯。邵春麗等[15]調(diào)查分析了替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難，收集了阜外心血管病醫(yī)院2014-05至2014-10使用替格瑞洛病人的資料。他們將是否發(fā)生呼吸困難病人的臨床資料比較后發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛引起呼吸困難的26例病人的年齡為(58.3±6.5)歲，顯著大于未發(fā)生呼吸困難者的(57.3±11.6)歲(P=0.002)；性別及病人所合并的疾病(包括高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心肌梗死)對是否發(fā)生呼吸困難影響不大(P>0.15)。使用替格瑞洛的413例病人(男315例，女98例)中，男女比例為76.3∶23.7，發(fā)生呼吸困難的26例病人(男21例，女5例)中，男女比例為80.8∶19.2。男性病人呼吸困難發(fā)病率為6.67%，女性病人呼吸困難發(fā)病率為5.01%。因此這種替格瑞洛致呼吸困難的性別差異來自使用替格瑞洛病人的男女病例比例不同，急性冠脈綜合征發(fā)病以男性較多見所致。

表2　7例替格瑞洛致呼吸困難個案報道病人的臨床資料

a：未公開出版的會議論文集

替格瑞洛致呼吸困難的162例病人大多以首劑180 mg負(fù)荷量，隨后90 mg，bid維持服用替格瑞洛，多數(shù)病人為首次服用后即發(fā)生呼吸困難，考慮是否與替格瑞洛首劑加倍有關(guān)。劉然等[4]進(jìn)行前瞻性研究中，用替格瑞洛的154例病人分為負(fù)荷劑量組(72例，負(fù)荷量180 mg，隨后90 mg，bid)與非負(fù)荷劑量組(82例，90 mg，bid)，共有24例病人自述有呼吸困難。負(fù)荷劑量組有14人(19.4%)發(fā)生呼吸困難，其中輕度、中度和重度呼吸困難分別為10(13.9%)、2(2.8%)和2(2.8%)人，2例重度呼吸困難需立即停藥；非負(fù)荷劑量組有10人(12.2%)發(fā)生呼吸困難，其中輕度、中度和重度呼吸困難分別為7(8.5%)、3(3.7%)和0人。楊昭毅等[16]所報道的4例發(fā)生呼吸困難病人中，也有1例病人曾因服用替格瑞洛憋氣不能耐受而停藥，后減量至45 mg，bid維持，再無出現(xiàn)呼吸困難現(xiàn)象，這說明呼吸困難的誘發(fā)與替格瑞洛的劑量有關(guān)。

服藥后，最早出現(xiàn)呼吸困難時間為30 min，也有服藥26 d后才出現(xiàn)。相同的是絕大多數(shù)呼吸困難是可以耐受的，無需停藥，繼續(xù)用藥未再出現(xiàn)呼吸困難。在162例替格瑞洛致呼吸困難的病人中，僅14例因呼吸困難不能耐受而停藥，其中1例使用了茶堿類藥物平喘治療。值得注意的是，排除嚴(yán)重肺疾患的6篇[4,10-14]研究中，共有512例病人服用替格瑞洛，55人發(fā)生呼吸困難，發(fā)病率10.7%；其余15篇[5-9,15-24]研究中，共有1403例病人服用替格瑞洛，98人發(fā)生呼吸困難，發(fā)病率6.98%，似乎排除了嚴(yán)重肺疾患病人使用替格瑞洛發(fā)生呼吸困難的發(fā)病率高于不排除嚴(yán)重肺疾患病人。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，排除嚴(yán)重肺疾患的6篇研究中，4篇為前瞻性研究，共有324人用藥，40人發(fā)生呼吸困難，發(fā)病率為12.3%；余下2篇研究共有188人用藥，15人發(fā)生呼吸困難，發(fā)病率為7.98%。所以排除了嚴(yán)重肺疾患病人使用替格瑞洛發(fā)生呼吸困難的發(fā)病率高與前瞻性研究有關(guān)。然而其余15篇研究[5-9,15-24]和7篇(其中有一篇收錄于未公開出版的會議論文集)[25-30]個案報道，共報道了105例替格瑞洛引起的呼吸困難，其中8例[17,23,30]合并有慢性阻塞性肺疾病，占全部發(fā)生呼吸困難的7.6%。綜合上述分析，作者認(rèn)為，替格瑞洛引起的呼吸困難大多發(fā)生在用藥初期，大部分病人是可以耐受的，無需停藥；既往有慢性阻塞性肺病的病人服用替格瑞洛，是否容易發(fā)生呼吸困難這類不良事件，有待于進(jìn)一步研究，即進(jìn)行一項多中心、以有無慢性阻塞性肺病為標(biāo)準(zhǔn)分組的前瞻性臨床試驗。

值得注意的是，替格瑞洛在國內(nèi)上市時間尚短，國人使用的臨床資料尚不充足，其長期有效性及安全性尚未得到足夠的臨床研究證實，對此不良反應(yīng)應(yīng)予以重視。說明書中提出警告：對于原有肺部基礎(chǔ)性疾病(如慢性阻塞性肺病或哮喘)、充血性心力衰竭的病人，服藥時應(yīng)謹(jǐn)慎。然而，替格瑞洛是新型抗血小板藥物，較氯吡格雷有更好的臨床獲益，且不增加出血風(fēng)險，對于氯吡格雷抵抗病人是首選藥物。因此，臨床醫(yī)務(wù)人員在替格瑞洛應(yīng)用過程中應(yīng)對病人加強關(guān)注，充分做好用藥指導(dǎo)，鼓勵病人在能耐受的情況下堅持服藥，盡量避免擅自停藥的現(xiàn)象，對確實不能耐受的病人，給予相應(yīng)的處理，使病人用藥風(fēng)險降到最低。

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[修回日期]2015-05-21

[本文編輯]貢沁燕

Two case reports of ticagrelor-induced dyspnea and literature analysis

ZHANG Yi1，QIAN Jiao2*，CAO AiLin2

[1. Department of Pharmacy，General Hospital of Huarun Wuhan Iron and Steel (Group) Corp.，Wuhan 430080，China；2. Department of Pharmacy， Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China]

[ABSTRACT]Objective:To investigate symptoms,treatment and prognosis of dyspnea induced by ticagrelor in the treatment of patients with acute coronary syndromes.Methods:Two cases of dyspnea induced by ticagrelor were reported by Changhai Hospital,the Second Military Medical University.Literature was retrieved through the access of the Wanfang data-digital periodicals,the China Science and Technology Journal Database (Weipu),the Chinese Journal Full-text Database (CJFD) and the Chinese Biomedical Literature Database from 2012-11-01 to 2015-03-01.The cases of dyspnea retrieved from the 4 databases and the 2 cases from Changhai Hospital were compared and analyzed.Results:Twenty-eight papers related to ticagrelor-induced dyspnea were collected from the retrieved literature,involving 160 cases of dyspnea,plus 2 cases from Changhai Hospital,with a total of 162 cases.The main manifestation of ticagrelor-induced dyspnea was short breath,which could be relieved without withdrawal of the drug or just through oxygen breathing.In the 162 cases,14 were withdrawn from ticagrelor treatment due to intolerance.Eight dyspnea patients were complicated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Conclusion: The main manifestation of ticagrelor-induced dyspnea was short breath,and withdrawal of the drug was not necessary in most cases.

[KEY WORDS]ticagrelor;dyspnea;adverse drug reaction reporting system

[收稿日期]2014-05-29

DOI：10.5428/pcar20150319

[中圖分類號]R973, R441.8

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1671-2838(2015)03-0224-06

作者簡介張怡(女)，碩士，主管藥師.E-mail：zhangyi_fighting@sina.com*通信作者(Corresponding author)：錢皎，E-mail：qianjiaosmmu@163.com