吳　杲，蔣　紅，陳井霞，趙玉茹，曹尉尉*

(1.解放軍第四一一醫(yī)院藥學(xué)科，上海 200081；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，安徽蚌埠 233030)

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·論著·

解放軍第四一一醫(yī)院住院病人質(zhì)子泵抑制劑使用的評價與分析

吳杲1，蔣紅1，陳井霞1，趙玉茹2，曹尉尉1*

(1.解放軍第四一一醫(yī)院藥學(xué)科，上海 200081；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，安徽蚌埠 233030)

[摘要]目的：了解解放軍第四一一醫(yī)院住院病人質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)用藥情況，促進(jìn)臨床合理用藥。 方法：利用醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS)，對2011年7月至2014年6月期間所有應(yīng)用PPIs的住院病人病歷進(jìn)行回顧性分析。從用藥適應(yīng)證、用法用量和藥物相互作用等方面進(jìn)行合理性評判，合理性標(biāo)準(zhǔn)為藥品說明書、PPIs臨床應(yīng)用指南。 結(jié)果：該院住院病人應(yīng)用PPIs的病歷為14 878份，占全部病例的26.68%。應(yīng)用PPIs比例較高的科室是消化內(nèi)科7543份(50.70%)、燒傷整形科7412份(49.82%)。在隨機抽查的527份病歷中，發(fā)現(xiàn)不合理用藥情況為：用藥指征不合理占23.60%、使用療程不合理占13.15%、用法用量不合理占33.85%、相互作用不合理占29.40%。結(jié)論：該院住院病人應(yīng)用PPIs存在過度使用情況，臨床選用仍應(yīng)該慎重考慮，合理應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]質(zhì)子泵抑制劑；藥物利用；合理用藥

[Pharm Care Res，2015，15(3): 217-220]

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)是胃酸分泌的高特異性抑制劑，通過與H+/K+-ATP酶(質(zhì)子泵)不可逆結(jié)合而作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)，起效快，抑酸作用強且持久。PPIs日益成為治療胃和十二指腸潰瘍、胃食管反流病(GERD)、吻合口潰瘍和卓-艾綜合征(ZES)等酸相關(guān)性疾病的首選藥物。近年來，PPIs的使用從消化科基本用藥開始向臨床其他科室用藥轉(zhuǎn)變，其使用量也在逐年增加。臨床上也出現(xiàn)了PPIs藥物過度使用的情況。 PPIs導(dǎo)致的不良反應(yīng)日益增多，病人的醫(yī)療費用負(fù)擔(dān)加重。為使這類藥物安全、合理、有效、經(jīng)濟地使用，及時了解PPIs臨床應(yīng)用情況，分析其臨床使用的合理性，為合理使用衛(wèi)生資源，制定相應(yīng)的干預(yù)措施提供臨床用藥參考，作者對解放軍第四一一醫(yī)院3年中住院病人使用PPIs的病歷進(jìn)行回顧性調(diào)查分析、點評，現(xiàn)總結(jié)如下。

1資料和方法

1.1一般資料利用醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS)，對該院2011年7月―2014年6月間所有應(yīng)用PPIs的住院病人病歷進(jìn)行收集分析，共14 878份，用等間隔數(shù)字隨機方法抽查527份使用PPIs的病歷，記錄病人的就診科室、年齡、性別、臨床診斷、PPIs的名稱、日用劑量與頻次、療程、合并用藥情況等。

1.2方法依據(jù)2010年版《中華人民共和國藥典》、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》和《新編藥物學(xué)》等相關(guān)規(guī)定，參考藥品說明書、國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)以及流行病學(xué)研究制定的各種疾病的用藥指南等研究結(jié)果，對本調(diào)查研究結(jié)果進(jìn)行分析。

2結(jié)果

2.1臨床各科室使用PPIs情況臨床各科室使用PPIs的病歷總數(shù)為14 878份，占全院住院病歷的26.68%。使用PPIs病歷比例排名前10位的科室分別是：伽馬刀(腫瘤科)5609份(占全院使用PPIs病歷總數(shù)的37.70%)，科室使用PPIs病歷比例為43.49%；泌尿外科2251份(占15.13%)，科室使用PPIs病歷比例為37.45%；消化內(nèi)科1768份(占11.88%)，科室使用PPIs病歷比例為50.70%；普外科1015份(占6.82%)，科室使用PPIs病歷比例為41.58%；骨科763份(占5.13%)，科室使用PPIs病歷比例為30.35%；婦兒科754份(占5.07%)，科室使用PPIs病歷比例為27.26%；神經(jīng)外科680份(占4.57%)，科室使用PPIs病歷比例為34.38%；燒傷整形科419份(占2.82%)，科室使用PPIs病歷比例為49.82%；心胸外科220份(占1.48%)，科室使用PPIs病歷比例為25.03%；ICU 50份(占0.34%)，科室使用PPIs病歷比例為19.59%。

2.2使用PPIs病歷的相關(guān)診斷統(tǒng)計在作者抽查的臨床16個科室使用PPIs的527份病歷中， PPIs主要用于應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防以及消化性潰瘍、胃食管反流病、幽門螺桿菌感染和胃黏膜病的治療，其他所有的PPIs治療的疾病一并歸于其他類。在這些疾病中，以預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的治療最為常見，達(dá)307份，占58.25%，遠(yuǎn)高于列為第二診斷的胃黏膜病73份(13.85%)，而PPIs最合適的適應(yīng)證消化性潰瘍和胃食管反流病僅分別為59份(11.20%)、17份(3.23%)。具體臨床各科室的情況見表1。

2.3臨床PPIs不合理使用情況分類抽查的527份病歷中，共有327份(62.05%)病歷存在PPIs不合理使用情況，主要表現(xiàn)為：無用藥指征122份次(77份病歷，占23.60%)；使用療程不正確68份次(43份病歷，占13.15%)；用法用量不適宜175份次(111份病歷，占33.85%)； 存在藥物相互作用152份次(96份病歷，占29.40%)。在同一份病歷中可能存在兩種以上不合理用藥情況。

表1　抽查16個科室使用質(zhì)子泵抑制劑病歷的相關(guān)診斷

3討論

從調(diào)查的住院病人臨床用藥情況可以看出，3年中PPIs使用率高達(dá)26.68%。從使用率分布來看，PPIs使用率最高的是消化內(nèi)科，其次是燒傷整形科，兩科室PPIs使用率均達(dá)50%左右，其使用合理性應(yīng)高度關(guān)注。首先PPIs是消化系統(tǒng)疾病的藥物，其主要適應(yīng)證消化性潰瘍和胃食管反流病的病人應(yīng)該均收治于消化內(nèi)科，因此消化內(nèi)科PPIs使用比例最高理應(yīng)是合理的。本院燒傷整形科的PPIs使用率高也應(yīng)該屬于正常，因為應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防已經(jīng)是臨床常見的預(yù)防性治療方法之一，而其中嚴(yán)重?zé)齻呀?jīng)列為最常見的應(yīng)激源的第二來源因素，對于嚴(yán)重?zé)齻∪嗽谶M(jìn)行抗感染和抗休克治療的同時，用PPIs進(jìn)行應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防已經(jīng)是臨床治療常規(guī)。

作者審核了使用PPIs的527份病歷，有327份病歷中存在不合理情況，說明該院臨床使用PPIs時仍然缺乏規(guī)范，臨床存在著PPIs過度使用的情況，需要進(jìn)一步提高醫(yī)師合理使用PPIs的知識。

在考察本院527份與PPIs治療相關(guān)的臨床診斷五大類疾病中，以預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的治療最為常見，達(dá)307份(58.25%)，而PPIs最主要的適應(yīng)證消化性潰瘍和胃食管反流病的病例僅分別為59份(11.20%)、17份(3.23%)。顯然，如果嚴(yán)格按照藥品說明書作為PPIs適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)，其中大多數(shù)屬于超說明書用藥，因為本研究中的PPIs五大治療疾病中，僅前兩者(消化性潰瘍、胃食管反流病)是經(jīng)批準(zhǔn)的所有PPIs的適應(yīng)證，后三者(抗幽門螺桿菌、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、胃黏膜病)對于大多數(shù)PPIs來說屬于超說明書用藥，即現(xiàn)行我國上市的PPIs中僅奧美拉唑的適應(yīng)證中有“應(yīng)激性潰瘍”(并非預(yù)防應(yīng)激性潰瘍)、泮托拉唑的適應(yīng)證中有“急性胃黏膜病變”。但有許多疾病用PPIs治療已經(jīng)成為常規(guī)，如抗幽門螺桿菌的三聯(lián)療法(PPIs+兩種抗菌藥物)、普外科中的胰腺炎治療中使用PPIs。就應(yīng)激性潰瘍而言，其診斷有明確規(guī)定。應(yīng)激性潰瘍是一種在機體受到嚴(yán)重創(chuàng)傷、重癥疾病及嚴(yán)重心理障礙等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的以急性胃黏膜糜爛、潰瘍和出血為特征的嚴(yán)重并發(fā)癥，而維持胃內(nèi)高pH值是防治應(yīng)激性潰瘍的關(guān)鍵，因此PPIs廣泛用于應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防[1]。但并不是所有住院病人或手術(shù)病人均需應(yīng)用PPIs進(jìn)行應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防治療，根據(jù)應(yīng)激性潰瘍防治建議，具有以下兩項以上危險因素的病人應(yīng)采取預(yù)防措施：敗血癥，ICU住院時間>1周，潛血持續(xù)天數(shù)≥6 d，應(yīng)用大劑量皮質(zhì)醇(劑量相當(dāng)于250 mg/d以上氫化可的松)[2]。通過調(diào)研，本院使用PPIs用于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的的病人大多是接受介入或外科手術(shù)、或接受阿司匹林等非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療的病人，根據(jù)上述指南要求顯然本院PPIs具有擴大化的問題。2008年美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)、美國胃腸病學(xué)會(ACG)、美國心臟病學(xué)會(AHA)聯(lián)合發(fā)表了降低抗血小板治療和NSAIDs胃腸道并發(fā)癥專家共識[3]，推薦PPIs作為阿司匹林或NSAIDs相關(guān)性消化道損傷的治療和防御措施。因此，需長期服用NSAIDs的病人配合服用PPIs對消化性潰瘍有良好的預(yù)防效果[4]。

在對本院臨床PPIs使用不合理情況分析時發(fā)現(xiàn)，用藥指征不合理主要是外科科室在沒有任何誘發(fā)潰瘍的危險因素存在而使用PPIs進(jìn)行應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防。在內(nèi)科科室除伽馬刀(腫瘤科)是以預(yù)防應(yīng)激性潰瘍用藥外，其余各科室主要是以胃炎、慢性胃炎、急性胃炎等作為臨床診斷而使用PPIs。PPIs的適應(yīng)證擴大化應(yīng)用已經(jīng)成為一個世界性問題， PPIs不合理應(yīng)用及過度使用造成的安全性問題逐年上升[5]。在本研究中，用法用量不符合規(guī)定的位列四種不合理情況的首位。在用量上，超劑量用藥占有很大的比例，主要發(fā)生在內(nèi)科病區(qū)。由于PPIs的抑酸效應(yīng)和維持時間是其臨床療效的關(guān)鍵，PPIs的治療劑量一般分為標(biāo)準(zhǔn)劑量和高劑量，以奧美拉唑為例，標(biāo)準(zhǔn)劑量為20 mg，qd，高劑量為80 mg，qd。但PPIs的半衰期均很短，其抑酸強度(與質(zhì)子泵結(jié)合)呈現(xiàn)劑量依賴性。重新泌酸需要新的酶來產(chǎn)生，因此PPIs的藥效作用的時間是由機體新質(zhì)子泵產(chǎn)生來決定的。理論上胃壁細(xì)胞中的質(zhì)子泵的生理半衰期為30～40 h，每隔72～96 h人體胃壁細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子泵才會全部更新一遍。但PPIs不能結(jié)合胃壁細(xì)胞中儲備的沒有活化的質(zhì)子泵，而許多因素(如食物刺激、迷走神經(jīng)興奮等)均可激活質(zhì)子泵，從而產(chǎn)生泌酸作用。決定PPIs臨床療效的是抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度。因此提高PPIs治療效果的策略應(yīng)該是延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間，而不是片面追求高劑量。所以有研究表明，分次給藥能增加PPIs和質(zhì)子泵結(jié)合機會，顯著提高抑酸效果[6]。說明單次超大劑量應(yīng)用PPIs是不合理的。

臨床上PPIs的使用療程與疾病相關(guān)且均有明確規(guī)定，如胃食管反流病療程為4～8周；根除幽門螺桿菌療程為7～14 d；消化性潰瘍4～8周。在審查的不合理病例中有相當(dāng)一部分的臨床療程不符合規(guī)定，普遍情況是在住院期間沒有停止PPIs的使用，甚至出院帶藥也超過規(guī)定的常規(guī)療程。已有研究發(fā)現(xiàn)[7]，長時間應(yīng)用PPIs類的藥物會帶來諸多的風(fēng)險，因為PPIs在提高胃內(nèi)pH值的同時也為細(xì)菌在胃內(nèi)定植創(chuàng)造了條件，如奧美拉唑可損傷中性粒細(xì)胞的趨化性及噬菌功能，而使其殺菌功能降低，所以危重病人應(yīng)用奧美拉唑可能加重感染，進(jìn)而可能增加醫(yī)院獲得性肺炎的風(fēng)險。老年病人長期使用PPIs可能會導(dǎo)致病人鈣離子吸收障礙，引起骨質(zhì)疏松性骨折。美國FDA曾提出：建議在PPIs說明書中警告50歲以上病人長期使用會增加髖骨、腕骨和脊骨骨折的風(fēng)險[8，9]。長期使用PPIs還可導(dǎo)致維生素B12缺乏、低鎂血癥，特別是肺癌放療、胰腺癌、阻塞性黃疸、食管癌術(shù)后、多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等多種疾病的病人[10-12]。為了減少PPIs不良反應(yīng)發(fā)生，美國FDA曾多次發(fā)出警告要求臨床醫(yī)師一定要合理使用PPIs，應(yīng)用時盡量采用小劑量和短療程。對非處方藥的使用，美國FDA要求1個療程不超過14 d，1年內(nèi)不超過3個療程[13]。在本研究對象中，PPIs應(yīng)用較廣泛的科室是消化內(nèi)科、伽馬刀科、泌尿外科、心內(nèi)科，而其中老年人占大多數(shù)，是否與國外研究的結(jié)果一樣增加了病人患病的風(fēng)險，或者直接導(dǎo)致了住院病人的住院天數(shù)增加，作者還需進(jìn)一步研究。因此臨床在制定質(zhì)子泵抑制劑治療方案時應(yīng)結(jié)合病人病情綜合考慮，盡量避免因長期使用該類藥物所帶來的臨床用藥風(fēng)險。

用法不合理主要表現(xiàn)在PPIs的溶媒選擇錯誤或存在配伍禁忌，例如：奧美拉唑不可與10%KCl、諾和靈R注射液、甲氧氯普胺等一起混合靜滴；也不宜選用轉(zhuǎn)化糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉作為溶媒。奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑也不宜選用果糖注射液、5%葡萄糖注射液作溶媒。這些藥品說明書均有明確規(guī)定，需要醫(yī)師、護(hù)士及時對PPIs的知識升級。

大多數(shù)PPIs均可與細(xì)胞色素P450(CYP)酶結(jié)合，進(jìn)而對藥物在肝臟代謝產(chǎn)生潛在影響。其中奧美拉唑與CYP2C19有特殊的親和力，會影響該酶對藥物的代謝，延長地西泮、華法林、苯妥英鈉等藥物的清除而增加它們的血藥濃度[14]。美國FDA已于2009-01-29和2009-11-17兩次要求相關(guān)企業(yè)修改說明書，強調(diào)“PPIs中的奧美拉唑而不是其他PPIs勿與氯吡格雷并用”。在許多心血管疾病治療的指南和共識中均重申兩藥可通過競爭CYP2C19的代謝而抑制氯吡格雷的活化，從而抵消其抗血小板作用。許多臨床研究表明，PPIs與氯吡格雷合用將增加心血管疾病的風(fēng)險[15]。作者發(fā)現(xiàn)PPIs的不合理應(yīng)用屬于藥物間的相互作用占了29.40%。在作者分析的病例中住院病人的年齡>60歲的占全部抽查病例的73.40%。由于老年病人?；级喾N疾病，因此藥物之間相互作用占的比例會增加。

從作者調(diào)研本院住院病人的PPIs臨床使用情況看來，本院應(yīng)用PPIs存在不合理現(xiàn)象。因此應(yīng)加強醫(yī)、護(hù)、藥學(xué)人員對PPIs的用藥知識的培訓(xùn)和提高，充分掌握PPIs的藥物特性和安全性，根據(jù)病情制定個體化給藥方案，慎重選擇，合理應(yīng)用，更好地發(fā)揮PPIs作為消化系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療作用，同時最大限度地降低其不良反應(yīng)的發(fā)生。

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[修回日期]2015-01-15

[本文編輯]吳銘權(quán)

Evaluation and analysis of the medication of proton pump inhibitors in the patients admitted intoNo. 411 Hospital of PLA

WU Gao1, JIANG Hong1,CHEN JingXia1,ZHAO YuRu2,CAO WeiWei1*

(1. Department of Pharmacy,No. 411 Hospital of PLA, Shanghai 200081, China; 2.Department of Pharmacy,Bengbu Medical College, Anhui Bengbu 233030, China)

[ABSTRACT]Objective: To investigate the medication of proton pump inhibitors (PPIs) in the patients admitted into No. 411 Hospital of PLA, so as to promote rational use of PPIs clinically. Methods: Retrospective analyses were made on the medical histories of the patients admitted into the hospital for treatment from July 2011 to June 2014, by using the Hospital Information System (HIS). The rationality was analyzed by taking into consideration the indications, dosage and administration, and drug interactions. The criteria for judging rationality included packaged insert of product and standard therapeutic guidance for PPIs. Results: There were 14 878 PPI medical histories, accounting for 26.68% of all the medical histories in the hospital. The Gastroenterology Department (7543 medical histories) and the Burns and Plastic Surgery Department (7412 medical histories) had relatively high PPI consumption rates, accounting for 50.70% and 49.82%,respectively. In the 527 medical histories sampled at random, irrational medications of PPIs were: irrational drug indications (accounting for 23.60%), irrational treatment courses (accounting for 13.15%), irrational dosage and administration (accounting for 33.85%) and irrational drug interaction (accounting for 29.40%). Conclusion: There existed irrational utilization of PPIs in the inpatients of the hospital. A prudent policy should be adopted in the clinical utilization of PPIs and be sure to use them rationally.

[KEY WORDS]proton pump inhibitor; drug utilization; rational use of drugs

[收稿日期]2014-08-24

DOI：10.5428/pcar20150317

[中圖分類號]R969.3,R975.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1671-2838(2015)03-0217-04

作者簡介吳杲(男)，碩士，副主任藥師.E-mail：wugao411@163.com*通信作者(Corresponding author)：曹尉尉，E-mail:cwwhope@163.com