任姣姣，岳　婕，帖利軍

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061)

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兒童注意缺陷多動障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

任姣姣，岳婕，帖利軍

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061)

[摘要]注意缺陷多動障礙(ADHD)是一種兒童期常見的神經(jīng)發(fā)育異常性疾病，以注意力不集中、多動-沖動等行為為主要特點。近年來兒童ADHD發(fā)病率有上升趨勢，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。ADHD是多因子參與的復(fù)雜性疾病，沒有單一的危險因素能夠解釋其發(fā)病機(jī)制。該文將從遺傳學(xué)因素、神經(jīng)影像學(xué)改變、家庭社會環(huán)境因素以及環(huán)境毒素等方面闡述兒童ADHD發(fā)病機(jī)制，以期為以后的相關(guān)研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]注意缺陷多動障礙；兒童；遺傳學(xué)；神經(jīng)影像學(xué)；家庭社會環(huán)境因素

注意缺陷多動障礙(attention deficit-hyperactivity disorder，ADHD)是兒童期常見的神經(jīng)發(fā)育異常性疾病，常表現(xiàn)為與生長發(fā)育不協(xié)調(diào)的不同程度的注意力不集中、沖動及活動過度等癥狀。最新的Meta分析顯示其全球發(fā)病率約為3.4%(95%CI：2.6～4.5)[1]。根據(jù)臨床表現(xiàn)ADHD可分為3種：以注意缺陷表現(xiàn)為主(inattentive ADHD，ADHD-I)，以多動-沖動表現(xiàn)為主(hyperactive-impulsive ADHD，ADHD-H)及注意缺陷和多動沖動同時存在(combined ADHD，ADHD-C)。盡管ADHD被認(rèn)為是一種兒童期的行為紊亂，但是ADHD患兒仍有一些癥狀和損害會持續(xù)到成年。目前一般認(rèn)為ADHD是一種多因子參與的復(fù)雜疾病，其中遺傳因素、神經(jīng)影像學(xué)改變、家庭社會環(huán)境因素以及環(huán)境毒素等備受關(guān)注。現(xiàn)就以上各方面與兒童ADHD發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1遺傳因素

對家系、雙生子的研究均表明ADHD是一種遺傳性疾病，且其遺傳方式具有多基因遺傳的特征[2]。近年來，隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，近300個候選基因被認(rèn)為與ADHD的遺傳性相關(guān)。這些候選基因主要集中在多巴胺能通路、5-羥色胺相關(guān)通路以及去甲腎上腺能通路的相關(guān)基因。此外，表觀遺傳學(xué)也成為近年來研究的熱點。

1.1關(guān)于多巴胺能通路基因

多巴胺能系統(tǒng)因其在運(yùn)動控制、認(rèn)知功能中有重要作用，且其對環(huán)境改變敏感而受到廣泛關(guān)注。在多巴胺能通路候選基因中DRD4及DAT1是研究最廣泛的ADHD候選基因。

DRD4位于11p15.5，其外顯子Ⅲ上48bp可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(variable number of tandem repeat，VNTR)多態(tài)性7R被認(rèn)為是ADHD的危險基因。Tovo-Rodrigues等[3]研究發(fā)現(xiàn)，7R更易發(fā)生同義和非同義替換及罕見變異，與VNTR重復(fù)長度相比，這些罕見變異及非同義替換對于ADHD發(fā)病機(jī)制的意義可能更重大，且7R的罕見變異與ADHD的基因易感性相關(guān)。

DAT1位于5p15.3，由于多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)主要依靠多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白且多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是哌甲酯的主要作用目標(biāo)，而哌甲酯又是治療ADHD的一線藥物，因此DAT1倍受關(guān)注。Tong等[4]在研究中發(fā)現(xiàn)位于DAT1的3'非轉(zhuǎn)錄區(qū)(3'untranslated region，3’UTR)40bp VNTR的10R與ADHD癥狀，尤其是注意缺陷存在顯著相關(guān)性，且10R(3'UTR 40bp VNTR)/6R(intron 8 30bp VNTR)組成的DAT1單體型與ADHD發(fā)病及認(rèn)知功能缺陷相關(guān)。

1.2關(guān)于5-羥色胺能相關(guān)通路基因

5-羥色胺(5-HT)可以通過調(diào)節(jié)額眶-紋狀體通路影響ADHD注意缺陷及行為沖動的癥狀，且選擇性多巴胺再攝取抑制劑(安非他命)對于ADHD治療有效。與ADHD相關(guān)的5-HT基因主要為SLC6A4。SLC6A4位于17q11.2-12，其位于啟動子處的44bp插入/缺失的多態(tài)性(5-HTTLPR)以及位于內(nèi)含子2的17bp VNTR多態(tài)性(STin2)是目前研究最多的與ADHD發(fā)病相關(guān)的多態(tài)性。5-HTTLPR與ADHD相關(guān)的等位基因有長等位基因(l)和短等位基因(s)，且5-HTTLPR的l/l基因型與l/s、s/s相比更容易出現(xiàn)注意力不集中的癥狀，提示5-HTTLPR不僅與ADHD的易感性相關(guān)，也與ADHD的癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。

1.3關(guān)于去甲腎上腺能相關(guān)通路基因

盡管與多巴胺能神經(jīng)通路及5-HT能通路相比有關(guān)去甲腎上腺能神經(jīng)通路的研究較少，但是由于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體拮抗劑對于ADHD治療有效，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(SLC6A2)基因亦成為去甲腎上腺能相關(guān)基因中研究最為深入的基因。Hawi等[5]發(fā)現(xiàn)，盡管SLC6A2、ADRA1A、ADR￣A1B、ADRA2B均與ADHD相關(guān)，但是在排列調(diào)整之后卻顯示除SLC6A2外，這些基因與ADHD無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，且單體型分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SLC6A2(rs36009、rs1800887、rs8049681、rs2242447及rs9930182)與ADHD存在顯著的相關(guān)性，這說明在SLC6A2中主要存在一些單核苷酸多態(tài)性與ADHD的基因易感性相關(guān)。

1.4表觀遺傳學(xué)

ADHD的遺傳性不僅包括基因的影響，而且也包括基因-環(huán)境的相互作用。越來越多的證據(jù)表明ADHD是基因與環(huán)境相互作用導(dǎo)致的結(jié)果，早期暴露于不良環(huán)境中可以導(dǎo)致ADHD的發(fā)病率增高，而這個過程的主要機(jī)制由表觀遺傳學(xué)介導(dǎo)。隨著分子基因?qū)W的發(fā)展，Xu等[2]首次在ADHD患兒中發(fā)現(xiàn)了異常的甲基化及組蛋白乙?；?，證實表觀遺傳學(xué)參與ADHD的發(fā)病，其中，DRD4上游的一個關(guān)鍵位點CpG的甲基化直接影響多巴胺的功能調(diào)節(jié)，參與從不良環(huán)境影響到表型形成的整個過程。此外，Park等[6]發(fā)現(xiàn)SLC6A4啟動子區(qū)的甲基化水平與ADHD的一些特定癥狀(沖動、多動、控制力差)嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，且其甲基化水平與右側(cè)枕顳區(qū)皮質(zhì)厚度存在負(fù)相關(guān)的關(guān)系。

2神經(jīng)影像學(xué)因素

近年來隨著影像學(xué)的發(fā)展，尤其是功能核磁共振的出現(xiàn)和發(fā)展，發(fā)現(xiàn)ADHD患兒存在大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變。這些改變在ADHD的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。

2.1彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可以在體顯示出復(fù)雜的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)，其基礎(chǔ)是觀察白質(zhì)中水分子自我彌散的各向異性。彌散各向異性的兩個主要參數(shù)是平均彌散能力(mean diffusivity，MD)及部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)，MD代表水分子彌散幅度，F(xiàn)A代表水分子的彌散方向。FA值增高提示髓鞘化程度增高，或神經(jīng)纖維聯(lián)系減少；而FA值降低則常提示腦白質(zhì)可能處于病理狀態(tài)。近年來，DTI于揭示腦白質(zhì)異常在ADHD發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

額葉紋狀體回路在運(yùn)動及注意力控制中起著重要作用。DTI感興趣區(qū)分析法(region-of-interest analysis，ROI)發(fā)現(xiàn)，ADHD患兒在與額葉紋狀體回路相關(guān)的ROIs存在異常改變，且FA值在胼胝體、右額葉區(qū)、右側(cè)額上回、丘腦后輻射，左后扣帶束區(qū)域、舌回及海馬存在不同程度的異常，這說明額葉紋狀體回路腦白質(zhì)存在纖維聯(lián)絡(luò)減少及發(fā)育遲緩，這些異常在ADHD發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。在一個選取9個ROIs的研究中，ADHD兒童及其未患病兄弟姐妹與健康對照相比MD在幾個主要的白質(zhì)通路中增高(丘腦前輻射、胼胝體輻射額線部、上縱束)，說明患兒家族中存在遺傳性的腦白質(zhì)改變，為ADHD的遺傳性提供了影像學(xué)依據(jù)[7]。此外，對DTI研究亦發(fā)現(xiàn)在不同ADHD亞型中異常部位也不同，ADHD-I患兒異常部位在顳枕區(qū)、左側(cè)顳中回，而ADHD-C患兒異常部位在左側(cè)額中回、輔助運(yùn)動區(qū)、左側(cè)楔前葉及左側(cè)海馬回，顳枕區(qū)主要影響意識的控制情況，額葉及海馬區(qū)則主要與運(yùn)動及執(zhí)行功能相關(guān)，腦白質(zhì)異常亦為ADHD的分型機(jī)制提供了客觀證據(jù)[8]。

2.2磁共振功能成像

磁共振功能成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是以血氧依賴水平成像為原理的功能磁共振快成像方法，它通過檢測大腦功能區(qū)內(nèi)部血氧水平的變化，并通過任務(wù)設(shè)計或靜息狀態(tài)方法間接地研究大腦功能。

在任務(wù)態(tài)fMRI常發(fā)現(xiàn)ADHD患兒的額葉及額紋狀體區(qū)存在活動減退(血流量下降)的腦區(qū)，如初級運(yùn)動皮層與雙側(cè)額下回、右側(cè)緣上回、角腦回、杏仁核、豆?fàn)詈?、蒼白球之間的功能聯(lián)系活動減少，從而提示ADHD患兒在運(yùn)動通路中存在損害。此外，左側(cè)下前額葉皮質(zhì)/島葉、小腦及左側(cè)頂下小葉皮質(zhì)活動下降則被認(rèn)為與ADHD患兒較差的時間控制相關(guān)[9]。在獎賞機(jī)制相關(guān)的研究中，ADHD組兒童只有在更高的獎賞中才能與對照組表現(xiàn)一致，且只有在這種情況下ADHD組兒童左右額中回的腦血流活動量才與對照組無差別；然而在給予較小的獎賞或者獎賞小于期待值，ADHD組兒童在眶額部皮質(zhì)中線部及前島葉部的神經(jīng)活動發(fā)生改變[10]。

靜息態(tài)功能磁共振的研究主要集中在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(default mode network，DMN)，大腦在無任務(wù)的清醒、靜息狀態(tài)及自我內(nèi)省狀態(tài)下存在有組織的腦區(qū)功能活動，這些腦區(qū)主要包括前額葉腹內(nèi)側(cè)、扣帶回前部、扣帶回后部以及兩側(cè)頂下小葉等。Liston等[11]發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)興奮劑參與ADHD扣帶回前部默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的活動抑制，從而改善ADHD癥狀，且在未使用中樞神經(jīng)興奮劑治療的情況下，扣帶前回與前額葉腹內(nèi)側(cè)之間的功能性聯(lián)系減低，因而認(rèn)為DMN對ADHD的發(fā)病有重要作用。

3家庭社會環(huán)境因素

家庭社會環(huán)境因素與ADHD發(fā)病相關(guān)，其中不良撫養(yǎng)環(huán)境、撫養(yǎng)方式以及較差的社會經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)等因素均被認(rèn)為參與了ADHD的發(fā)病。研究表明在撫養(yǎng)機(jī)構(gòu)成長兒童中，其ADHD發(fā)病率高于社區(qū)撫養(yǎng)兒童，且撫養(yǎng)機(jī)構(gòu)撫養(yǎng)的兒童與社區(qū)撫養(yǎng)的兒童相比存在廣泛的大腦皮層厚度減少(包括前額葉、頂葉及顳葉)，表明大腦皮層厚度的減少可以解釋撫養(yǎng)機(jī)構(gòu)撫養(yǎng)兒童ADHD癥狀明顯增高的原因，亦說明不良撫養(yǎng)環(huán)境是ADHD發(fā)病的一個危險因素[12]。在不良撫養(yǎng)方式中，父母的過度約束、關(guān)心少、不良親子關(guān)系及互動少均與ADHD發(fā)病率相關(guān)，且與ADHD癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)；另外，在有經(jīng)濟(jì)困難、住房簡易、母親年齡較小及單親媽媽的家庭中ADHD的發(fā)病率較高，且經(jīng)濟(jì)困難是ADHD最強(qiáng)的危險因素，并對ADHD患兒的預(yù)后產(chǎn)生直接影響[13]。

4其它相關(guān)危險因素

在鉛、有機(jī)磷、多氯聯(lián)苯、錳等環(huán)境毒素與兒童ADHD相關(guān)研究中以鉛暴露與兒童ADHD的研究最為廣泛。鉛是一種作用較強(qiáng)的神經(jīng)發(fā)育毒素，主要影響額葉-紋狀體通路中的多巴胺能神經(jīng)元，且鉛暴露與注意力缺陷、沖動/多動癥狀之間分別存在一個低到中等水平的相關(guān)。雖然世界衛(wèi)生組織推薦兒童血鉛含量應(yīng)<10μg/dL，但是研究表明血鉛水平<10μg/dL時，兒童就已經(jīng)存在認(rèn)知功能缺陷及行為問題，在美國人群平均鉛暴露水平為樣本血鉛均值為0.73μg/dL(最高值2.2μg/dL)時，ADHD患兒的血鉛輕度升高，且血鉛水平與ADHD-C型存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)系[14]。

此外，母親孕期吸煙亦是ADHD的一個危險因素，但是孕期吸煙與ADHD發(fā)病之間的具體機(jī)制卻不清楚，且吸煙與飲酒?；榛祀s因素。Han等[15]發(fā)現(xiàn)母親孕期吸煙其子代患ADHD的風(fēng)險增加2.64倍，父親吸煙其子代患有ADHD的風(fēng)險增加1.17倍；母親孕期飲酒其子代ADHD風(fēng)險增加1.55倍。在將母親孕期未吸煙的個體分為4組發(fā)現(xiàn)，在其母孕期暴露于吸煙環(huán)境但未飲酒的個體其ADHD風(fēng)險增加1.16倍；在母親孕期飲酒但未暴露于吸煙環(huán)境的個體ADHD風(fēng)險增加1.19倍；在母親孕期既暴露于吸煙環(huán)境又飲酒的個體其ADHD風(fēng)險增加1.58倍，說明暴露于吸煙環(huán)境及暴露于酒精均會增加ADHD患病風(fēng)險，同時除吸煙外孕期暴露于酒精也是ADHD的危險因素。

5結(jié)語

綜上所述，單一危險因素不足以解釋兒童ADHD的發(fā)病機(jī)制，遺傳因素和非遺傳因素均參與了ADHD的發(fā)病。遺傳學(xué)表明遺傳因素在ADHD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用；神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)ADHD兒童腦結(jié)構(gòu)及功能存在異常改變，這為ADHD是一種兒童神經(jīng)發(fā)育異常性疾病提供了客觀可靠的依據(jù)；家庭社會環(huán)境因素及環(huán)境毒素等雖然未被證實與ADHD存在因果關(guān)系，但是其對ADHD患兒癥狀及預(yù)后均有著深遠(yuǎn)的意義。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：徐秀]

[收稿日期]2016-04-19

[基金項目]陜西省國際合作資助項目(編號2012KW-37-02)

[作者簡介]任姣姣(1992-)，女，住院醫(yī)師，在讀碩士研究生，主要從事兒童生長發(fā)育的臨床研究。

[通訊作者]帖利軍，副教授。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.07.037

[中圖分類號]R748

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-5293(2016)07-0894-03

Research progress in pathogenesis of attention deficit-hyperactivity disorder in children

REN Jiao-jiao, YUE Jie, TIE Li-jun

(Department of Pediatrics, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

[Abstract]Attention deficit-hyperactivity disorder(ADHD) is a neurodevelopmental disorder commonly seen in children. The main features of ADHD are inattention, hyperactivity and impulsivity, etc. In recent years, the incidence rate of ADHD in children is on the rise, but the pathogenesis of ADHD has not been fully elucidated. ADHD is a complicated disorder involving many factors.The pathogenesis of ADHD cannot be explained by a single risk factor. This article illustrated the pathogenesis of ADHD from the aspects of genetics, changes in neuroimaging, family/social environment and environmental toxins so as to provide reference for relative research in the future.

[Key words]attention deficit-hyperactivity disorder(ADHD); children; genetics; neuroimaging; family/social environmental factors