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轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床治療研究進(jìn)展

陳金東

(羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 泌尿?qū)W系腎癌研究室，羅切斯特 紐約14642，美國(guó))

[摘要]近年來，隨著靶向治療的出現(xiàn)與發(fā)展，逐漸代替了以前單純的干擾素α和白細(xì)胞介素-2的免疫治療。目前已有7種靶向治療試劑獲得美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)，用于臨床晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的治療。這7種藥物分別為：舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼、貝伐單抗、依維莫司和坦斯莫司。有些新藥尚在試驗(yàn)階段。這些藥物的作用原理主要是抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 通路，從而達(dá)到治療腫瘤生長(zhǎng)的目的。因此，治療效果也取決于是否藥物能有效抑制腫瘤血管的形成或有效阻斷mTOR通路。較比免疫治療，靶向治療的效果明顯提高。本文就這些免疫治療和靶向治療藥物作一綜述，為臨床治療腎癌在選取藥物方面提供參考。

[關(guān)鍵詞]腎癌；轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌癥；靶向治療；免疫治療；抗癌藥物

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma， RCC)是最常見的一類腎癌，大約90%的腎癌屬于腎細(xì)胞癌，約占成年人惡性腫瘤的3%。這些腎細(xì)胞癌通常沒有癥狀，臨床表征也各異，目前尚無有效的早期自測(cè)方法， 有25%～30%的病人在確診時(shí)已到晚期，發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。對(duì)于尚未轉(zhuǎn)移的腎癌，外科手術(shù)往往是最好的選擇。外科手術(shù)已減少了腎癌病人的死亡率，方法也更為成熟可靠。如果腫瘤較小，可以實(shí)行腎局部切除術(shù)(partial nephrectomy)，而對(duì)于較大的腫瘤就要采用根治性的全腎切除術(shù)(radical nephrectomy)。近年來，外科手術(shù)已從根治性腎切除術(shù)轉(zhuǎn)向于保留腎單位的方法(nephron-sparing approach)。由于腎癌對(duì)化療和放射治療均不敏感，外科手術(shù)還是治療腎癌的主要手段。但對(duì)于晚期腎癌而言，由于癌細(xì)胞已發(fā)生轉(zhuǎn)移，則還要依賴全身性治療(systematic therapy)如化療(chemotherapy) 和生物治療(biological agent therapy)。而且，即便是轉(zhuǎn)移性腎癌病人，在施行全身性治療之前，也常需要對(duì)病人進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅腎切除術(shù) (cytoreductive nephrectomy)。

近十幾年來對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌(metastatic real cell carcinoma, mRCC)的治療經(jīng)歷了很大的轉(zhuǎn)型。曾經(jīng)使用傳統(tǒng)的化療藥物如長(zhǎng)春花堿(vinblastine)、吉西他濱(gemcitabine)和氟嘧啶(fluoropyrimidine)等對(duì)mRCC進(jìn)行治療，可是由于腎癌對(duì)化療藥物不敏感，治療效果不理想。隨著免疫治療的出現(xiàn)，細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2(interleukin-2)和干擾素-α(inreferon-α)就已用于腎癌的全身性治療。免疫治療雖比化療效果好些，但療效還是不夠理想，主要是大部分病人對(duì)這類免疫治療不敏感。隨著腎癌的分子生物學(xué)研究深入，已發(fā)現(xiàn)了一些與腎癌相關(guān)的病理機(jī)制，如一些引起腎癌的基因突變和異常的信號(hào)傳導(dǎo)通路(signaling pathway)。許多基因發(fā)生突變后就可導(dǎo)致腎癌，例如，VHL、PBRM1、FH、c-Met、FLCN、TSC/TSC2等基因發(fā)生突變后均可導(dǎo)致腎癌[1]。已發(fā)現(xiàn)與腎癌相關(guān)的通路有VHL-HIF-VEGF、mTOR等。因此，如果能從這些通路中找出相應(yīng)的藥物靶標(biāo)，用藥物來有效抑制這些信號(hào)通路在癌細(xì)胞中的作用，就有可能抑制癌癥的生長(zhǎng)和殺死轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。這類通過抑制癌細(xì)胞內(nèi)某特定的信號(hào)傳導(dǎo)通路而進(jìn)行的全身性治療稱為靶向治療(targeted therapy)?，F(xiàn)在，美國(guó)食品與藥物管理局(Food and Drug Administration， FDA) 已批準(zhǔn)用于全身性治療的靶向治療藥物已達(dá)7種之多，包括甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate)、坦斯莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、貝伐單抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)和阿西替尼(axitinib)。

1免疫治療

1.1白細(xì)胞介素-2(IL-2)白細(xì)胞介素-2是一類細(xì)胞因子，是一個(gè)分子量約為14.5 kD的糖蛋白，可刺激已被特異性抗原或致絲裂因數(shù)啟動(dòng)的T細(xì)胞增殖。因此是一種免疫增強(qiáng)劑：①它能活化T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生；②刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生；③促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體；④激活巨噬細(xì)胞。由于IL-2能誘導(dǎo)和增強(qiáng)細(xì)胞毒活性，應(yīng)用IL-2治療某些疾病、特別是對(duì)腫瘤治療的研究得到了廣泛開展，單獨(dú)使用IL-2或與LAK細(xì)胞等聯(lián)合使用治療腫瘤取得了一定的療效。IL-2主要用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療。雖然只有一小部分病人(約7%)有效果。而且藥用量很難掌握，高劑量的IL-2治療需要對(duì)病人加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，其整體反應(yīng)率也只有大約20%[2-5]。但當(dāng)時(shí)IL-2是唯一能治療轉(zhuǎn)移性腎癌的藥物，特別是對(duì)那些尚無骨轉(zhuǎn)移的病人效果明顯。因此，為了能有的放矢，在治療前，需要用一些可靠的生物標(biāo)記對(duì)病人進(jìn)行篩查，選出那些可用IL-2治療的病人。另外，IL-2是一類毒副作用較強(qiáng)的藥物，可引起低血壓、毛細(xì)血管滲漏綜合征、心率失常、代謝混亂、發(fā)燒、發(fā)寒、惡心、嘔吐等癥狀，還可導(dǎo)致腎、肝、心、肺等功能異常，使患者不得不中止治療。IL-2的副作用常與IL-2的劑量及用藥時(shí)間相關(guān)，停止用藥后癥狀多迅速減輕或消失。目前，IL-2 在臨床上已用的不多了。

1.2干擾素-α(INF-α)干擾素(INF)是另一種細(xì)胞因子，除了抗病毒外，還有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞分化和增強(qiáng)免疫力的作用。干擾素有α、β和三類，其中INF-α在體內(nèi)半衰期最長(zhǎng)。干擾素-α通過體內(nèi)多種系統(tǒng)來抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，作用較為緩慢。關(guān)于干擾素-α治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效，已有了較多的評(píng)估[6]。盡管各臨床試驗(yàn)中所用劑量和療程有所不同，但整體有效率可達(dá)15%，其總體生存期中值為3.8個(gè)月。干擾素-α的副作用包括引起流感樣感冒、疲勞、抑郁癥，致使治療中斷。盡管一些國(guó)家仍然使用干擾素-α治療轉(zhuǎn)移性腎癌，但近年來的靶向治療在大部分國(guó)家已逐漸替代了免疫治療。

2靶向治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

近年來對(duì)腎癌遺傳學(xué)的了解，為腎癌病理學(xué)的分類提供了依據(jù)[1]?，F(xiàn)在腎癌可分為5個(gè)亞類：透明腎細(xì)胞癌(clear cell RCC)、乳頭狀腎細(xì)胞癌(papillary RCC)、 嫌色腎細(xì)胞癌癥(chromophobe RCC)、集合管癌(collecting duct carcinoma, Bellini duct tumor) 和尚未分類的腎細(xì)胞癌。 這個(gè)分類主要是基于細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞起源及生長(zhǎng)模式與遺傳變異而定的。

透明腎細(xì)胞癌約占腎細(xì)胞癌的85%，很大一部分透明腎細(xì)胞癌與VHL(von Hippel-Lindau)基因有關(guān)[7]。在低氧情況下，低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α與HIF-1α結(jié)合后激活下游基因表達(dá)。當(dāng)氧正常時(shí)，VHL 能和HIF1-α結(jié)合形成復(fù)合物，使HIF-1α在細(xì)胞內(nèi)能被蛋白酶識(shí)別降解。當(dāng)VHL發(fā)生突變后，失去與HIF-1α結(jié)合能力，使HIF-1α在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，導(dǎo)致下游100多個(gè)基因如生長(zhǎng)因子及其受體VEGF(vascular endothelial growth factor)和PDGF(platelet-derived growth factor) 及TGF(transforming growth factor alpha/beta)持續(xù)過量表達(dá)，從而使糖代謝、細(xì)胞程序化死亡、血管增生和內(nèi)皮穩(wěn)定性發(fā)生混亂。

VEGF受體信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活有可引起下游PI3激酶-AKT-mTOR通路的激活。mTOR是導(dǎo)致細(xì)胞增生、腫瘤生長(zhǎng)和細(xì)胞內(nèi)代謝的關(guān)鍵成員。當(dāng)mTOR和raptor結(jié)合形成復(fù)合體，就磷酸化并激活eIF-4BP1(eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein-1)和p70s6k(ribosomal S6 kinase )的激活。這進(jìn)一步引起細(xì)胞增生蛋白D1(cyclin D1)、VEGF和HIF1α等的激活[8]。

3靶向治療

一些基因的變異以及因此引起的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。因此，對(duì)這些蛋白進(jìn)行靶向阻斷，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)會(huì)有相應(yīng)的抑制作用。目前有兩條通路與腎癌的發(fā)生關(guān)系密切：一條是VHL-HIF-VEGF通路；另一條是mTOR通路。在第一條通路中，由于腎腫瘤抑制基因VHL發(fā)生突變使其蛋白失去了其應(yīng)有的腫瘤抑制功能，致使下游的HIF-1α蛋白不能及時(shí)被降解而累積在細(xì)胞內(nèi)，而HIF-1α與其它蛋白形成的復(fù)合物能刺激下游上百個(gè)基因的表達(dá)，很多蛋白與細(xì)胞的生長(zhǎng)增生及血管生成有關(guān)，從而導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。第2條mTOR通路在多類腫瘤中均有激活，與癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增生有關(guān)，許多腎癌都有mTOR的活性。因此，通過對(duì)這些通路的研究分析，找出相應(yīng)的藥物靶標(biāo)，篩選出有效的藥物來阻斷這些通路，從而達(dá)到抑制腎癌的作用。例如，許多藥物如舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼及貝伐單抗均可以通過抑制VEGF的受體VEGFR或/和血小板生長(zhǎng)因子受體PDGFR來間接下調(diào)HIF-α蛋白水平，從而抑制下游腎癌相關(guān)基因的表達(dá)，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[9]。此外，坦斯莫司(雷帕霉素)和依維莫司則可以抑制mTOR，從而抑制腎癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增生。

3.1抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路治療腎癌透明腎細(xì)胞常與血管生成有關(guān)。在計(jì)算機(jī)X線斷層攝影術(shù)(computed tomography)出現(xiàn)前，人們是采用血管造影片(angiogram)診斷腎腫瘤的。腎癌產(chǎn)生大量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF。VEGF不僅能促進(jìn)血管生成，還抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，VEGF被認(rèn)為對(duì)腎癌有直接的刺激效應(yīng)[10-11]。內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生和生存。尤其是未成熟的血管對(duì)VEGF特別敏感。而成熟的血管對(duì)VEGF的敏感性雖然差些，卻對(duì)生存因子如血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)較敏感。VEGF是一種腫瘤分泌的細(xì)胞因子，與正常血管和腫瘤相關(guān)的血管生成有關(guān)。VEGF與細(xì)胞表面的受體VEGFR(VEGF receptor)結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTKs)形成二聚體并自動(dòng)磷酸化(autophosphorylation)。雖然VEGFR有多種異構(gòu)體，但只有VEGFR-2對(duì)血管生成起著主要的促進(jìn)作用。在與腎癌相關(guān)的VHL(von-Hippel-Lindau)綜合癥中，腎癌中VEGF的表達(dá)就很高。而隨后受體酪氨酸激酶RTKs就起著關(guān)鍵的作用[12]。RTKs 有一個(gè)細(xì)胞外和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)兩個(gè)功能區(qū)域，細(xì)胞外區(qū)能與其相應(yīng)的配基結(jié)合，而細(xì)胞內(nèi)區(qū)就可結(jié)合下游的酪氨酸激酶。一旦與配基發(fā)生結(jié)合，RTKs就二聚化或多聚化，誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)改變，并結(jié)合ATP發(fā)生自動(dòng)磷酸化和轉(zhuǎn)磷酸化(transphosphorylation)。然后這些酪氨酸功能區(qū)就進(jìn)一步對(duì)下游的相關(guān)蛋白進(jìn)行磷酸化和激活，最終導(dǎo)致血管過量生成。

目前有幾種VEGF抑制劑能抑制腎腫瘤生長(zhǎng)。例如貝伐單抗(bevacizumab)，一種可以中和VEGF的抗體，可以明顯延緩腫瘤的發(fā)展進(jìn)程[13]。其它如舒尼替尼(sunitinib maleate/SU1248),索拉非尼(sorafenib/BAY43-9006)和阿西替尼(axitinib/AG-013736) 也有抗腎腫瘤的作用[12, 14]。

3.1.1貝伐單抗貝伐單抗是種單克隆抗體，抑制VEGF分子從而抑制其與所有受體的結(jié)合。2009年8月FDA批準(zhǔn)了貝伐單抗用于轉(zhuǎn)移性腎癌。除了腎癌，貝伐單抗也已經(jīng)用于幾種轉(zhuǎn)移性癌癥的治療[15]。在一個(gè)隨機(jī)雙盲的二期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗可以明顯地延長(zhǎng)病人生存時(shí)間[16-17]。但目前貝伐單抗一般與其它藥物一起對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌進(jìn)行連序治療(sequential targeted therapy)[18-20]或者聯(lián)合治療(combinational therapy)[21]。

3.1.2舒尼替尼舒尼替尼是一類抑制蛋白酪氨酸激酶受體的口服藥物。可以抑制PDGFR-β，干細(xì)胞因子受體(KIT)和Fms類酪氨酸激酶-3及VEGFR-1，2，和3[22]。2006年1月FDA批準(zhǔn)了舒尼替尼用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療。在兩項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)中，169例轉(zhuǎn)移性腎癌病人在經(jīng)過細(xì)胞因子治療失敗后，然后每天服用50 mg舒尼替尼，每個(gè)療程服藥4周休息兩周，45%的病人有藥效反應(yīng)，反應(yīng)期中值達(dá)11.9個(gè)月，無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)中值為8.4個(gè)月[23-24]。舒尼替尼治療后，總體生存期(overall survival, OS)中值從21.8個(gè)月提高到26.4個(gè)月。目前舒尼替尼已用于治療轉(zhuǎn)移性RCC。主要的副作用包括疲勞、手足綜合癥、腹瀉、黏膜炎、高血壓和甲狀腺功能減退。也有報(bào)道出現(xiàn)心臟中毒癥狀的[25]。因此，在治療前應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行心臟疾病檢查。

在對(duì)分別用干擾素和舒尼替尼進(jìn)行治療的兩組病人進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，用舒尼替尼治療的病人其總體生存期 (overall survival，OS)是干擾素治療組的兩倍[26]。以MSKCC(Memorial Sloan Kettering Caner Center)的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)來算，舒尼替尼治療組對(duì)干擾素治療組的危害比(hazard ratio，HR)為0.049 (P=0.001)。即使那些被列為預(yù)后較差的病人，其生存期也有明顯提高。最近有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，對(duì)病人采用每服藥兩周, 停藥1周的療程方案進(jìn)行治療，可提高病人的忍受力和療效及病人的生活質(zhì)量[27]。

3.1.3索拉非尼索拉非尼是一類口服多激酶抑制劑，可抑制VEGFR1-3，PDGFR-β和絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf-1[28]。2005年12月FDA批準(zhǔn)了索拉非尼用于晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的治療。一個(gè)對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌的三期臨床試驗(yàn)中，將905例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，給治療病人口服索拉菲尼，每天2次，每次400 mg。而給對(duì)照組病人口服安慰劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組病人的無惡化生存期 (progression-free survival，PFS)為5.5月，而服安慰劑的組則只有2.8個(gè)月。治療組與對(duì)照組的疾病危害比HR為0.44 (P<0.01)。此外，其中值總體生存期OS也有所增加(治療組：對(duì)照組=19.3：15.9 個(gè)月)[29]。病人對(duì)索拉非尼的毒副反應(yīng)與服舒尼替尼的類似。除了手足綜合癥癥狀要嚴(yán)重些外，心臟中毒和疲勞等癥狀較輕。據(jù)此，索拉非尼通過了美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)的審批。 現(xiàn)在，索拉非尼曾作為一線、二線及三線治療的藥物。尤其已用于臨床免疫治療失敗后的轉(zhuǎn)移性腎癌的二線治療(second-line treatment)[30]。值得一提的是，在與干擾素-α-2b 的比較臨床2期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，索拉非尼的PFS并沒有比干擾素INF-α好多少，其中值PFS分別為5.7個(gè)月和5.6個(gè)月，其原因尚不明了[31]。一種可能是索拉非尼對(duì)VEGFR的抑制作用比起舒尼替尼要弱。盡管索拉非尼因其毒性較少等原因已用于一部分的初始治療，但目前主要還是用于二線治療或晚期治療(later therapy)。

3.1.4阿西替尼阿西替尼于2012年1月已被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療的藥物。阿西替尼是一類口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制VEGFR-1、-2、-3和PDGFR-B等受體，從而抑制腫瘤血管生成和阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。臨床研究表明，阿西替尼可抑制腫瘤血管生成，并導(dǎo)致腫瘤血管退化[32]。一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)對(duì)經(jīng)索拉非尼治療無效的62名難治性腎癌病人進(jìn)行阿西替尼治療，給病人每天口服兩次阿西替尼，每次5 mg。62個(gè)病人中，13個(gè)(21%)對(duì)阿西替尼有反應(yīng)，其PSF中值為7.4個(gè)月[33]。在對(duì)一批對(duì)細(xì)胞因子治療無效的腎癌病人進(jìn)行的阿西替尼治療的二期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)有44.2%的病人對(duì)阿西替尼有反應(yīng)，其PFS中值達(dá)15.7個(gè)月。阿西替尼的副作用包括1/2級(jí)毒性：高血壓(33%)、疲勞(29%)、惡心(29%)、腹瀉(27%)、嘶啞(19%)、厭食(17%)、體重下降(15%)。3/4級(jí)別毒性包括：高血壓(18%)、腹瀉(6%)、疲勞(6%)、水皰(4%)及四肢疼痛(4%)。這些研究表明阿西替尼對(duì)用細(xì)胞因子難以治療的轉(zhuǎn)移性腎癌具有一定的療效[34]。經(jīng)過第三期臨床試驗(yàn)研究，阿西替尼現(xiàn)已被推薦用于一線酪氨酸激酶抑制劑(如干擾素等細(xì)胞因子及舒尼替尼)失敗后的二線治療用藥[33]。最近，日本的一項(xiàng)臨床研究表明阿西替尼也可以用于原位晚期腎癌病人或轉(zhuǎn)移性腎癌病人的治療[35]。病人用藥10.8個(gè)月，5個(gè)病人(27.8%)有藥效反應(yīng)，9(50%)個(gè)病人病情穩(wěn)定。1年P(guān)FS率為84.4%，中值PFS為20.4個(gè)月。試驗(yàn)中無嚴(yán)重不良事件(serious adverse events， SAEs), 也沒有發(fā)生中毒性死亡。

3.1.5帕唑帕尼帕唑帕尼是一類口服的血管生成抑制劑，主要抑制VEGFR和PDGFR及c-kit。2009年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了帕唑帕尼用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌。目前，帕唑帕尼已用于轉(zhuǎn)移性腎癌的一線治療[36]。在一項(xiàng)國(guó)際聯(lián)合性的雙盲臨床試驗(yàn)中，435名腎癌病人以2∶1的比例被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組有290人，口服帕唑帕尼，而對(duì)照由145人組成，服用安慰劑[37]。試驗(yàn)結(jié)果表明，帕唑帕尼服用組的PFS中值為9.2個(gè)月，而安慰劑服用組的為4.2個(gè)月。其危害比(HR)為0.46 (P<0.001)。無論是以前沒接受過治療還是接受過細(xì)胞因子如干擾素治療的病人，對(duì)帕唑帕尼都有藥效反應(yīng)。藥效反應(yīng)中值為13.5個(gè)月?？傮w生存結(jié)果還不夠理想，40%的病人在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)已死亡?；谶@一研究，服用帕唑帕尼的推薦服用劑量為每天800 mg，飯前1 h或飯后2 h服用。

3.1.6瑞格非尼瑞格非尼(Regorafenib/BAY 73-4506)也是一類口服的多激酶抑制劑，通過抑制酪氨酸激酶受體(VEGFR、KIT、RET、FGFR和PDGFR)及絲氨酸/蘇氨酸激酶(RAF和p38MARK)來阻止腫瘤增生和腫瘤血管形成，從而達(dá)到抗腫瘤的作用，2012年已被FDA批準(zhǔn)用于晚期結(jié)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療；2013年又被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)的治療。目前正在用于腎癌、肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC)及軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma, STS) 等實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)研究[38]。在一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給腎癌病人每天服用160 mg瑞格非尼，每一療程連續(xù)服藥3周后，停藥1周。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，27%的病人有所緩解(partial response， PR)，45% 的病人病情穩(wěn)定[39]。

3.2哺乳動(dòng)物類雷帕霉素mTOR靶蛋白抑制劑目前已被批準(zhǔn)可用于腎癌治療的哺乳動(dòng)物類雷帕霉素mTOR靶蛋白抑制劑有坦斯莫司和依維莫司。

3.2.1坦斯莫司坦斯莫司也叫替西羅莫司(Temsirolimus)是一種雷帕霉素(rapamycin)的衍生物，是一類哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)的抑制劑。2007年5月FDA批準(zhǔn)了坦斯莫司用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療。

mTOR蛋白參與多個(gè)與腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。mTOR一旦被激活，就會(huì)導(dǎo)致PI3K/Akt通路的活化，并可致使細(xì)胞內(nèi)HIF累積。mTOR磷酸化p70S6K，使其活化，從而導(dǎo)致下游包括HIF在內(nèi)的多類蛋白的產(chǎn)生。激活的HIF隨后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，啟動(dòng)大量低氧誘導(dǎo)基因(hypoxia-inducible gene)如VEGF和PDGF等生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。這些生長(zhǎng)因子又與其相應(yīng)的細(xì)胞表面受體作用，從而引起細(xì)胞遷移、增生和滲透。最終導(dǎo)致癌癥的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。抗癌藥物坦斯莫司和依維莫司(everolimus) 可以與受體FK506結(jié)合蛋白進(jìn)行結(jié)合，形成蛋白-藥物復(fù)合物，從而抑制mTOR的活性。

坦斯莫司最初是在對(duì)有轉(zhuǎn)移性腎癌病人進(jìn)行一次二期臨床試驗(yàn)中得到重視的[40]。這次臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)坦斯莫司治療后的病人其總體生存期比預(yù)期的要好，從而對(duì)其進(jìn)行了進(jìn)一步的三期臨床試驗(yàn)。在第三期臨床試驗(yàn)中，將626 名預(yù)后差的腎癌病人隨機(jī)分成3組，1組進(jìn)行坦斯莫司治療，靜脈滴注(IV)25 mg，每周1次。第2組病人采用干擾素α(INF-α)治療，1800萬單位，每周3次。第3組病人同時(shí)滴注15 mg 坦斯莫司(每周1次)和1800萬單位的INF-α(每周3次)[41]。結(jié)果表明，單一的坦斯莫司治療，其總體生存期要比單一的INF-α治療的長(zhǎng)(10.9 月對(duì)7.3月，對(duì)數(shù)秩檢測(cè)，P<0.008)。 坦斯莫司治療的目標(biāo)響應(yīng)率(objective response rate) 為8.6%， 而INF-α為4.8%，其差別沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而單一坦斯莫司治療的中值PFS為3.8月，INF-α治療的為1.9 月。 共有的副反應(yīng)包括疲勞、高膽固醇和高血糖。目前坦斯莫司已成為轉(zhuǎn)移性腎癌病人的一線選擇(first-line option)，特別是那些預(yù)后差的病人[42]。

3.2.2依維莫司依維莫司是另一種mTOR抑制劑(everolimus/RAD001)。2009年3月FDA批準(zhǔn)了依維莫司用于腎癌的臨床治療。一項(xiàng)對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌病人的三期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)依維莫司可以提高病人的無進(jìn)展生存期[43-44]。而這類病人對(duì)索尼替尼和索拉非尼或二者聯(lián)合用藥沒有效果。試驗(yàn)中，將病人隨機(jī)分為兩組，一組用10 mg依維莫司治療，每天1次。另一組使用安慰劑。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，依維莫司的PFS是4.9個(gè)月，而安慰劑是1.87個(gè)月，其差別具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。常見的副作用有虛弱、貧血和口炎。有14%的病人出現(xiàn)肺炎。依維莫司的總體生存期為14.79個(gè)月，安慰劑的是14.39個(gè)月，其差別不明顯(P<0.117)?？墒牵趯?duì)那組用安慰劑的病人再進(jìn)行依維莫司治療后，其中值PFS也達(dá)到5.09個(gè)月，與前者直接用依維莫司治療的那組的PFS差不多。因此這是第一個(gè)在最初的TKI治療失敗后，能在二線臨床試驗(yàn)中具有治療效果的藥物，因而美國(guó)FDA批準(zhǔn)了此藥的臨床應(yīng)用。

4連序靶向治療

當(dāng)病人對(duì)一線藥物無反應(yīng)或產(chǎn)生抗性后，就得改用另一類藥即二線藥物進(jìn)行連序治療。隨著近年來多種靶向治療藥物的批準(zhǔn)使用，如何將這些藥物對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌進(jìn)行連序治療也就復(fù)雜起來。根據(jù)藥物的作用機(jī)制，除了免疫治療外，目前的靶向治療可分為兩類：mTOR抑制劑和VEGF相關(guān)的抑制劑。究竟先用哪類藥物進(jìn)行一線治療或二線治療，目前在腎癌治療中沒有固定的模式，得據(jù)具體情況而定[45-46]。一些病人可以用白介素-2或坦斯莫司進(jìn)行一線治療，而另一些病人則適合用舒尼替尼、帕唑帕尼、貝伐單抗或INF-α進(jìn)行一線治療[18]。最好有臨床試驗(yàn)作為基礎(chǔ)[47]。此外，有些藥物或抑制劑也可用于腎癌手術(shù)后的輔助治療。索拉非尼和舒尼替尼都可以用于此目的。

5聯(lián)合治療

對(duì)轉(zhuǎn)移性晚期腎癌病人的下一個(gè)發(fā)展方向就是進(jìn)行幾類藥物的聯(lián)合治療，這幾種藥物可以從不同水平和角度抑制同一信號(hào)通路，也可以用不同藥物在同一水平抑制不同的通路。選取藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮聯(lián)合治療的藥效是否好于連序的單藥治療及考慮其累加的藥物毒性和風(fēng)險(xiǎn)。因此，有必要進(jìn)行前瞻性研究。

其實(shí)針對(duì)VEGF的靶向聯(lián)合治療也已經(jīng)進(jìn)入試驗(yàn)階段。例如將坦斯莫司與貝伐單抗或索拉非尼聯(lián)合；貝伐單抗與舒尼替尼及PTK787/ZK222584聯(lián)合。由于這類聯(lián)合治療都呈現(xiàn)出增強(qiáng)的副作用，因此應(yīng)相應(yīng)減少每種藥物的劑量。不過，坦斯莫司與貝伐單抗聯(lián)合使用時(shí)，副作用并沒用明顯增強(qiáng)，因而不必減小用藥劑量[16]。目前都進(jìn)行了坦斯莫司與貝伐單抗聯(lián)合使用的I和II及III期臨床試驗(yàn)， 并對(duì)比了INF-α與貝伐單抗的療效。給病人每周滴注25 mg坦斯莫司，同時(shí)每?jī)芍艿巫⒁淮呜惙慰?(10 mg/kg)。結(jié)果表明，6個(gè)月無進(jìn)展率(progression-free rate)為40%，PFS中值為5.9 個(gè)月，總體生存中值OS為20.6個(gè)月。有藥效反應(yīng)的為23%，病人穩(wěn)定的為63%，病情惡化的為14%。常見的3～4級(jí)AEs包括疲勞(17.8%)，高三酸甘油脂血癥(11.1%)，口炎(8.9%)，蛋白尿(8.9%)，腹痛(6.7%)[46]。

索拉非尼與貝伐單抗聯(lián)合使用也有較好的抗腫瘤作用，但聯(lián)合使用時(shí)副作用也相應(yīng)增加，引起較明顯的手足綜合癥、功能性口炎、厭食和疲勞。因此應(yīng)相對(duì)減少用藥量。有研究表明舒尼替尼治療可有利于免疫調(diào)節(jié)。這些結(jié)果對(duì)將化療與免疫治療相結(jié)合以達(dá)到最大程度的抗腫瘤效果。但在進(jìn)一步了解之前，目前這類治療只能限于臨床試驗(yàn)。

6將來腎癌治療的發(fā)展方向

目前，外科手術(shù)還是治療腎癌的主要手段，尤其是尚未轉(zhuǎn)移的原位腎癌。外科手術(shù)的發(fā)展和革新也大大提高了手術(shù)的成功率。但對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性腎癌，外科手術(shù)沒法根治擴(kuò)散的癌細(xì)胞，而免疫治療也有限，因此靶向治療還是主流。隨著目前對(duì)腎癌研究的深入，基因表達(dá)分析和基因組序列分析的開展，導(dǎo)致了一些新的腎癌相關(guān)基因與腎癌相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路的發(fā)現(xiàn)，為探索新的藥物靶標(biāo)打下了基礎(chǔ)，為發(fā)現(xiàn)新的抗腎癌藥物提供了線索，從而使腎癌的系統(tǒng)治療尤其是靶向治療走向完整。新藥的發(fā)現(xiàn)將會(huì)進(jìn)一步提高病人的生存率和生存期。此外，在越來越多的藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)或治療時(shí)，以后在盡可能考慮延長(zhǎng)病人的壽命的同時(shí)，要最大程度地考量病人的生活質(zhì)量和便利。

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[收稿2015-04-20;修回2015-05-12]

(編輯：譚秀榮)

專家論壇

(胡以平教授)

候鳥之窗

Therapeutic advances in metastatic renal cell carcinoma

ChenJindong

(Kidney Cancer Laboratory, Department of Urology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642, USA)

[Abstract]In the past decade, the treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) has evolved with the advent of targeted therapy and substituted the immunotherapies based on interferon-α(INF-α) and interleukin-2 (IL-2). Currently, there are seven additional agents have been approved for treatment of metastatic renal cell carcinoma by the US Food and Drug Administration (FDA). These agents include sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, bevacizumab, everolimus and temsirolimus. While sunitinib, sorafenib, axitinib, and pazopanib, and bevacizumab inhibit the vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR), everolimus and temsirolimus suppress the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. The efficacy of the agents on mRCC primarily depends on the inhibition intension of the drugs on the VEGF and mTOR pathways.In this article, I will review these agents and their applications in mRCC treatment.

[Key words]Kidney cancer； metastatic renal cell carcinoma； targeted therapy； anticancer drug

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼][中圖法分類號(hào)] R730.2 A

[文章編號(hào)]1000-2715(2015)03-0201-08

[通信作者]陳金東，男，2000年于瑞典卡羅林斯卡醫(yī)科大學(xué)分子醫(yī)學(xué)系獲得博士學(xué)位，現(xiàn)為美國(guó)羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腎癌研究室副教授及主任，美國(guó)癌癥研究社會(huì)(AACR)資深會(huì)員。2003年克隆了NORE1和LSAMP兩個(gè)腎癌相關(guān)基因，發(fā)表在Cancer Cell,在第94屆AACR大會(huì)發(fā)言并獲得Bristol-Myer Squibb獎(jiǎng)。此后致力于腎癌敲基因小鼠模型的建立，現(xiàn)已經(jīng)建立了多個(gè)腎癌敲基因小鼠模型，其中一個(gè)Flcn腎近曲小管敲基因小鼠模型是世界上唯一能產(chǎn)生各類腎細(xì)胞癌的腎敲基因小鼠小鼠模型，并再次在第100屆AACR大會(huì)上發(fā)言并獲得AACR Sanofi-Aventis獎(jiǎng)。至今發(fā)表論文70余篇。