辛 穎 王班超 李 杏 孟 琳 孫宏晨

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院病理科，長春130021)

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IgG4相關(guān)性疾病中免疫分子及細胞的研究進展

辛 穎 王班超 李 杏 孟 琳 孫宏晨

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院病理科，長春130021)

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是近期被發(fā)現(xiàn)的一種累及多器官的纖維炎性疾病，臨床表現(xiàn)為受累部位漸進性腫脹，常伴血清IgG4濃度的升高。鏡下可見病變部位淋巴細胞、漿細胞，尤其是IgG4陽性漿細胞大量浸潤以及席紋狀纖維化。目前，關(guān)于IgG4-RD發(fā)病機制的研究主要集中在易感基因、細菌感染與分子模仿以及異常免疫反應(yīng)等方面[1]。但是，關(guān)于該疾病免疫學(xué)的研究僅局限于Th1/Th2平衡被打破以及自身抗體的研究，而免疫分子、免疫細胞在IgG4-RD發(fā)生發(fā)展中的作用并未闡明。因此，本文將從免疫分子、免疫細胞兩個層面分別論述其在IgG4-RD中的相關(guān)作用，為探究疾病發(fā)病機制提供一定的免疫學(xué)思路。

1 IgG4-RD相關(guān)免疫分子

1.1 IgG4 IgG4是IgG中濃度最低的一種亞型，正常人血漿中IgG4為0.01～1.4 g/L，雖然個體間差異較大，但每個人的血清IgG4濃度是穩(wěn)定的。盡管現(xiàn)如今普遍認可血清IgG4濃度大于1.35 g/L為IgG4-RD的診斷標準之一，但是，研究顯示部分IgG4-RD患者的血清IgG4水平是正常的[1]。除去檢測手段的問題(雙帶效應(yīng))，有研究人員認為這可能和累及的器官數(shù)量有關(guān)，IgG4血清濃度的升高似乎只存在于累及三個及以上器官的患者中[2]。

IgG4擁有兩個特性，首先由于IgG4分子在體內(nèi)不斷地行半分子交換，因此它交聯(lián)抗原的能力很微弱[3]。此外，IgG4是低補體親和力，無法激活補體系統(tǒng)或炎性細胞對抗原進行清除，因此具有一定的抗炎活性[1]。盡管IgG4似乎對機體起到一種保護性作用，但它在IgG4-RD中是否具有致病性仍具爭議。一方面，學(xué)者發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)血漿IgG4濃度與疾病的嚴重性緊密相關(guān)，這暗示IgG4抗體可能有直接致病性[4]。而另一方面，有調(diào)查顯示，IgG4-RD患者中40%有過敏疾病史，如支氣管哮喘、慢性鼻竇炎。這些過敏性疾病經(jīng)特異性免疫治療后，機體會產(chǎn)生大量IgG4。這些IgG4將與IgE競爭肥大細胞或嗜堿性粒細胞上的FcεRⅠ(IgE的Fc受體)，使得疾病得到緩解[1，5]。這是否暗示在IgG4-RD中，IgG4的產(chǎn)生可能只是機體過敏緩解的表現(xiàn)，需要進一步的研究分析。

此外，研究認為在IgG4-RD中IgG4是多克隆抗體[6]。針對這種多克隆現(xiàn)象的產(chǎn)生有兩種猜想：(1)IgG4-RD是一種累及多器官的疾病，多克隆的IgG4可能是針對不同器官的不同抗原應(yīng)答產(chǎn)生的。目前，已報道一些自身抗體可能與該種疾病有關(guān)，如抗乳鐵蛋白(Lactoferrin，LF)抗體、抗碳酸酐酶(Carbonic anhydrase，CA)Ⅱ抗體、抗碳酸酐酶Ⅳ抗體、抗分泌型胰蛋白酶抑制物(Pancreatic secretory Trypsin inhibitor，PSTI)抗體，而 LF、CA-Ⅱ、CA-Ⅳ和PSTI可分布于胰腺、唾液腺、膽管、腎小管等導(dǎo)管細胞上[7]。此外近期研究表示，抑制素可能是IgG4-RD的一種自身抗原，抑制素可能和間質(zhì)的纖維化相關(guān)[8]。(2)正常人中，血清IgG4是多克隆的，IgG4-RD可能只是異常擴增了原本產(chǎn)生IgG4的細胞。有學(xué)者利用放射免疫法證明，IgG4-RD患者與健康人群的血清IgG4均表現(xiàn)為多克隆，這種多克隆性與雞蛋、花生、香蕉等常見的抗原相關(guān)。并且，患者的這幾種常見抗原特異性的IgG4顯著高于健康對照組，這暗示，IgG4-RD可能由機體IgG4應(yīng)答的異常放大造成[9]。

1.2 細胞因子 按B細胞被激活的途徑不同，抗體的產(chǎn)生可被分為T細胞依賴性和T細胞非依賴性。這兩種途徑中，涉及的細胞因子也有所不同。由于IgG4-RD病損處顯示顯著的高表達的Th2細胞因子如IL-4、IL-10、IL-13，因此有學(xué)者認為，IgG4可能是通過T細胞依賴的抗體類別轉(zhuǎn)換后產(chǎn)生的[4]。Th2細胞因子已被證明能夠促進B細胞分化為產(chǎn)生IgG4的漿細胞，并且該過程需要T、B細胞的接觸識別[10-12]。因此，調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)的細胞因子似乎在IgG4-RD中也起重要作用。研究表明，IgG4患者血清IL-10和TGF-β水平是增加的，這可能和病損處發(fā)現(xiàn)的Foxp3+Treg相關(guān)。IL-10與B細胞的抗體類別轉(zhuǎn)換相關(guān)，而TGF-β與組織的纖維化相關(guān)[4]。盡管多數(shù)研究傾向于IgG4-RD中，Th2或Th2、Treg應(yīng)答的上升起關(guān)鍵作用，但有學(xué)者認為，Th2細胞因子主要和疾病早期進程相關(guān)，而Th1細胞因子和疾病的進展相關(guān)[13]。

然而，有學(xué)者認為IgG4的產(chǎn)生可能來源于一種T細胞非依賴的途徑。其中，最為引人注目的是B細胞活化因子(B cell activating factor belong to TNF family，BAFF)。有研究表示，胞壁酰二肽能夠誘導(dǎo)單核細胞產(chǎn)生BAFF，進而提高B細胞IgG4而非IgG1的表達。此過程中，并無Th1、Th2細胞因子的參與[14]。BAFF是腫瘤壞死因子家族成員之一，表達在單核細胞、樹突狀細胞等細胞表面，對于B細胞的增殖、分化及抗體的分泌有重要作用。在多種自身免疫性疾病中都發(fā)現(xiàn)血清BAFF的水平是增加的[15，16]。研究發(fā)現(xiàn)，IgG4患者的血清BAFF水平是升高的，但BAFF受體的水平卻顯著低于健康人群。這暗示患者機體對BAFF產(chǎn)生耐受，說明IgG4-RD患者BAFF的產(chǎn)生是一個慢性、大量的過程[17]。BAFF的同源物，APRIL(A proliferation-inducing ligand)，對外周B細胞的穩(wěn)態(tài)的維持也起重要的作用。BAFF和APRIL在IL-4存在的情況下，能促進漿細胞轉(zhuǎn)換為產(chǎn)IgG4和IgE的漿細胞。在IgG4-RD患者的外周血中，APRIL的水平同BAFF一樣，都是顯著高于健康個體的。但是APRIL的血清水平與血清IgG4水平呈現(xiàn)負相關(guān)，并且在經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，APRIL的水平有所增加。這暗示APRIL血清水平可能是IgG4-RD活動性的一個標志物[18]。

此外，還存在其他可能參與IgG4-RD的發(fā)病機制的細胞因子。近期發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD患者唇腺、唾液腺中IL-21的表達與生發(fā)中心的數(shù)量、IgG4/IgG陽性細胞比例相關(guān)。IL-21能控制效應(yīng)濾泡輔助性T細胞(follicular helper T cells,Tfh)的功能活性，促進異位生發(fā)中心的形成。異位生發(fā)中心多見于IgG4-RD的病損處[19]。

1.3 補體 上文提到，IgG4抗體是低補體親和力，因此能夠阻止補體激活。然而，超過半數(shù)的IgG4-RD患者表現(xiàn)出低補體血癥。低補體血癥被認為是體內(nèi)形成的大量免疫復(fù)合物沉積消耗補體造成的。有報道指出，這種免疫復(fù)合物的增加和IgG1、IgG2、IgG3和IgM水平的增加有關(guān)，而與IgG4無關(guān)。但有人提出，造成這種低補體血癥的原因可能與IgG4相關(guān)。在體內(nèi)，慢性炎癥激活蛋白酶，如彈性蛋白或組織蛋白酶-G，這些酶能將IgGs分解成Fab或F(ab′)2片段?？笷(ab′)2抗體，也稱抗鉸鏈區(qū)抗體(Anti-hinge antibodies，AHA)，是類風濕性關(guān)節(jié)炎特異性抗體，這種AHA的免疫復(fù)合物在類風濕性關(guān)節(jié)炎患者中能夠激活補體。因此，可能是組織IgG4被分解為F(ab)′2片段，F(xiàn)(ab)′2與相應(yīng)的AHA形成免疫復(fù)合物，造成低補體血癥[19]。除此之外，IgG4-RD患者的腎小管和胰腺導(dǎo)管基底膜的沉積物，主要是IgG4和C3的沉積，少量成分是IgG1、IgG2、IgG3。但這種沉積物是否能像免疫復(fù)合物引起組織病損還需進一步探究[1]。眾所周知，三種補體激活的途徑都激活C3，C3的激活產(chǎn)生了效應(yīng)分子，如C3a和C5a過敏毒素，這些分子激活特異性G蛋白偶聯(lián)受體CR3和C5aR。巨噬細胞和樹突狀細胞的C5aR被激活后，將抑制這些細胞TLR4通路誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-12、IL-23和IL-27。這些Th1細胞因子的減少，支持著IgG4-RD的發(fā)生可能是由Th2細胞因子發(fā)揮主要功能[19]。

2 IgG4-RD相關(guān)免疫細胞

2.1 淋巴細胞 關(guān)于IgG4-RD中淋巴細胞的研究，主要集中在Th1、Th2以及Treg上。上文提到，這三種細胞通過分泌相關(guān)的細胞因子，從而對IgG4的產(chǎn)生以及纖維化起到調(diào)節(jié)作用，在此將不再贅述。在這里，我們重點探討B(tài)淋巴細胞在IgG4-RD中發(fā)揮的作用。

漿母細胞是漿細胞的前體，是介于激活的B細胞和漿細胞的中間狀態(tài)。健康個體外周血的漿母細胞是稀少的[2]，但在IgG4-RD活動期時。CD19+CD27+CD38+的漿母細胞顯著增加，且呈寡克隆擴增[20]。并且，疾病的活動期和臨床緩解期的漿母細胞水平是顯著差異的。這表明，評價IgG4-RD的活動性，漿母細胞是優(yōu)于血清IgG4水平的。有人進一步研究認為，PR105陰性的漿母細胞和IgG4-RD的活動性以及累及的器官數(shù)量相關(guān)。并且，他們根據(jù)B細胞表達CD19、CD105、CD138的狀況，將其分為被激活的B細胞、早期漿母細胞、漿母細胞、早期漿細胞以及漿細胞。有趣的是，盡管在IgG4-RD和系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動期，循環(huán)血中的早期漿母細胞和漿母細胞都是高表達的，但是早期漿細胞和漿細胞在IgG4-RD活動期的表達更為稀少。漿母細胞和漿細胞的不同分布可能提示我們，IgG4-RD和其他自身免疫性疾病的發(fā)病機制有所不同[21]。

除漿母細胞外，調(diào)節(jié)性B細胞也受到越來越廣泛的關(guān)注。調(diào)節(jié)性B細胞能通過多種機制對機體進行免疫調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，分泌IL-10的調(diào)節(jié)性B細胞(regulatory B cell,Breg)抑制單核細胞的激活和成熟，而分泌TGF-β的Breg能誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生，進而控制有害的Th2型炎癥反應(yīng)[22]。研究表明IgG4-RD患者的外周血Breg的數(shù)量低于原發(fā)性舍格倫綜合征和健康對照組。除此之外，因為CD40信號對于Breg的產(chǎn)生和發(fā)揮功能起到重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，用CD40L刺激IgG4-RD患者外周血的B細胞時，并沒有誘導(dǎo)Breg數(shù)量的增加。這兩點暗示我們，Breg在IgG4-RD中的數(shù)量和功能都是異常的[17]。

此外，B淋巴細胞可能直接激活成纖維細胞成為肌成纖維細胞。在IgG4-RD患者中，利用利妥昔單抗有效減少CD20+B細胞的同時，病變組織中肌成纖維細胞的數(shù)量和胞漿內(nèi)容物都顯著減少。B細胞淋巴分泌的自身抗體可能會直接刺激成纖維細胞或抑制金屬基質(zhì)蛋白酶的活性，促進組織纖維化[20]。

2.2 抗原呈遞細胞(Antigen presented cell，APC) APC在免疫應(yīng)答的起始和發(fā)展中起重要作用。首先，APC能將抗原以MHCⅡ的形式呈遞給CD4+T細胞。之后，CD4+T細胞與B細胞相互識別后，B細胞被激活，進而分化為漿母細胞、漿細胞，產(chǎn)生抗體。在此過程中，APC能夠分泌一些細胞因子，促進CD4+T細胞分化為不同亞型的T細胞，如Th1、Th2等。這些不同亞型的T細胞也會分泌不同的細胞因子，促進抗體類別轉(zhuǎn)換[23]。此外，APC的表面和胞漿內(nèi)表達多種模式識別受體(Pattern recognition receptor，PRR)，PRR被激活后，能夠引起T細胞非依賴的B細胞的激活，進而引起抗體的產(chǎn)生。比如，TLR8/TLR9被激活后，能夠引起免疫球蛋白類型的變化，從而產(chǎn)生IgG2[24]。在IgG4-AIP中，TLR7、TLR8、TLR10都是高表達的，但只有TLR7/單核細胞的比例是顯著高于對照組。TLR7識別單鏈的RNA，這種RNA既可以來源于外界，也可以來源于受損的組織。在IgG4-AIP中，TLR7識別自身RNA可能是疾病的起始因素之一[25]。近期研究發(fā)現(xiàn)，在IgG4-RD中，CD14+濾泡樹突狀細胞的數(shù)量和受累組織中的淋巴濾泡數(shù)量是正相關(guān)的。并且，CD14+濾泡樹突狀細胞能通過分泌CCL2、TARC等細胞因子來吸引單核細胞、M2型巨噬細胞和Th2細胞，促進這些細胞的分化，從而參與疾病的發(fā)生發(fā)展[26]。

APC還與組織的纖維化密切相關(guān)。其中，巨噬細胞、肥大細胞受到廣泛關(guān)注。巨噬細胞通過產(chǎn)生纖維化介質(zhì)，如TGF-β1和血小板源性生長因子，直接激活成纖維細胞。它還能通過調(diào)節(jié)眾多金屬蛋白酶和其組織抑制劑，進而控制細胞外基質(zhì)的沉積。此外，巨噬細胞也通過分泌趨化因子調(diào)節(jié)纖維化的產(chǎn)生，這些趨化因子招募成纖維細胞和其他炎癥細胞[27]。近期，有學(xué)者研究了IgG4相關(guān)性淚腺炎和唾液腺炎(IgG4-DS)。他發(fā)現(xiàn)，IgG4-DS下頜下腺中M2巨噬細胞的數(shù)量顯著高于對照組，并且組織纖維化程度和M2巨噬細胞的數(shù)量是正相關(guān)。利用雙重免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)IL-10、CCL18的分布和M2巨噬細胞一致。IL-10被認為是組織纖維化的內(nèi)源性抑制劑，但是近期發(fā)現(xiàn)，M2巨噬細胞產(chǎn)生的IL-10對于腎和肺的纖維化都有重要貢獻。CCL18是慢性炎癥疾病高度表達的趨化因子之一，不僅有纖維化活性，對于外周血T淋巴細胞，尤其是Th2細胞具有選擇性趨化活性[28]。

肥大細胞與慢性炎癥和自身免疫性疾病中的纖維化密切相關(guān)。肥大細胞的囊泡內(nèi)，不僅儲存有Th2細胞因子，還存在TGF-β。TGF-β是成纖維細胞產(chǎn)生膠原的主要誘發(fā)物，并且促進成纖維細胞分化為肌成纖維細胞。在系統(tǒng)性硬化病中，肥大細胞儲存的IL-4和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，參與外周血的單核細胞分化為肌成纖維細胞[29]。已經(jīng)有人發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)下頜下腺疾病中存在肥大細胞，并且這些肥大細胞的分布和組織中IL-4、IL-10、TGF-β1的分布是一致的。IL-10和TGF-β1都是促纖維化因子[30]。此外，有人發(fā)現(xiàn)，慢性下頜下腺炎的纖維化和成纖維細胞/肌成纖維細胞無關(guān)，但卻與肥大細胞呈正相關(guān)。這可能是由于肥大細胞能通過激活膠原酶，分解正常的結(jié)締組織，還能激活基質(zhì)金屬蛋白酶，促進細胞外基質(zhì)的異常沉積[31]。

免疫分子和免疫細胞在IgG4-RD的起始與發(fā)展中起重要作用。其中，T細胞因子，尤其是Th2和Treg細胞因子，對B淋巴細胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IgG4的漿細胞極為關(guān)鍵。而體內(nèi)還存在非特異性的促進抗體產(chǎn)生的因子，如BAFF，能夠擴增體內(nèi)原本產(chǎn)生IgG4的漿細胞，從而增加IgG4的表達。但是，IgG4是否是IgG4-RD中的致病因子還需進一步研究。此外，APC通過呈遞抗原、促進CD4+T細胞分化、分泌促纖維化細胞因子等一系列活動，促進IgG4-RD的進程。相信在不久的將來，人們對于IgG4-RD免疫方面的認識會更加深入，并用免疫學(xué)觀點探究出IgG4-RD的發(fā)病機制。

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[收稿2015-10-23]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.035

辛 穎(1992年-),女,在讀碩士,主要從事IgG4相關(guān)性疾病的研究。

及指導(dǎo)教師：孫宏晨(1964年-),男,博士，主任醫(yī)師,主要從事骨重塑的調(diào)控以及納米生物材料的研究，E-mail: 1270240797@qq.com。

R392.11 R392.12

A

1000-484X(2016)11-1725-04