吳亮亮　顏春松

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西　南昌　330006)

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慢性阻塞性肺疾病并發(fā)癥研究進(jìn)展

吳亮亮顏春松1

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西南昌330006)

慢性阻塞性肺疾病;系統(tǒng)性炎癥；骨質(zhì)疏松

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種全身性疾病，肺外效應(yīng)顯著。COPD主要臨床特點(diǎn)為不完全可逆的氣流受限，氣流受限通常呈漸進(jìn)式，與有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。系統(tǒng)炎癥是COPD并發(fā)部分并發(fā)癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并且會(huì)進(jìn)一步加重COPD并發(fā)癥。并發(fā)癥不僅加重疾病程度，損害機(jī)體功能和健康狀況，而且增加住院率和死亡率，已成為評(píng)估COPD患者生存和預(yù)后的重要因素。本文就COPD主要并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　心血管疾病(CVD)

COPD是一種與氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管等病理改變有關(guān)的復(fù)雜慢性炎癥性肺部疾病，往往伴有一些影響疾病發(fā)生發(fā)展的肺外因素，特別是CVD,在COPD患者中尤為多見(jiàn)。吸煙是COPD和CVD共同的危險(xiǎn)因素，且大多數(shù)吸煙的COPD患者更容易誘發(fā)和加重CVD。COPD不僅是一種肺部慢性炎癥性疾病，而且有著全身性炎癥特征，誘發(fā)CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加。大多數(shù)COPD患者急性加重期伴有全身炎癥標(biāo)志物的增加，如纖維蛋白原(Fg)和白細(xì)胞介素(IL)-6等，其中Fg已被證明與血栓形成相關(guān)〔1〕，F(xiàn)g水平升高主要增加血液黏滯度，血液黏滯度增加促進(jìn)血栓形成，從而可以增加COPD誘發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明〔2〕在COPD穩(wěn)定期，與正常人相比，患者血漿Fg水平往往有所升高，而在COPD急性加重期，F(xiàn)g水平顯著高于正常人，極易形成血栓，這就意味著CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，血漿Fg水平升高可使血小板聚集性增強(qiáng)，促進(jìn)血栓形成。Donaldson等〔3〕發(fā)現(xiàn)成功戒煙的COPD穩(wěn)定期患者血小板-單核細(xì)胞復(fù)合物水平相比于以前吸煙的患者有所增加，且在COPD急性加重期顯著升高。因此，可以認(rèn)為炎性介質(zhì)和血小板之間的相互作用可能在COPD心血管事件的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

肺功能受損不僅使COPD患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，而且使CVD進(jìn)展、惡化速度加快。第1秒用力呼氣容積(FEV1)或FEV1/用力肺活量(FVC)不僅可以評(píng)估肺功能受損情況，而且可以預(yù)測(cè)CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)FEV1也可能是COPD患者CVD死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。肺健康研究報(bào)告指出，在輕中度COPD患者中，F(xiàn)EV1每減低10%，致死性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率增加約28%，非致死性冠心病事件發(fā)生率增加20%〔4〕。根據(jù)COPD全球倡議(GOLD)分級(jí)，日益加重的COPD可能與心臟進(jìn)行性減小相關(guān)。Watz 等〔5〕通過(guò)超聲心動(dòng)圖測(cè)量138例COPD患者心腔大小及左室舒張和充盈功能，發(fā)現(xiàn)隨GOLD分級(jí)不斷增加，各心腔逐漸減小。Watz 等〔5〕還發(fā)現(xiàn)過(guò)度通氣不僅可以反映氣道阻塞或彌散功能障礙，而且認(rèn)為深吸氣量/肺總量(IC/TLC)和左室舒張末期容積改變有關(guān)，當(dāng)COPD患者過(guò)度通氣時(shí)(IC/TLC<0.25)，就會(huì)并發(fā)左心室舒張期充盈受損，舒張功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致左心室肥大，心腔變小，并且通過(guò)多元線性回歸分析認(rèn)為IC/TLC可能成為預(yù)測(cè)各心腔大小的重要因素。另外，Watz等〔5〕利用磁共振成像發(fā)現(xiàn)重度肺氣腫患者左、右心室的尺寸與對(duì)照組相比有所減小。由此可見(jiàn)，心臟減小與COPD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。 因此，可以認(rèn)為左室舒張功能障礙程度關(guān)系到COPD患者的臨床結(jié)局，未來(lái)臨床研究需要進(jìn)一步探討評(píng)估COPD嚴(yán)重程度及肺功能與左室舒張功能不全的潛在關(guān)聯(lián)。

2　骨質(zhì)疏松

世界衛(wèi)生組織骨質(zhì)疏松的定義為骨密度(BMD)低于一個(gè)正常的年輕成人2.5s〔6〕，它其實(shí)是一種全身性骨骼疾病，特征是低骨量和微架構(gòu)的改變，能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，是COPD的主要并發(fā)癥之一。吸煙是COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松的常見(jiàn)致病因素，女性多見(jiàn)，隨著COPD進(jìn)行性加重，慢性低氧血癥、維生素D缺乏癥、營(yíng)養(yǎng)不良、性腺功能減退、慢性腎功能不全和藥物(尤其是皮質(zhì)類固醇)均可增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)〔7〕。COPD老年患者較非COPD老年患者更容易并發(fā)骨質(zhì)疏松。世界衛(wèi)生組織指出，65歲男性和50歲女性開(kāi)始出現(xiàn)大量骨質(zhì)流失，BMD降低，容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。Graat-Verboom等〔8〕認(rèn)為年齡是COPD合并骨質(zhì)疏松的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，55～65歲COPD患者有骨質(zhì)疏松發(fā)生率是正常老年人的6倍，而年齡超過(guò)65歲的COPD患者發(fā)生率是正常老年人的11倍。Graat-Verboom等〔9〕發(fā)現(xiàn)BMD降低可能是肺功能受損的一個(gè)重要原因，Bai等〔10〕發(fā)現(xiàn)在GOLD Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)輕至中度呼吸道阻塞的COPD患者中，超過(guò)80%的男性COPD患者并發(fā)骨質(zhì)疏松，且伴有BMD降低。但在Bai等〔10〕進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，F(xiàn)EV1/FVC 和FEV1%預(yù)計(jì)值和BMD并沒(méi)有表現(xiàn)出顯著差異，且發(fā)現(xiàn)BMD和氣流阻塞沒(méi)有顯著關(guān)系。

另外，研究〔11〕發(fā)現(xiàn)血清IL-1β、IL-6和腫瘤細(xì)胞壞死因子(TNF)-α在COPD患者中均顯著高于健康人群，這些因子能通過(guò)協(xié)同的方式刺激破骨細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)骨代謝與重塑。有研究〔12〕表明骨質(zhì)疏松相關(guān)的蛋白質(zhì)骨保護(hù)素(OPG)/核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB受體活化劑(RANK)/RANK配體(RANKL)可能是骨代謝和重塑的一個(gè)重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，成骨細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL,與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞或破骨細(xì)胞表面上的RANK結(jié)合后促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和激活，抑制破骨細(xì)胞凋亡。血清IL-1β、IL-6和TNF-α可以促進(jìn)RANKL水平升高，從而使骨質(zhì)流失，成骨減少，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。而RANKL的增加又可以促進(jìn)IL-6和TNF-α的表達(dá)，增強(qiáng)COPD的全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而讓促破骨細(xì)胞活性因子增多，而促成骨細(xì)胞活性因子減少，使骨的吸收與生成失衡，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。Bai等〔10〕發(fā)現(xiàn)當(dāng)OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)被破壞后，COPD患者血清RANKL水平升高，且伴有大量的骨質(zhì)流失。因此可以認(rèn)為炎癥因子破壞OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)平衡，能夠促使RANKL血清水平升高，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，揭示炎癥因子與OPG/RANK/RANKL相互作用可能是促進(jìn)骨質(zhì)疏松的潛在機(jī)制。

3　代謝綜合征(MS)

MS是一種復(fù)雜的疾病，主要表現(xiàn)為向心性肥胖，即腰圍>80 cm或體重指數(shù)(BMI)>30 kg/m2，往往伴有高甘油三酯、高血壓、高血糖、胰島素抵抗或動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常綜合征。研究報(bào)道〔13〕近50%的COPD患者合并MS，研究發(fā)現(xiàn)GOLD Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)的穩(wěn)定期COPD患者合并MS有所升高，特別是肥胖患病率明顯升高，而在肺功能嚴(yán)重障礙的GOLD Ⅳ級(jí)COPD患者中，肥胖患病率有所減低〔14〕。肥胖人群因體內(nèi)脂肪分布不平衡，內(nèi)臟脂肪堆積壓迫，平躺時(shí)更易造成氣道阻塞或橫膈上移，阻礙肺部運(yùn)動(dòng)。另外，肥胖者氣道周圍脂肪沉積增加，咽喉部軟組織皺褶增多，上氣道內(nèi)徑明顯減小，氣道塌陷、阻塞從而導(dǎo)致上呼吸道、氣道結(jié)構(gòu)及功能異常，并且肥胖患者免疫功能低下，呼吸道易反復(fù)感染引起小氣道功能損害亦可導(dǎo)致阻塞性通氣功能障礙，從而引起FEV1/FVC下降。Lam等〔15〕發(fā)現(xiàn)中央型肥胖是導(dǎo)致氣道阻塞的一個(gè)重要因素。Tkacova〔14〕發(fā)現(xiàn)腹型肥胖與FEV1/FVC百分比密切相關(guān)，當(dāng)BMI不斷增加，F(xiàn)EV1/FVC百分比逐漸下降，呈明顯負(fù)相關(guān)。研究〔16〕發(fā)現(xiàn)中央肥胖可能成為導(dǎo)致FEV1 和FVC降低相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且可以預(yù)測(cè)肺功能受損情況。

COPD發(fā)展到嚴(yán)重階段，COPD肥胖患者的死亡率是降低的，這也就是所謂的“肥胖悖論”。然而，所謂的脂肪積累可能對(duì)COPD 進(jìn)一步惡化起到“保護(hù)作用”，即肥胖病人存活率更高可能跟其體內(nèi)較高的營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備有關(guān)，然而肥胖在這種疾病中的潛在后果常破忽視，因?yàn)檫^(guò)度的脂肪積累及增加的BMI并不能彌補(bǔ)全身肌肉組織的消耗〔16〕。Watz等〔17〕發(fā)現(xiàn)GOLD Ⅲ級(jí)的COPD患者(體力活動(dòng)水平<1.4)相比GOLD Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)的COPD患者(體力活動(dòng)水平<1.7)，BMI顯著降低。因此可以這樣認(rèn)為GOLD 分級(jí)更高的COPD患者合并MS的頻率可能會(huì)降低。

4　肺　癌

大量證據(jù)表明吸煙是肺癌和COPD共同的易感因素〔18～20〕。長(zhǎng)期吸煙是導(dǎo)致肺癌發(fā)病率升高的主要因素，而在吸煙的COPD患者中，氣道阻塞患者肺癌發(fā)病率較肺功能正常吸煙者高6倍。很可能成為增加肺癌發(fā)生率的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)薈萃分析研究〔19〕報(bào)告顯示，在吸煙狀況下，與FEV1正常的COPD患者相比，COPD患者晚期，當(dāng)FEV1進(jìn)行性降低，甚至低于FEV1的20%以下時(shí)，合并肺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)增加。 然而有研究發(fā)現(xiàn)〔19〕輕中度COPD患者肺癌發(fā)病率高于重度患者，由于輕度COPD患者亦存在炎癥和氧化應(yīng)激增高，提示這可能是此類人群肺癌發(fā)生率較高的機(jī)制之一。研究表明〔18〕除吸煙，慢性炎癥在肺癌的發(fā)生發(fā)展中也起著重要的作用，炎癥細(xì)胞釋放的大量活性氧和一氧化氮導(dǎo)致DNA損傷，并且抑制DNA損傷修復(fù)和腫瘤抑制基因功能的失活。研究〔21〕發(fā)現(xiàn)炎癥在COPD與肺癌間作用機(jī)制是相互的，因此對(duì)COPD進(jìn)行有效及時(shí)的抗感染治療很有可能延緩甚至防止肺癌的發(fā)病。Kiri等〔18〕發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)的COPD患者肺癌發(fā)生率降低36%，聯(lián)合使用ICS/長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑(LABA)的肺癌發(fā)生率降低50%，結(jié)果表明使用ICS，特別是同時(shí)使用LABA可有效降低肺癌的發(fā)病率。

5　骨骼肌功能障礙

骨骼肌占男性正常體重的40%～50%，正常生理?xiàng)l件下,骨骼肌細(xì)胞蛋白的合成(MPS)和降解(MPB)對(duì)于維持肌組織功能非常重要。然而，由于肌肉蛋白質(zhì)的過(guò)度分解會(huì)導(dǎo)致許多慢性疾病患者肌肉功能喪失。隨著年齡的增長(zhǎng)，肌肉功能會(huì)緩慢進(jìn)行性減退，這個(gè)過(guò)程被稱為肌肉減少癥。研究〔22〕表明，COPD患者骨骼肌功能和結(jié)構(gòu)不僅發(fā)生顯著改變，而且營(yíng)養(yǎng)異常，病情加重，藥物作用往往影響骨骼肌功能并加重骨骼肌功能障礙。特別在嚴(yán)重的COPD患者中骨骼肌功能障礙加重死亡的風(fēng)險(xiǎn)，其中包括機(jī)械通氣支持的需求增加〔22〕。文獻(xiàn)報(bào)道〔23〕，COPD患者合并骨骼肌功能異常往往高于正常人，其中約70%表現(xiàn)為骨骼肌強(qiáng)度異常。van den Borst等〔24〕發(fā)現(xiàn)COPD晚期患者生活質(zhì)量差，運(yùn)動(dòng)能力下降，往往表現(xiàn)為骨骼肌功能障礙，尤其在GOLD Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)COPD患者中，幾乎所有患者都伴有嚴(yán)重的肌肉萎縮，因此COPD晚期患者加強(qiáng)骨骼肌功能鍛煉可以有效減緩肌肉萎縮，改善生活質(zhì)量。

系統(tǒng)炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致肌肉萎縮的一個(gè)重要因素，COPD患者骨骼肌NF-κB的活化可能誘導(dǎo)肌肉萎縮。研究發(fā)現(xiàn)在COPD患者中，由于缺乏體力活動(dòng)導(dǎo)致抵抗力低下，可能會(huì)誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，通過(guò)抑制骨骼肌NF-κB過(guò)氧化物增殖子激活-受體因子(PGC)-1a表達(dá)導(dǎo)致骨骼肌功能障礙〔22〕。此外，在COPD患者中，引起骨骼肌萎縮和功能障礙的另一個(gè)重要因素就是氧化應(yīng)激〔23,24〕，主要表現(xiàn)為活性氧(ROS)產(chǎn)物增加和(或)抗氧化能力的降低。ROS可以增加肌肉蛋白分解，抑制肌肉特異性蛋白表達(dá)和促進(jìn)肌肉細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致肌肉萎縮，最終發(fā)展成為骨骼肌功能障礙。COPD患者骨骼肌抗氧化能力降低可能導(dǎo)致肌肉更容易受到氧化應(yīng)激的損傷，并且可以增強(qiáng)氧化應(yīng)激，最終也可能會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮，引起骨骼肌功能障礙。所以在COPD早期對(duì)肌肉的氧化性損傷及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療可以改善或防止骨骼肌耐力的進(jìn)一步下降。

6　抑郁癥

抑郁癥是COPD系統(tǒng)性表現(xiàn)之一。Barnes等〔22〕通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查推測(cè)抑郁癥可能與系統(tǒng)炎癥反應(yīng)有關(guān)，Al-shair等〔25〕研究報(bào)道系統(tǒng)炎癥和抑郁癥密切相關(guān)，炎癥性細(xì)胞因子對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有直接的影響，包括增強(qiáng)負(fù)面情緒。COPD患者抑郁癥的患病率明顯高于非COPD患者〔26〕。 Hanania等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)COPD患者抑郁癥的患病率要高于吸煙但無(wú)COPD的患者，這樣的結(jié)果表明COPD本身增加抑郁癥的患病率，而不是簡(jiǎn)單的吸煙習(xí)慣。因此推測(cè)，COPD合并抑郁癥的可能決定因素是疾病癥狀和健康狀況，積極針對(duì)疾病治療和改善患者健康狀況(比如戒煙)可以有效地降低抑郁癥的發(fā)病率。研究證明〔27〕抑郁癥可影響下丘腦-垂體-腎上腺軸運(yùn)作，這可能使健康狀況惡化，并且抑郁癥可以削弱自我保健，比如營(yíng)養(yǎng)攝入不足、繼續(xù)吸煙、活動(dòng)水平較低、服藥依從性差、很少求醫(yī)等，這都可能會(huì)導(dǎo)致健康質(zhì)量加速下降。抑郁癥是穩(wěn)定期COPD患者死亡率的獨(dú)立預(yù)后因素，但改善抑郁癥能否降低死亡率尚不明確。

7　認(rèn)知功能障礙

COPD患者有明顯的認(rèn)知障礙，如知覺(jué)，記憶和運(yùn)動(dòng)功能。認(rèn)知功能障礙在COPD中的關(guān)鍵機(jī)制是缺氧介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷，但也有相關(guān)研究〔28〕認(rèn)為是氧依賴酶影響神經(jīng)遞質(zhì)合成。Dodd等〔29〕發(fā)現(xiàn)COPD可能具有特定的認(rèn)知功能障礙，無(wú)低氧血癥的COPD患者有輕度的認(rèn)知功能損害，低氧血癥越嚴(yán)重，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率就越高。然而，也有研究報(bào)道〔30〕輕度低氧血癥的COPD患者與正常對(duì)照組相比，也可有更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。此外，還有報(bào)道COPD認(rèn)知功能障礙會(huì)隨著時(shí)間推移而惡化〔30〕。COPD晚期患者多數(shù)伴有認(rèn)知功能障礙，往往預(yù)示著疾病更高的死亡率和致殘率。所以，仍需進(jìn)一步探索認(rèn)知功能障礙在COPD中的發(fā)病機(jī)制，正確評(píng)估認(rèn)知功能障礙在COPD患者GOLD分級(jí)中的性質(zhì)及嚴(yán)重程度。

8　慢性腎衰竭(CRF)

由于慢性缺氧，COPD患者常常伴有二氧化碳潴留，腎功能受到不同程度的損害，特別是COPD晚期，CRF有較高的發(fā)病率。Incalzi等〔31〕研究表明，COPD老年患者合并CRF非常普遍，即使血清肌酐正常也常常伴有腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降。由于細(xì)胞外液的低滲,使腎小管對(duì)鈉、氯的重吸收增加,使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)更為興奮,其功能亢進(jìn),使腎小動(dòng)脈收縮,腎血流量下降，造成GFR下降,加重腎功能損害。CRF與炎癥標(biāo)志物水平升高有關(guān)，炎癥介質(zhì)導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞增殖,在腎小球細(xì)胞炎癥過(guò)程中起著分泌和旁分泌作用,在COPD急性加重期引起腎臟損害。另外，COPD患者隨著年齡不斷增長(zhǎng)，CVD風(fēng)險(xiǎn)增加，加重腎功能損害。事實(shí)上，COPD患者急性加重往往伴有全身炎癥標(biāo)志物的增加，并且增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)。因此可以認(rèn)為炎癥反應(yīng)不僅可以增加CRF和CVD的發(fā)病率，而且可能部分介導(dǎo)CRF和CVD之間的關(guān)聯(lián)。此外，COPD患者晚期常常伴有貧血，慢性炎癥、鐵和葉酸不足被認(rèn)為是貧血的主要誘因，但CRF作為COPD并發(fā)癥之一，可使促紅細(xì)胞生成素合成減少，從而導(dǎo)致貧血。總之，應(yīng)該把CRF作為COPD常見(jiàn)的并發(fā)癥之一進(jìn)行篩選，因?yàn)閷?duì)它的識(shí)別可能直接影響到臨床實(shí)踐或具有預(yù)后意義。

綜上，COPD并發(fā)癥是復(fù)雜多樣的，而且COPD的發(fā)生、發(fā)展往往與多種并發(fā)癥共存，并發(fā)癥對(duì)COPD的生存和預(yù)后具有重要的臨床意義。目前，COPD眾多并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制、臨床病理生理及治療方面的研究仍然欠缺，仍需大規(guī)模、高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。

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〔2015-02-24修回〕

(編輯王一涵)

顏春松(1965-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺間質(zhì)纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病研究。

吳亮亮(1983-)，男，碩士，主要從事慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺間質(zhì)纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病研究。

R4

A

1005-9202(2016)16-4127-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.119

1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心