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糞便微生物移植與胃腸外相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

白煥煥周長麗劉立坤程洪晶孟祥偉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科，吉林長春130021)

〔關(guān)鍵詞〕糞便微生物移植；腸道菌群；胃腸外疾病

第一作者：白煥煥(1988-)，女，在讀碩士，主要從事胃腸道腫瘤的診斷與治療研究。

腸道內(nèi)存在多種細(xì)菌，主要包括擬桿菌、厚壁菌門、變形菌、放線菌、梭桿菌門等，約1 000~1 150種,數(shù)量可達(dá)1014左右〔1〕。腸道菌群對于維持腸道的正常生理功能、腸道微生態(tài)系統(tǒng)的多樣性、穩(wěn)定性和機(jī)體免疫功能發(fā)揮非常重要的作用〔2〕。正常情況下腸道菌群組成能維持長期相對穩(wěn)定性，然而,人類腸道菌群易受到多種因素的影響，如遺傳、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣和抗生素使用情況等〔3〕，當(dāng)腸道菌群的多樣性受到破壞時,易導(dǎo)致腸道菌群紊亂,誘發(fā)相關(guān)性疾病的發(fā)生〔4〕。糞菌菌群移植(FMT)，是從健康人的糞便樣本導(dǎo)出共生的細(xì)菌，經(jīng)鼻胃管或鼻十二指腸管、胃鏡或結(jié)腸鏡、直腸導(dǎo)管灌腸等方式移植到患者胃腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，實現(xiàn)腸道及腸道外疾病的診療過程〔5〕。FMT通過修復(fù)、調(diào)節(jié)缺失、紊亂的腸道菌群，長期重建受損的腸道菌群，進(jìn)而改善、恢復(fù)正常的腸道菌群功能〔6〕。目前FMT在主要針對反復(fù)性或難治性艱難梭菌感染的治療方面取得了較為理想的療效，也可用于其他胃腸道疾病的治療，如潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn病、腸易激綜合征等〔7〕。近年來,隨著微生物菌群與疾病關(guān)系研究的日益深入,通過研究發(fā)現(xiàn)許多胃腸外疾病如帕金森病、纖維肌痛、 慢性疲勞綜合征、多發(fā)性硬化癥、肌陣攣、肥胖、代謝綜合征等與腸道菌群的失衡有著密切關(guān)系,FMT作為一種新興的治療手段，有助于緩解其癥狀，對胃腸道外疾病的治療極具潛力〔8〕。

1神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)性疾病

近年來人們通過研究，興起的一種新的理念，即關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)通過“雙向大腦-腸道-微生物軸”直接或間接調(diào)節(jié)腸道菌群，對疾病的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮重要作用。當(dāng)腸軸破壞時，微生物菌群出現(xiàn)紊亂，將會導(dǎo)致行為改變和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。

帕金森病(PD)患者常并發(fā)便秘，此癥狀為運動癥狀出現(xiàn)前的早期癥狀，預(yù)示著該病可能起源于胃腸道〔9〕。予以患者應(yīng)用抗生素(萬古霉素、秋水仙素和甲硝唑)治療便秘，患者胃腸道的癥狀得到了改善，維持治療10月，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也得到緩解〔10〕，可見胃腸道菌群與PD存在一定的相關(guān)性，但目前關(guān)于其相關(guān)性研究尚少，如能闡明其相關(guān)性對于臨床上早期預(yù)防、治療PD提供新的指導(dǎo)。

慢性疲勞綜合征是一種以疲勞為主伴有焦慮的、受多因素影響的疾病。有研究顯示慢性疲勞癥患者存在腸道菌群失調(diào)，革蘭陰性大腸桿菌與正常人群相比，比例為49.0%/92.3%〔11〕。最近Borody等〔12〕予以60名合并有胃腸道癥的疲勞綜合征患者行FMT治療，結(jié)果表明在隨訪期間42/60(70%)患者治療有效7/12(58%)，且胃腸道癥狀徹底消失，充分顯出FMT對疲勞綜合征治療的療效性。

自閉癥又稱為孤獨癥,研究顯示自閉癥患者存在糞便性質(zhì)和排便次數(shù)的改變〔13〕。Shanahan〔14〕研究闡明腸道菌群可能與兒童孤僻癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Finegold等〔15〕進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)孤獨癥兒童與正常兒童相比，糞便中的梭菌和瘤胃球菌屬更多。2013年加州理工學(xué)院Bhattacharjee等〔16〕最新研究通過免疫激活方法使孕鼠后代患有自閉癥，顯示自閉癥小鼠與正常小鼠腸道菌群存在差異，且給予自閉癥合并胃腸道疾病的小鼠口服脆弱類桿菌，不僅改善了小鼠的孤獨癥狀，而且恢復(fù)了腸道的黏膜屏障。同時2013年Aroniadis等〔17〕予以兩名自閉癥兒童FMT治療后，孤獨癥狀得到緩解，F(xiàn)MT的介入為孤獨癥的治療提供一種新的策略。

另有大量的動物及臨床研究表明腸道共生菌群與多發(fā)性硬化癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Borody等〔18〕予以3例多發(fā)硬化癥患者行FMT后其便秘和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到了明顯改善，生活質(zhì)量得到顯著提高。此外，Borody等〔19〕報道了一名肌陣攣性肌張力障礙合并慢性腹瀉的女患者，通過行FMT治療后腹瀉的癥狀得到緩解，肌張力障礙癥狀90%獲得緩解，且精細(xì)運動功能基本恢復(fù)。

2代謝相關(guān)性疾病

近年來，人們通過采用動物模型，對微生物菌群在代謝相關(guān)性疾病所發(fā)揮的作用逐漸被闡明。Ley等〔20〕于2005年首先采用16 s RNA 基因測序法分析肥胖小鼠糞便中細(xì)菌組成，隨后又分析12名肥胖患者與5名正常體重受試者糞便中細(xì)菌組成發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠與肥胖患者腸道內(nèi)菌群較正常有所變化，體內(nèi)擬桿菌減少，而厚壁菌則相應(yīng)增加，予以低脂飲食后，腸道中的擬桿菌門的豐度升高，厚壁菌門的比例下降，猜測通過FMT來重新建立腸道擬桿菌/厚壁菌平衡可以作為針對肥胖的一種潛在的治療策略。同時,在肥胖個體中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的數(shù)量及其代謝產(chǎn)物水平呈升高趨勢，推測可能是腸道通透性增加所致。Turnbaugh等〔21〕通過將消瘦、肥胖小鼠盲腸微生物菌群移植至無菌小鼠腸道內(nèi)，證實攜帶肥胖小鼠體內(nèi)微生物菌群的無菌小鼠更能夠從食物中吸取能量、脂肪量，進(jìn)而引發(fā)肥胖。Greiner等〔22〕最新研究對正常組、糖尿組、高脂組小鼠糞便樣本中腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠糞便中細(xì)菌代謝產(chǎn)物乙酸、丙酸和正丁酸含量下降，D-乳酸含量上升，猜測腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能參與糖尿病的形成。同時一項采用16SrDNA-PCR-DGGE技術(shù)，對哈薩克族高血壓患者和正常血壓人群的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者腸道菌群中擬桿菌屬和梭菌屬數(shù)量和正常人有所不同，擬桿菌屬和梭菌屬可能與高血壓的發(fā)生發(fā)展有關(guān)〔23〕。Le Roy等〔24〕進(jìn)行的一項動物研究闡明了腸道菌群與非酒精性脂肪肝進(jìn)展有潛在關(guān)系。此外有研究稱微生物易位與心血管疾病(CVD)的風(fēng)險有密切的關(guān)系〔25〕。

綜上研究推測腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)通過破壞腸道完整性，導(dǎo)致腸道微生物菌群的組成和多樣性變化，誘發(fā)慢性、低水平性炎癥，誘發(fā)肥胖及相關(guān)的代謝性疾病的發(fā)生與發(fā)展。最新研究Vrieze等〔8〕予以代謝綜合征患者，行FMT治療，采用隨機(jī)雙盲對照試驗〔分為自體糞便輸注組(對照組)與接受捐獻(xiàn)糞便移植組(實驗組)〕，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受糞便捐獻(xiàn)組患者的胰島素敏感性和產(chǎn)丁酸腸道菌群水平明顯升高，由此推測FMT可以作為一種針對代謝相關(guān)性疾病的潛在的治療策略。

3自身免疫性疾病

正常腸道菌群在維持、促進(jìn)正常免疫功能,協(xié)同拮抗病原菌入侵發(fā)揮著重要作用，同時免疫系統(tǒng)對腸道菌群又有制約和調(diào)控作用，一旦二者間的平衡破壞,就會導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。近年來腸道菌群對人體免疫系統(tǒng)的影響受到人們越來越多的關(guān)注，一項雙歧桿菌制劑(Blactis)的隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗〔26〕表明,健康老年人(平均69歲)服用雙歧桿菌制劑后,其外周血單核細(xì)胞經(jīng)刺激后產(chǎn)生干擾素的量顯著增加,中性粒細(xì)胞吞噬活性及吞噬介導(dǎo)的殺菌活性較對照組均顯著增強，提示腸道內(nèi)微生物及其代謝產(chǎn)物可能與免疫性系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)：RA是由于腸道菌群失調(diào)后破壞了腸壁局部淋巴組織動態(tài)的平衡，觸發(fā)炎癥介質(zhì)釋放，從而引起局部乃至全身的免疫破壞。先前有報道稱普氏菌屬、大腸埃希桿菌、結(jié)核分枝桿菌、奇異變形桿菌等感染與 RA 發(fā)病相關(guān)〔27〕。最新研究顯示腸道菌群失調(diào)參與了RA的發(fā)展，同時許多細(xì)菌及其代謝成分能夠刺激類風(fēng)濕因子抗體的分泌〔28〕。Abdollahi-Roodsaz等〔29〕建立白細(xì)胞介素-1(IL-1)受體拮抗劑缺陷老鼠模型，自發(fā)性促進(jìn)IL-17依賴性自身免疫性關(guān)節(jié)炎發(fā)生，同時與野生型小鼠相比，實驗組小鼠在小腸固有層Th17/Th1細(xì)胞比例升高，而正常野生型小鼠Th17、Th1細(xì)胞數(shù)量則較低；同時予以實驗組小鼠抗生素預(yù)處理破壞腸道共生平衡后進(jìn)一步加劇了自身免疫性關(guān)節(jié)炎發(fā)展，通過我們猜測旨在重建腸內(nèi)共生菌平衡的FMT對于自身免疫性關(guān)節(jié)炎發(fā)展與治療具有非常重要的價值。

其他疾病，如銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，易受應(yīng)激、創(chuàng)傷、勞累等多因素影響。有研究示應(yīng)激能夠引起腸道菌易位入血，形成內(nèi)源性感染，進(jìn)而刺激各類細(xì)胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致了免疫功能紊亂，引發(fā)慢性、炎癥性、全身皮膚感染狀態(tài)，表明腸道菌群易位可能參與銀屑病的發(fā)展〔30〕。同時Sasso等〔31〕發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎(HT)患者的腸道通透性是增加的，該病的發(fā)病可能與小腸結(jié)腸炎耶爾森菌有關(guān)。另有研究稱A/Ro60是干燥綜合征(SS)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)疾病重要的自身抗原之一，與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而大腸桿菌代謝產(chǎn)物(血友病因子A型結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì))可以激活Ro60反應(yīng)性T細(xì)胞〔32〕，提示腸道菌群免疫應(yīng)答反應(yīng)可能在SLE和SS疾病發(fā)病中發(fā)揮重要作用。2011年Borody等〔33〕予以一名患有潰瘍性結(jié)腸炎(UC )合并特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)患者行FMT治療后，ITP癥狀得到長期逆轉(zhuǎn)，血小板的水平恢復(fù)正常。綜上研究充分顯示旨在重建正常功能腸道菌群的FMT對自身免疫性疾病的治療具有極大的潛力。

4過敏性疾病

隨著過敏性疾病發(fā)病率增高，其發(fā)病的病因、治療越來越多地受到人們關(guān)注，目前主要存在兩種相關(guān)性假說：衛(wèi)生假說〔34〕和微生物假說〔35〕。其中微生物假說認(rèn)為腸道菌群及其代謝產(chǎn)物參與過敏性疾病的發(fā)生。研究〔36〕顯示早期使用抗生素，尤其是在嬰幼兒時期，易引起腸道菌群結(jié)構(gòu)的紊亂，影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)，引起過敏性疾病的發(fā)生率上升。

近年來關(guān)于過敏性疾病和微生物相關(guān)性研究逐漸在人類和小鼠中被深入研究。Moussu等〔37〕通過給小鼠舌下含服雙歧桿菌益生菌制劑，結(jié)果示小鼠免疫耐受功力獲得增強，有效地下調(diào)了 Th2 反應(yīng)，減輕了小鼠的氣道高反應(yīng)，提示菌群定植對過敏性哮喘的影響可能與調(diào)節(jié) Th1 /Th2比例失衡、增強免疫耐受相關(guān)。王挺〔38〕發(fā)現(xiàn)食物過敏兒童腸道中的雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌數(shù)量與正常兒童有顯著性差異，提示食物過敏與腸道菌群失調(diào)有密切關(guān)系。Giovannini 等〔39〕對過敏性皮炎患兒進(jìn)行研究顯示乳桿菌組、雙歧桿菌組與對照組相比，能夠有效降低過敏性皮炎 Scorad 評分，說明益生菌對于緩解臨床癥狀有效。此外有研究顯示，予以高風(fēng)險嬰兒在圍產(chǎn)期開始口服腸內(nèi)益生菌(乳酸桿菌，LGG)，在出生后第2年特異性濕疹的發(fā)生率減少了一半〔40〕。上述研究資料提示，腸道菌群結(jié)構(gòu)差異與過敏性疾病的發(fā)生風(fēng)險具有相關(guān)性有。相信通過FMT將復(fù)雜的更加穩(wěn)定的增殖能力很強的菌群移植到患者體內(nèi)有望恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)，對自身免疫性疾病的治療具有一定的作用，但是具有療效還需進(jìn)一步的臨床研究。

5其他疾病

數(shù)據(jù)研究表明腸道菌群中牛鏈球菌及幽門螺桿菌、肝螺桿菌可能參與腸外腫瘤。Gold等〔41〕在一項回顧性研究中，研究腸外惡性腫瘤(胰腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、慢性粒細(xì)胞白血病急性加重期和慢性淋巴細(xì)胞白血病伴隨終末期肝病)的45例牛鏈球菌菌血癥患者表明，腸外惡性腫瘤可能與牛鏈球菌感染有關(guān)。先前也有研究表明腸道菌群通過觸發(fā)炎癥反應(yīng)來調(diào)節(jié)乳腺和腸道腺癌[42]。但是Rao等〔43〕在針對乳腺癌的預(yù)防和治療方面是否需進(jìn)行腸道細(xì)菌檢查尚存在爭議。

Fox等〔44〕利用小鼠模型研究特定的腸道細(xì)菌與肝癌相關(guān)性假說，采用黃曲霉毒素和丙型肝炎基因誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌產(chǎn)生，結(jié)果示在此項研究中不論肝炎和細(xì)菌易位至肝臟都對肝癌的進(jìn)展不發(fā)揮主導(dǎo)作用，而定植于腸道內(nèi)的肝螺桿菌卻可以通過激活核因子κB(NF-κB)途徑參與腸道和肝臟免疫功能，進(jìn)而促使肝細(xì)胞癌惡化，以上的這些結(jié)果提示通過FMT重新建立菌群平衡，抑制肝螺桿菌所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)可能抑制肝癌進(jìn)展，對早期肝癌的預(yù)防、治療是一個潛在的、全新的理念與策略。

2013年Yamamoto等〔45〕采用患有共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥最終誘導(dǎo)形成淋巴瘤的小鼠模型，研究腸道菌群和淋巴瘤之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腸道微生物是淋巴瘤發(fā)病的一個潛在的因素，同時發(fā)現(xiàn)腫瘤耐藥小鼠的約氏乳桿菌數(shù)量較多，通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)約氏乳桿菌能夠減少全身炎癥和遺傳毒性，提示腸道菌群影響淋巴瘤的發(fā)病率及其進(jìn)展，F(xiàn)MT有望降低易感個體淋巴瘤的風(fēng)險。

另有研究〔46〕示腸道微環(huán)境的改變與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病程和演變密切相關(guān)，AIDS 患者存在顯著的腸道菌群變化，即機(jī)會性致病菌增多，腸道益生菌減少，腸道菌群失調(diào)反過來也促進(jìn)了艾滋病病毒(HIV)病毒的復(fù)制，這些結(jié)果有理由相信FMT將會為AIDS治療的提供極具價值的資料。

6FMT的局限性

雖然FMT具有顯著的潛在治療效果，但目前臨床應(yīng)用較為局限，存在一些問題亟需解決。首先，單一的隨機(jī)對照試驗陽性結(jié)果不具代表性，尚缺乏大量隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)，導(dǎo)致FMT目前尚不能被廣泛接受并獲得政府批準(zhǔn)。再者，目前糞便移植過程缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)或公認(rèn)的共識，存在傳播傳染病的風(fēng)險。

FMT移植的另一障礙為當(dāng)前篩選過程的低效性與延緩性。內(nèi)科醫(yī)生獲得捐贈者的資料可能需要數(shù)天到數(shù)周，在篩選以及糞便收集冗長的過程中，無疑增加了捐助者無癥狀性感染其他病原體的風(fēng)險。另一個問題是糞便因其復(fù)雜性、可變性，不易于被藥品公司處理，與制藥公司合作難度進(jìn)一步增加，在未來可能會阻礙FMT技術(shù)的發(fā)展。

然而推廣FMT最大的障礙是將人類糞便用于醫(yī)療目的監(jiān)管政策的不明確。2012，美國食品藥物管理局(FDA)初步將糞便分類為藥物，但糞便不同于藥物，其樣品是由各種活的微生物群組成，這些微生物具有代謝活性。因此，人類糞便不適用于藥物監(jiān)管的嚴(yán)格政策。

同時由于FMT沒有被任何機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)作為臨床目的，F(xiàn)DA要求醫(yī)生在實施前提出臨床實驗新藥(IND)的申請，雖然申請程序收集的數(shù)據(jù)可以幫助評估FMT風(fēng)險和效益，但這種復(fù)雜和冗長的審批過程還是阻礙了醫(yī)生對它的繼續(xù)研究和病人的充分利用，因此，必須努力創(chuàng)造一個持久的監(jiān)管框架，來保證病人獲得醫(yī)療便利以及更廣泛的研究機(jī)會，同時還需適當(dāng)?shù)南拗埔源_?；颊叩陌踩?。因此將人類糞便劃分為機(jī)體組織或?qū)⑵鋯为殮w類可能是支持FMT發(fā)展的最優(yōu)政策。這種分類可能會促進(jìn)研究和擴(kuò)大服務(wù)范圍，同時也可降低FMT引起的相關(guān)長期風(fēng)險，比如傳播傳染病或感染一些特殊的慢性疾病。將糞便作為人體組織會為患者和調(diào)研醫(yī)師帶來多重效益。

綜上所述，腸道菌群失調(diào)為多種常見疾病的并發(fā)癥，F(xiàn)MT是在腸道微生物與疾病的相關(guān)研究理論基礎(chǔ)上建立起來的全新疾病治療技術(shù)。作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一項新的治療技術(shù)——FMT逐漸成熟并完善，作為一個微生物靶向治療,已經(jīng)在治療復(fù)發(fā)性艱難梭狀芽胞桿菌感染上取得了理想的療效，同時某些移植細(xì)菌產(chǎn)生的先天免疫反應(yīng)和二次膽鹽可以抑制致病細(xì)菌繁殖〔47〕。從本質(zhì)上講，F(xiàn)MT似乎是一個多維療法，在腸道產(chǎn)生不利于致病性艱難梭菌菌株的生長環(huán)境，是一種針對細(xì)菌感染的獨特方法。FMT針對腸道菌群的處理是很有前景的一種方法，也是治療與腸道菌群失調(diào)相關(guān)的腸外疾病的一種潛在方法。

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〔2015-10-10修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

通訊作者：孟祥偉(1961-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士，主要從事肝病的分子生物學(xué)研究。

〔中圖分類號〕R459.9

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-1005-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.115