王棟，侯博儒，楊文楨，康軍林，任海軍

小膠質(zhì)細胞自噬在缺血性腦卒中中作用的研究進展①

王棟，侯博儒，楊文楨，康軍林，任海軍

自噬在調(diào)控缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細胞活化及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。缺血性腦卒中后，小膠質(zhì)細胞自噬與其介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的相互作用具體調(diào)節(jié)機制十分復(fù)雜，涉及眾多分子參與。小膠質(zhì)細胞活化的受體及其相關(guān)物質(zhì)可能是參與調(diào)控小膠質(zhì)細胞自噬的潛在機制。自噬抑制劑和小膠質(zhì)細胞受體靶向治療可能會為臨床治療缺血性腦卒中提供新策略。本文就缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細胞自噬的相關(guān)研究進展進行綜述。

缺血性腦卒中；小膠質(zhì)細胞；自噬；綜述

[本文著錄格式]王棟，侯博儒，楊文楨，等.小膠質(zhì)細胞自噬在缺血性腦卒中中作用的研究進展[J].中國康復(fù)理論與實踐, 2016,22(12):1416-1419.

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缺血性腦卒中嚴(yán)重威脅公眾健康，由于其目前治療方法有限，是導(dǎo)致人類死亡、致殘的主要原因之一。缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是造成腦組織損傷的主要原因，在缺血性腦卒中早期，由于血管閉塞后腦組織缺血缺氧引發(fā)糖氧剝奪，造成腦組織中小膠質(zhì)細胞的過度活化，繼而釋放促炎因子，如白介素(interleukin,IL)-1、γ-干擾素(interferon-γ, IFN-γ)、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)，超氧化物、一氧化氮、酶、趨化因子、自由基等一系列有害物質(zhì)參與小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，加重缺血卒中后的腦損傷，而缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細胞所參與的炎癥反應(yīng)具體機制目前仍不是特別清楚[1-3]。近年來有報道認為，小膠質(zhì)自噬在缺血性腦卒中后的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，當(dāng)自噬應(yīng)答缺陷后，激活態(tài)小膠質(zhì)細胞數(shù)量和炎癥反應(yīng)程度有所增加[4]，說明自噬調(diào)控激活態(tài)小膠質(zhì)細胞可能是維持機體穩(wěn)態(tài)的一個重要機制。

1 細胞自噬

細胞自噬廣泛存在于真核生物中，是通過降解再利用系統(tǒng)維持機體穩(wěn)態(tài)、細胞存活的一種現(xiàn)象，具體過程為運送可溶性大分子及細胞器至溶酶體對其進行自我消化，消化降解產(chǎn)物作為原料參與細胞質(zhì)重建過程，以胞質(zhì)出現(xiàn)自噬體為特征。自噬系統(tǒng)組成包括自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene,A tg)，如ULK1/Atg1(哺乳動物源性命名為ULK1，在酵母中命名為Atg1)、Atg3-5、Beclin1/Atg6(Beclin1，即酵母Atg6的同源物，哺乳動物中稱之為Beclin1)、微管相關(guān)蛋白/A tg8(m icrotubule-associated protein 1 lightchain3,LC3即Atg8在哺乳動物細胞中的同源物)、Atg12-14、自噬相關(guān)16樣蛋白1(autophagy-related 16-like protein 1,Atg16L1)及Atg17。Atg主要介導(dǎo)自噬反應(yīng)過程中自噬小體形成[5]。細胞自噬不僅維持機體細胞本身所引起的變化，而且還調(diào)節(jié)適應(yīng)外界因素產(chǎn)生的變化，因此細胞自噬可理解為一種適應(yīng)性反應(yīng)，對機體發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[6]。

自噬主要有巨自噬、微自噬和伴侶介導(dǎo)自噬三種類型[7]。近年來有實驗研究證實，在缺血性腦卒中模型中細胞自噬可被激活，但具體作用機制仍不明確。最新研究發(fā)現(xiàn)，自噬信號通路及相關(guān)蛋白在免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要作用，通過正負調(diào)節(jié)維持平衡，防止感染、免疫及炎癥相關(guān)疾病，然而自噬蛋白和免疫信號蛋白之間的相互作用機制更為復(fù)雜，自噬蛋白充當(dāng)誘導(dǎo)劑抑制炎癥反應(yīng)，炎癥信號也可以促進或抑制自噬的進程。

2 缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細胞自噬與其介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的相互作用

自噬是缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的一個固有機制，外源性因素如電刺激后可誘導(dǎo)BV2細胞(Blasi等應(yīng)用攜帶癌基因v-raf/v-myc的反轉(zhuǎn)錄病毒J2感染原代培養(yǎng)的小鼠小膠質(zhì)細胞而獲得的永生細胞系，即小鼠小膠質(zhì)瘤細胞)壞死、凋亡、自噬，在電刺激后Atg5和自噬基因Beclin1水平上調(diào)，啟動內(nèi)源性保護機制。長時間電刺激可抑制內(nèi)源性自噬水平[8]。有研究表明，枸杞多糖在BV2細胞中經(jīng)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)和p38分裂原激活蛋白激酶(p38m itogen-activated protein kinase,p38 MAPK)通路抑制代謝紊亂從而調(diào)控自噬相關(guān)蛋白的水平[9]，此外還有研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞通過與細胞表面受體如骨橋蛋白、糖粘連蛋白等發(fā)生相互作用引發(fā)其自噬作用[10]。然而自噬相關(guān)蛋白調(diào)控炎癥反應(yīng)的確切機制仍不是很清楚[11]。

腦缺血后中性粒細胞(polymorphonuclear leukocyte,PMNs)和外圍單核/巨噬細胞以及腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞迅速向損傷灶集聚[12]。Schilling等體內(nèi)研究顯示，在缺血發(fā)生后第1天，小膠質(zhì)細胞發(fā)生激活并迅速遷移至缺血灶引起自噬反應(yīng)，活化的小膠質(zhì)細胞隨著腦卒中后時間的推移而增加，并在第10天達到高峰；而血源性巨噬細胞在缺血后第4天才出現(xiàn)于損傷區(qū)域，在隨后3 d數(shù)量逐漸達到高峰，直到缺血2周后才逐漸下降；參與自噬的小膠質(zhì)細胞僅占激活后小膠質(zhì)細胞總數(shù)的1/4，說明自噬態(tài)的小膠質(zhì)細胞早在缺血后第1天就達到最大數(shù)量并在血源性巨噬細胞浸潤之前一直保持同一水平[13]。由此推測在缺血損傷后小膠質(zhì)細胞和血源性巨噬細胞都可以參與細胞自噬應(yīng)答；在血源性巨噬細胞還未遷移浸潤到缺血區(qū)之前的早期階段，參與自噬應(yīng)答的主要是小膠質(zhì)細胞，而相比巨噬細胞來說，小膠質(zhì)細胞發(fā)揮著主要作用。

有實驗建立海馬組織切片糖氧剝奪培養(yǎng)模型(oxygen-glucose deprivation organotypic hippocampal slicecultures, OGD-OHCs)后加入PMNs發(fā)現(xiàn)，在第1天神經(jīng)元就發(fā)生顯著急性損傷，表現(xiàn)為部分軸突、樹突和亞細胞結(jié)構(gòu)的丟失以及細胞凋亡和神經(jīng)元壞死；當(dāng)PMNs和小膠質(zhì)細胞同時加入OGD-OHCs模型后，PMNs誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷顯著下降，可能是小膠質(zhì)細胞直接吞噬培養(yǎng)基當(dāng)中的非凋亡中性粒細胞，同時促炎介質(zhì)如細胞因子和活性氧的釋放顯著降低，這些對于腦損傷而言都發(fā)揮有利作用。小膠質(zhì)細胞和血源性巨噬細胞通過吞噬清除浸潤的PMNs發(fā)揮有利作用，主要表現(xiàn)為當(dāng)PMNs消除耗竭后，細胞微環(huán)境由促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)，從而減少疾病過程中神經(jīng)元的損傷，有利于軸突再生[14]。因此多數(shù)情況下認為小膠質(zhì)細胞自噬在缺血性腦卒中后發(fā)揮有益作用。

另有研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞活力隨著缺氧時間延長而逐漸下降，使用2%濃度的氧氣可增加小膠質(zhì)細胞中IL-8、TNF-α和缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1 alpha,HIF-1α)表達，抑制HIF-1α可減少缺氧所誘發(fā)的細胞壞死以及小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[15-16]。在使用HIF-1α的小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)預(yù)處理后，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞中IL-8和TNF-α表達下降，自噬體形成減少。這些研究表明，HIF-1α在激活小膠質(zhì)細胞和調(diào)控自噬過程中發(fā)揮重要作用，進而通過自噬影響小膠質(zhì)細胞功能[4]。

Yang等使用小鼠永久性腦缺血模型(permanentm iddle cerebralartery occlusion,pMCAO)研究發(fā)現(xiàn)，pMCAO造成的缺氧缺血可誘發(fā)小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，同時激活自噬效應(yīng)，當(dāng)給予藥物抑制劑后發(fā)現(xiàn)不僅小膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)及自噬作用降低，同時梗死體積、水腫體積、神經(jīng)功能損害也顯著降低，這些結(jié)果表明缺血性腦卒中后過度活化的小膠質(zhì)產(chǎn)生的自噬效應(yīng)會加重神經(jīng)炎癥發(fā)生并加劇神經(jīng)功能損害[16]。另有研究使用糖原合成酶激酶3抑制劑，發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細胞誘發(fā)的炎癥反應(yīng)明顯降低，表明糖原合成酶激酶3抑制劑在激活自噬同時抑制炎癥反應(yīng)。但在糖原合成酶激酶3抑制劑預(yù)處理的小膠質(zhì)細胞實驗中觀察發(fā)現(xiàn)，自噬效應(yīng)被抑制而炎癥反應(yīng)有所增加[17]。自噬激活劑雷帕霉素具有明顯促炎效應(yīng)，而自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)可減輕炎癥反應(yīng)，其可以通過對磷酸肌醇-3-磷酸激酶(phosphoinositide 3-phosphate kinase,PI3K)的作用來阻斷自噬，而PI3K的活性對于自噬體形成早期膜池的成核和組裝是必須的[18]。然而其他研究報道，雷帕霉素在星形膠質(zhì)細胞和肺組織中具有抗炎作用[19]。

產(chǎn)生這些現(xiàn)象原因可能是自噬在不同細胞或疾病模型中發(fā)揮不同作用。這些研究將為缺血性腦卒中的臨床治療提供新的策略和思路。

3 缺血性腦卒中中小膠質(zhì)細胞自噬的潛在機制

3.1Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)

TLRs是一種能夠識別微生物來源的保守單體跨膜蛋白，屬于非催化受體，通常在巨噬細胞和樹突狀細胞表達，在先天免疫系統(tǒng)發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)微生物透過皮膚、腸道黏膜屏障后，TLRs通過免疫細胞反應(yīng)激活，對微生物進行識別。TLR1-9屬于IL-1受體超家族，只在抗原提呈細胞如小膠質(zhì)細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞以及神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞中表達。TLRs不僅觸發(fā)識別病原相關(guān)分子模式，如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、病毒的核苷酸，也能夠識別危險相關(guān)分子模式，如淀粉樣沉積蛋白-β原纖維和α-突觸核蛋白[20-21]。TLRs參與一系列腦部疾病，包括大腦細菌或病毒感染、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、脊髓損傷。同時也參與神經(jīng)發(fā)生、學(xué)習(xí)、記憶等大腦正常生理進程[22]。TLR2和TLR4介導(dǎo)腦外傷及缺血性卒中后的炎癥反應(yīng)，并且TLR2和TLR4依賴性信號途徑參與調(diào)節(jié)卒中后小膠質(zhì)細胞的自噬作用。

已有報道表明，TLRs可以通過髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,M yD 88)依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和MyD88獨立性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通路調(diào)控自噬，TLRs激活I(lǐng)L-1受體相關(guān)激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase,IRAK)-4和p38后，觸發(fā)M yD88依賴性途徑，從而導(dǎo)致清道夫受體上調(diào)。此外，TLRs還能通過M yD88非依賴性細胞分裂周期蛋白42肌動蛋白/Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1肌動蛋白(cell division cycle 42/Ras-related C3 Botulinum toxinsubstrate,Cdc42/Rac)途徑調(diào)節(jié)吞噬[23]。

TLR2是小膠質(zhì)細胞活化的關(guān)鍵受體。近年來有研究表明肽聚糖(peptidoglycan,PGN)，即TLR2的一個相關(guān)配體，可以通過激活自噬刺激小膠質(zhì)細胞活化并誘發(fā)細胞死亡。在PGN處理72 h后存活的BV2細胞顯著減少，細胞死亡并不是由促炎因子如TNF-α、Fas配體等介導(dǎo)；在TLR2基因敲除小鼠中，PGN不能誘導(dǎo)細胞死亡，并且無法增加膜型微管相關(guān)蛋白在小膠質(zhì)細胞中的數(shù)量。這些體內(nèi)外觀察數(shù)據(jù)表明，由PGN活化的小膠質(zhì)細胞可能誘導(dǎo)自噬并依賴自噬導(dǎo)致細胞死亡[24]。

3.2 嘌呤受體

3.2.1 嘌呤能門控離子通道型受體7(purinergic ligand-gated ion channel7 receptor,P2X7R)

三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)門控離子通道受體P2X7R是嘌呤受體中的一員，在巨噬細胞譜系中高度表達。在腦組織內(nèi)，P2X7R主要表達于小膠質(zhì)細胞[25]。ATP激活細胞內(nèi)信號如鈣離子內(nèi)流促分裂原活化蛋白激酶信號通路，從而使P2X 7R活化，參與巨噬細胞的先天免疫功能，包括細胞內(nèi)殺傷分枝桿菌，釋放成熟促炎細胞因子如IL-1β和IL-18。P2X7R活化經(jīng)由一個細胞外鈣依賴途徑，通過ATP增加膜型微管相關(guān)蛋白的表達，但在特異型轉(zhuǎn)基因小鼠中，3-MA或PI3K抑制劑不影響膜型微管相關(guān)蛋白上調(diào)所導(dǎo)致P2X7R的激活。同時，ATP處理后的小膠質(zhì)細胞溶酶體功能下降。這些數(shù)據(jù)表明自噬體是累積后釋放到細胞外，而不是退化后與溶酶體相融合[26]。

3.2.2 嘌呤能受體G蛋白偶聯(lián)受體6(purinergic receptor G protein-coupled 6,P2Y6)

P2Y6受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族，可對二磷酸尿苷(uridine diphosphate,UDP)產(chǎn)生完全應(yīng)答；對三磷酸尿苷(uridine triphosphate,UTP)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)可產(chǎn)生部分應(yīng)答。因其觸發(fā)UDP后誘發(fā)小膠質(zhì)細胞自噬使得P2Y6受體在近些年廣受關(guān)注[27]。此外，缺血性腦卒中后神經(jīng)元釋放的UDP可以充當(dāng)自噬信號介導(dǎo)P2Y6依賴性自噬途徑。P2Y6受體依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也可以通過觸發(fā)肌動蛋白細胞骨架的極化塑造絲狀偽足狀突起，從而促進細胞自噬作用來清除細胞碎片[28]。

3.3 微小RNA(m icro-ribonucleic acid,m icroRNA)

m icroRNA在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)和自噬之間起到關(guān)鍵作用。在大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中研究發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)損傷誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞活化、microRNA-195表達增加，研究還發(fā)現(xiàn)脊神經(jīng)結(jié)扎導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛促進p62累積并抑制脊髓背角的自噬功能。m icroRNA-195過表達導(dǎo)致LPS誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitric oxide synthase,iNOS)的釋放，使原發(fā)性脊髓小膠質(zhì)細胞的自噬作用減弱；此外還發(fā)現(xiàn)m icroRN-195通過靶蛋白Atg14抑制小膠質(zhì)細胞自噬使神經(jīng)炎癥反應(yīng)加強[29]。此外在m icroRNA-195另一研究中發(fā)現(xiàn)，m icroRNA-Let-7a(m iR let7A)參與小膠質(zhì)細胞自噬，過表達的m iR-let7A使Beclin-1蛋白表達、膜型微管相關(guān)蛋白mRNA水平以及LPS誘導(dǎo)的BV2細胞中的A tg3上升[30]。這說明m icroRNA過表達后可在促進炎癥反應(yīng)同時抑制小膠質(zhì)細胞的自噬效應(yīng)。

3.4 p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子(p53 up-regulated modulator of apoptosis,PUMA)

PUMA是誘導(dǎo)凋亡所必須的因子，為小膠質(zhì)細胞增殖和存活所必須[31]。短發(fā)夾RNA(smallhairpinribonucleic acid,shRNA)可使PUMA基因表達降低，從而使小膠質(zhì)細胞數(shù)量減少，在PUMA shRNA處理后的巨噬細胞和原發(fā)性視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞中，自噬作用明顯被抑制；而在原發(fā)性視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞中，可以通過增加LC3使PUMA過表達，使小膠質(zhì)細胞自噬作用增強。PUMA缺乏顯著減少小膠質(zhì)細胞中ERK活化和巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)蛋白的表達，提示PUMA影響自噬作用的潛在分子機制可能是由ERK活化和M-CSF受體表達所介導(dǎo)[32]。

4 展望

小膠質(zhì)細胞是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervous system, CNS)內(nèi)的巨噬細胞，在CNS中發(fā)揮重要作用。外界生理或病理因素刺激后能夠引起小膠質(zhì)細胞活化，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生，從而造成神經(jīng)元的損傷。有研究認為，小膠質(zhì)細胞自噬作用對于神經(jīng)修復(fù)與再生是有益的。但由于多種類型細胞表面受體參與細胞自噬的過程，其確切機制以及具體功能不是特別清楚，因此關(guān)于小膠質(zhì)細胞自噬對于CNS的作用還一直存在爭議。

缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細胞自噬與神經(jīng)炎癥有著密切相互作用。自噬可能發(fā)揮抗炎與促炎雙重效應(yīng)，在缺血性腦卒中小膠質(zhì)細胞自噬和小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)相互存在，自噬可影響小膠質(zhì)細胞活化、存活及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；反之小膠質(zhì)細胞激活、炎癥反應(yīng)也可對自噬產(chǎn)生一定影響。目前對于小膠質(zhì)細胞自噬與其炎癥反應(yīng)相互作用及作用機制已經(jīng)有了初步了解，但其涉及的具體機制和信號通路尚不清楚。理解正常生理或病理情況下自噬激活小膠質(zhì)細胞并調(diào)控其炎癥反應(yīng)的分子機制，將有助于深入理解小膠質(zhì)細胞自噬在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程中的具體作用，可能會對抑制小膠質(zhì)細胞過度活化后的炎癥反應(yīng)帶來新的治療靶點。

隨著人們對小膠質(zhì)細胞自噬的認識更加深入，缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細胞自噬的具體機制將逐漸清晰明確，有望為臨床治療缺血性腦卒中帶來新的途徑。

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RoleofM icroglia Autophagy in Ischem ic Stroke(review)

WANGDong,HOU Bo-ru,YANGWen-zhen,KANG Jun-lin,RENHai-jun
Departmentof Neurosurgery,Second HospitalA ffiliated Lanzhou University,Lanzhou,Gansu 730000,China

Autophagy p lays an important role in the regulation of activation and inflammation ofm icroglia after ischem ic stroke.The interaction between autophagy ofm icrogliaand the inflammationmediated bym icrogliaafter ischemic strokewas complex and a largenumber ofmoleculeswere involved.The receptors ofm icroglia activation and related substancesmay be possiblemechanism in the regulation ofm icroglia autophagy.Autophagy inhibitors and m icroglia receptor targeting therapy may provide new strategies for the clinical treatment of ischem ic stroke.Thispaper summarized the progressofmicrogliaautophagy after ischem ic stroke.

ischem ic stroke;microglia;autophagy;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.12.011

R743.3

A

1006-9771(2016)12-1416-04

2016-09-09

2016-10-13)

1.甘肅省自然科學(xué)基金面上基金項目(No.1506RJZA222)；2.蘭州市科技局基金項目(No.2015-2-55)。

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，甘肅蘭州市730000。作者簡介：王棟(1989-)，男，漢族，陜西西安市人，碩士研究生，主要研究方向：重型顱腦損傷及腦血管病。通訊作者：任海軍(1962-)，男，漢族，甘肅蘭州市人，主任醫(yī)師、教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：重型顱腦損傷。E-mail:baiyunguan@hotmail.com。