梁 峰，胡大一，方 全，沈珠軍#

(1.首都醫(yī)科大學大興醫(yī)院心內科，北京 102600； 2.北京大學人民醫(yī)院心臟中心，北京 100044； 3.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院心內科，北京 100730)

?

·熱點關注·

2015年歐洲心臟病學會關于感染性心內膜炎預防指南的解讀Δ

梁 峰1*，胡大一2，方 全3，沈珠軍3#

(1.首都醫(yī)科大學大興醫(yī)院心內科，北京 102600； 2.北京大學人民醫(yī)院心臟中心，北京 100044； 3.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院心內科，北京 100730)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.12.006

感染性心內膜炎(infective endocarditis，IE)是一種致死性疾病，雖然其治療獲得了進展，但死亡率仍然居高不下，并會導致各種嚴重并發(fā)癥。由于該病發(fā)病率低，且目前缺乏隨機試驗、薈萃分析研究數(shù)量有限[1]，故IE的指南基本上基于專家意見制訂。2009年歐洲心臟病學會(european society of cardiology，ESC)關于IE預防、診斷和治療指南[2]方面推出各種創(chuàng)新理念，包括限制抗菌藥物僅預防性用于最高危患者、關注醫(yī)療相關IE以及手術最佳時機的確定。但是多種進展，如大系列的IE文章發(fā)表，以及以前不同指南的巨大差異要求ESC更新原來的指南。另外，最近多種新指南確立并強調“心內膜炎團隊”，即需要一種多學科協(xié)作治療方法[3]。

該指南工作組的主要目的是提供明確和簡單的建議，幫助醫(yī)務人員進行臨床決策的制訂。通過對現(xiàn)有文獻的全面回顧，使用基于證據(jù)的積分系統(tǒng)，依據(jù)推薦強度級別和證據(jù)水平，達成專家共識，形成指南。但是必須強調，無論如何，指南需正視醫(yī)務工作者對每例患者合適準確的決策，以及合適和(或)必要時與患者和監(jiān)護人的溝通協(xié)商，同時醫(yī)務工作人員有責任驗證藥物和器械的使用原則和規(guī)定。本文解讀2015年ESC關于IE預防指南。

1 IE預防的基本理念

IE抗菌藥物預防性使用原則是基于觀察性研究和動物模型制訂的，目的是有創(chuàng)性診治操作導致短暫菌血癥后預防細菌附著于心內膜。該概念導致了進行多種診治檢查時大量易感染心臟病患者推薦預防性使用抗菌藥物[4]。

2002年，由于病理生理學觀念和風險-收益分析的變化，抗菌藥物預防性使用適應證開始受到限制：(1)低度風險但頻繁菌血癥更常發(fā)生于日常生活行為，如刷牙、牙線潔牙或咀嚼，甚至常發(fā)生于牙齒不健康的患者，動物模型顯示了低度風險菌血癥的后果[5]。因此，IE的風險可能與日常生活累積的低度風險菌血癥更相關，而非口腔診治操作后的散發(fā)性高度風險菌血癥。(2)多數(shù)病例對照研究并未報道有創(chuàng)性口腔診治操作和IE發(fā)生的相關性。(3)預計口腔診治操作后IE風險極低。預防性應用抗菌藥物可能僅避免少量IE病例發(fā)生，如研究結果顯示，預防性使用抗菌藥物則每150 000例口腔診治操作患者中估計發(fā)生1例IE，而不預防性使用抗菌藥物則每46 000例患者中估計發(fā)生1例。(4)使用抗菌藥物導致過敏的風險小，但廣泛使用時可能使風險變大。但是口服阿莫西林時，過敏致死風險似乎非常低。(5)抗菌藥物的廣泛應用可能導致耐藥菌的出現(xiàn)。(6)抗菌藥物的預防性使用對菌血癥和IE發(fā)生的效果僅在動物模型中證實，對人類菌血癥的效果存在爭議。(7)由于試驗需要足夠數(shù)量的患者，故目前尚無前瞻性隨機對照試驗探索預防性應用抗菌藥物對降低IE發(fā)生率的效果，而且這種試驗將來也不可能進行。多數(shù)指南(包括2009年的ESC指南)已經逐漸考慮到上述情況[2，6]，并限制抗菌藥物的預防性使用，僅將其用于最高的患者[IE發(fā)病率最高患者和(或)IE預后不良最高?；颊遌。

2008年英國國家衛(wèi)生保健優(yōu)化研究所(national institute for health and care excellence，NICE)指南對預防性使用抗菌藥物限制更加嚴格，無論患者風險如何，口腔和非口腔操作不建議預防性使用抗菌藥物。結論為預防性使用抗菌藥物缺乏益處，而且成本高效益低。由于IE風險預估基于低水平證據(jù)，是依據(jù)多種推測而得出的，故這些結論受到了挑戰(zhàn)。

4項流行病學研究分析了限制抗菌藥物預防性使用適應證后IE的發(fā)病率。2000—2010年，英國國家醫(yī)院出院代碼分析結果指出，并未顯示2008年NICE指南發(fā)布后鏈球菌IE發(fā)病率增加。限制抗菌藥物預防性使用后，觀察到口腔治療前預防性使用抗菌藥物處方量降低了78%，但其也對持續(xù)預防性使用抗菌藥物的剩余處方產生了憂慮。2012年英國進行的調查結果顯示，大多數(shù)心臟病專家和心外科醫(yī)師認為人工瓣膜和既往IE患者需要預防性使用抗菌藥物[7]。英國2000—2013年的數(shù)據(jù)分析結果顯示，自2008年開始，英國高危和較低?；颊逫E的發(fā)病率均顯著增加[8]。但是這種時間關系不應解釋為NICE指南的直接后果，這些發(fā)現(xiàn)可能受多種干擾因素的影響，尤其存在醫(yī)院內和醫(yī)療相關IE風險患者數(shù)量的變化，且無微生物學數(shù)據(jù)資料證實，故不清楚此種發(fā)病率的增加是否歸因于預防性使用抗菌藥物覆蓋的微生物種類。

法國一項前瞻性的研究結果顯示，IE的發(fā)病率未增加，尤其是1999和2008年鏈球菌性IE的發(fā)病率未增加，然而2003年后，已限制自身瓣膜疾病預防性使用抗菌藥物。

2007年美國心臟協(xié)會(american heart association，AHA)指南中，2項美國研究未發(fā)現(xiàn)自身瓣膜疾病放棄預防性使用抗菌藥物的不良后果。一個行政管理數(shù)據(jù)庫的最近分析發(fā)現(xiàn)，2000和2011年IE的住院率增加，但2007年美國指南改編后其無顯著變化[9]。2007年后所有類型微生物感染導致的IE發(fā)病率增加，而鏈球菌性IE增加具有顯著性，但未說明是否由于口腔鏈球菌導致以及是否涉及中或高?；颊?。

我國國有金融資本監(jiān)管的歷史回顧與現(xiàn)實選擇——兼議《關于完善國有金融資本管理的指導意見》的意義與作用祁敬宇20-14

現(xiàn)在指南仍保持高危患者預防性使用抗菌藥物的原則，原因如下：(1)IE風險估測仍然存在不確定性，其對NICE指南基本理念具有重要作用。(2)高?；颊逫E的預后不良，尤其是人工瓣膜IE患者。(3)事實是高?；颊咻^中危患者數(shù)量更少，而且可降低預防性使用抗菌藥物發(fā)生不良事件的潛在危害。

2 危險人群

IE最高?；颊哌M行高危手術時應該考慮預防性使用抗菌藥物：(1)所有瓣膜置換術患者，包括經導管置入瓣膜或瓣膜修復使用人工材料的患者；(2)既往IE患者；(3)先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)患者，包括任何類型紫紺型CHD、用人工材料修補的任何類型CHD，無論外科手術修補或經皮介入技術置入，用藥至術后6個月內推薦預防性使用抗菌藥物，但如果殘留分流或瓣膜反流則需終身預防用藥(Ⅱa C)。其他類型的瓣膜性心臟病或CHD不推薦預防性使用抗菌藥物(Ⅲ C)。

IE最高危患者可分為3類：(1)人工瓣膜或人工材料用于瓣膜修復的患者，這些患者IE發(fā)病風險較高，較相同病原體自身瓣膜疾病IE患者死亡率更高，并更常發(fā)生并發(fā)癥[10]。經導管置入的人工瓣膜和同種移植物患者同樣也具有這些特點。(2)既往IE患者，其新發(fā)IE的風險較高，死亡率較高，且較首次IE患者的并發(fā)癥發(fā)生率 高。(3)未經治療的紫紺型CHD患者、CHD姑息性分流或導管轉流術后的患者以及其他人工材料修復的患者。手術修補后無殘余缺損，專家組推薦術后最初6個月預防性使用抗菌藥物，直至人工材料完全內皮化。雖然AHA和美國心臟病學院(american college of cardiology，ACC)指南推薦心臟移植受體者出現(xiàn)心臟瓣膜病變預防性使用抗菌藥物，但無強證據(jù)支持而且ESC指南組不推薦。

人工瓣膜和既往曾患心內膜炎患者發(fā)生IE后死亡率較高，而導致住院死亡率升高的其他基礎疾病包括：高齡、糖尿病(主要為胰島素依賴性糖尿病)、免疫缺陷病、透析和肝功能不全患者。

IE發(fā)病中等風險的患者包括：高?；颊咄獾亩鄶?shù)其他先天性心臟病(除單純性繼發(fā)孔型房間隔缺損)，獲得性瓣膜功能不全、肥厚型心肌病、二尖瓣脫垂合并瓣膜關閉不全和(或)瓣葉增厚。IE發(fā)病中等風險的患者不推薦預防性使用抗菌藥物，如任何類型的自身瓣膜病(最常見的臨床情況包括二葉式主動脈瓣、二尖瓣脫垂、鈣化性主動脈瓣狹窄)，但是應該強調中危和高?；颊哐例X和皮膚衛(wèi)生保健的重要性。由于IE常發(fā)生于未知心臟病的情況下，故這些一般衛(wèi)生保健措施適用于患者和醫(yī)務人員，也適用于普通人群。

中危和高?；颊邞撟裱翘禺愋灶A防措施。這些措施應該適用于一般人群，特別是高?；颊?，包括：嚴格口腔和皮膚衛(wèi)生保健，高危患者每年應進行2次牙隨訪，而其他人群每年1次；傷口消毒；消除和減少慢性帶菌，如皮膚、尿道等部位；任何局灶性細菌感染使用抗菌藥物治療；禁忌自行選用抗菌藥物；任何有風險的手術操作進行嚴格感染控制；避免人體穿刺和紋身；盡可能限制輸液置管和侵入性操作，周圍血管置管好于中心血管導管，周圍置管3～4 d全面置換1次，應嚴格遵守中心和周圍血管插管的集束化護理。

3 風險情況和風險性操作

3.1 牙科操作

3.2 其他具有風險的操作

現(xiàn)無強有力的證據(jù)顯示由于呼吸道操作、胃腸道或泌尿生殖道操作(包括陰道分娩和剖宮產)、皮膚或肌肉骨骼的手術操作引起的菌血癥可導致IE。

依據(jù)風險操作的類型推薦最高?；颊哳A防IE：(1)牙科操作，只有對牙齦和牙根尖區(qū)操作或口腔黏膜穿孔的操作，才應考慮預防性使用抗菌藥物(Ⅱa C)。對非感染組織局部麻醉注射，淺層齲的治療，拆除縫線，牙齒X線檢查，可摘除性口腔修復裝置、正畸裝置或支撐器的植入或校正，乳牙脫落后，嘴唇和口腔黏膜創(chuàng)傷，不推薦預防性使用抗菌藥物(Ⅲ C)。(2)呼吸道操作(發(fā)生感染時的治療參見其他章節(jié))，呼吸道操作包括支氣管鏡或喉鏡、經鼻或氣管內插管不推薦預防性使用抗菌藥物(Ⅲ C)。(3)胃腸道或泌尿生殖道操作或經食管超聲心動圖(transoesophageal echocardiography,TOE)(發(fā)生感染時的治療參見其他章節(jié))，胃鏡、結腸鏡、膀胱鏡、陰道分娩、剖宮或TOE，不推薦預防性使用抗菌藥物(Ⅲ C)。(4)皮膚和軟組織操作(發(fā)生感染時的治療參見其他章節(jié))，任何操作不推薦預防性使用抗菌藥物(Ⅲ C)。

4 牙科操作的預防

只有當IE最高?；颊哌M行有風險的牙科操作時，才應考慮預防性使用抗菌藥物；其他情況不推薦預防性用藥。這些患者使用抗菌藥物預防的主要細菌為口腔鏈球菌。牙科操作前推薦預防性使用抗菌藥物的主要方案見下一段。由于氟喹諾酮類和糖肽類抗菌藥物療效不清以及可能誘導細菌耐藥，故不推薦使用。

高?；颊哌M行高危牙科操作時推薦給予抗菌藥物預防感染：操作前30～60 min給藥，對青霉素或氨芐青霉素不過敏者，給予阿莫西林或氨芐青霉素口服或靜脈滴注，成人2.0 g，兒童50 mg/kg。其他可選擇的方案包括，頭孢氨芐成人2 g、兒童50 mg/kg，靜脈滴注；頭孢唑啉或頭孢曲松鈉成人1 g、兒童50 mg/kg，靜脈滴注。由于交叉過敏緣故，頭孢菌素類抗菌藥物不應用于青霉素或氨芐青霉素導致過敏反應、血管性水腫、蕁麻疹的患者。對青霉素或氨芐青霉素過敏者，可選擇克林霉素口服或靜脈滴注，成人600 mg，兒童20 mg/kg。

5 非牙科操作的預防

非牙科操作不推薦系統(tǒng)性應用抗菌藥物預防感染，只有發(fā)生感染時進行侵入性操作才需要給予抗菌藥物治療。

5.1 呼吸道操作

IE最高?；颊哌M行侵入性呼吸道操作治療時發(fā)生明確的感染(膿腫引流)，應該給予抗菌藥物(包括針對葡萄球菌的藥物)治療。

5.2 胃腸道或泌尿生殖道的操作

最高風險患者如果出現(xiàn)明確的感染，需抗菌藥物預防的傷口感染，胃腸道或泌尿生殖道操作導致的敗血癥，合理的策略應包含一種抗腸球菌有效的抗菌藥物的治療方案(即氨芐青霉素、阿莫西林或萬古霉素僅用于不能耐受β-內酰胺類抗菌藥物者)。過去認為宮內節(jié)育器放置是禁忌證，但證據(jù)水平低；現(xiàn)在認為可以使用宮內節(jié)育器，特別是其他避孕方法不可用和生殖道感染低風險的女性。

5.3 皮膚或肌肉骨骼的操作

IE最高危患者進行的手術操作涉及感染的皮膚(包括口腔膿腫)、皮膚組織結構或肌肉骨骼組織，則合理有效的預防治療策略為包含一種抗葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌的抗菌藥物方案。

5.4 人體穿刺和紋身

人體穿刺和紋身已成為一種日益增長的社會趨勢，導致醫(yī)學領域的憂慮，尤其先天性心臟病患者IE感染概率增加。盡管公眾的偏見可能高估或低估這些問題，但人體穿孔藝術和紋身后IE的病例報道不斷增加，尤其涉及舌頭穿刺的報道?，F(xiàn)無資料報道有關這種操作后IE的發(fā)病率以及使用抗菌藥物預防的療效，但對具有IE風險患者的教育是非常重要的，應告知患者人體穿刺和紋身的危險，這些操作不僅應避免用于高?；颊?，也應勸阻自身瓣膜病變患者進行以上操作。如果進行，盡管不推薦預防性使用抗菌藥物，但仍應在嚴格無菌條件下進行。

5.5 心臟和血管的干預操作

人工瓣膜、任何類型的人工血管或心臟起搏器置入的患者，應該考慮圍術期預防性應用抗菌藥物，以避免增加感染風險和出現(xiàn)不良臨床預后。導致早期(術后1年)人工瓣膜感染最常見的微生物是凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。手術之前應立即開始預防性使用抗菌藥物，如果手術時間延長或48 h后才可結束，需使用抗菌藥物2 d。一項隨機試驗結果顯示，起搏器置入前靜脈滴注頭孢唑林1 g預防局部和全身感染有效。擇期心臟手術前推薦鼻腔金黃色葡萄球菌帶菌的篩查，以便于局部使用莫匹羅星和洗必泰治療帶菌者。為避免延誤急診手術，使用基因擴增快速診療技術識別細菌有效果，不推薦無篩選的患者統(tǒng)一進行局部治療。除非手術為急診手術，否則強烈推薦人工瓣膜、其他心內或血管內非自身物體置入前至少2周消除牙科敗血癥的可能感染源。

心臟或血管干預前推薦使用抗菌藥物預防局部和全身感染：擇期心臟手術前推薦進行鼻腔金黃色葡萄球菌帶菌的篩查，以便治療帶菌者(ⅠA)。起搏器或埋藏式復律除顫器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)置入前推薦圍術期預防性使用抗菌藥物(ⅠB)。除非急診手術，否則置入人工瓣膜、其他心內或血管內非自身物體前≥2周，應消除敗血癥的可能感染源(Ⅱa C)。手術或經導管置入人工瓣膜、血管內人工異物或其他異物的患者，應考慮圍術期預防性使用抗菌藥物(Ⅱa C)。不推薦未進行金黃色葡萄球菌篩查的患者統(tǒng)一進行局部抗菌藥物治療(ⅢC)。

5.6 醫(yī)療相關IE

醫(yī)療相關IE發(fā)病率較高，其病例數(shù)占所有IE病例數(shù)的比例高達30%，其特征是發(fā)病率不斷增加以及預后嚴重不良，因此已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題[12]。雖然進行多數(shù)侵入性操作前不推薦常規(guī)預防性應用抗菌藥物，但進行靜脈導管插入和操作以及其他侵入性操作時，包括門診患者，必須無菌操作以降低該醫(yī)療相關IE的發(fā)病率。

綜上所述，該指南建議繼續(xù)限制抗菌藥物僅預防性用于IE高?；颊哌M行極高危牙科操作；但強調實施個人衛(wèi)生措施的重要性，尤其口腔和皮膚的衛(wèi)生。流行病學的標志性變化是葡萄球菌導致的IE和醫(yī)療相關IE的增加，因此，強調非特異性感染控制措施的重要性。不僅要關注高?；颊?，也要關注所有患者日常診療的部分過程。發(fā)生于既往未知心臟病患者的IE可解釋一定數(shù)量以及日益增加的發(fā)病率，抗菌藥物的預防性應用應該限制僅用于最高?；颊?，但是預防措施仍應堅持并應擴大到所有心臟病患者。雖然關于IE的預防是基于不充分的證據(jù)，但其最近被流行病學研究結果得以鞏固、加強；多數(shù)研究結果并未顯示口腔鏈球菌導致IE發(fā)病率的增加。預防性應用抗菌藥物應遵循醫(yī)患共同決策的過程，將來的挑戰(zhàn)是充分理解瓣膜感染的相關機制，預防要適應于不斷變化的流行病學趨勢，對發(fā)病率和特征進行特定的前瞻性研究。

[1]Habib G，Lancellotti P，Antunes MJ，et al.2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM)[J].Eur Heart J，2015，36(44):3075-3128.

[2]Habib G，Hoen B，Tornos P，et al.Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer[J].Eur Heart J，2009，30(19):2369-2413.

[3]Lancellotti P，Rosenhek R，Pibarot P，et al. ESC Working Group on Valvular Heart Disease position paper—heart valve clinics: orga-nization, structure, and experiences[J].Eur Heart J，2013，34(21):1597-1606.

[4]Duval X，Leport C.Prophylaxis of infective endocarditis: current tendencies, continuing controversies[J].Lancet Infect Dis，2008，8(4):225-232.

[5]Veloso TR，Amiguet M，Rousson V，et al.Induction of experimental end-ocarditis by continuous low-grade bacteremia mimicking spont-aneous bacteremia in humans[J]. Infect Immun，2011，79(5):2006-2011.

[6]Nishimura RA，Otto CM，Bonow RO，et al.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2014，63(22):2438-2488.

[7]Dayer MJ，Chambers JB，Prendergast B，et al.NICE guidance on antibiotic prophylaxis to prevent infective endocarditis: a survey of clinicians’attitudes[J].QJM，2013，106(3):237-243.

[8]Dayer MJ，Jones S，Prendergast B，et al.Incidence of infective endocarditis in England，2000-13: a secular trend, interrupted time-series analysis[J].Lancet，2015，385(9974):1219-1228.

[9]Pant S，Patel NJ，Deshmukh A，et al.Trends in infective endocarditis incidence, microbiology, and valve replacement in the United States from 2000 to 2011[J].J Am Coll Cardiol，2015，65(19):2070-2076.

[10] Lalani T, Chu VH, Park LP, et al.In-hospital and 1-year mortality in patients undergoing early surgery for prosthetic valve endocarditis[J].JAMA Intern Med，2013，173(16):1495-1504.

[11] Findler M，Chackartchi T，Regev E.Dental implants in patients at high risk for infective endocarditis: a preliminary study[J].Int J Oral Maxillofac Surg，2014，43(10):1282-1285.

[12] Selton-Suty C，Célard M，Le Moing V，et al.Preeminence of Staphylo-coccus aureus in infective endocarditis: a 1-year populationbased survey[J].Clin Infect Dis，2012，54(9):1230-1239.

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才培養(yǎng)項目資助(No.2009-3-68)

R972

A

1672-2124(2016)12-1602-04

2016-09-17)

*主任醫(yī)師，教授。研究方向：冠心病的臨床研究。E-mail：liangfeng666@aliyun.com

#通信作者：教授。研究方向：冠脈介入診治。Email:zhujun66shen@126.com