麻鵬磊　王　祥　李　冰　鄭　楊

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林　長春　130021)

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尿毒癥心肌病的研究及臨床治療進(jìn)展

麻鵬磊王祥李冰鄭楊

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林長春130021)

〔關(guān)鍵詞〕尿毒癥心肌病;發(fā)病機制;診斷

在所有慢性腎臟疾病(CKD)死亡的患者中，因心血管疾病死亡的約占一半。由包含了大量的心臟危險因素的尿毒癥環(huán)境所引起心肌細(xì)胞的明顯病理改變稱為尿毒癥性心肌病(UCM)〔1〕，CKD合并發(fā)作的心血管系統(tǒng)疾病主要為高血壓、動脈粥樣硬化、左心室肥厚(LVH)、冠脈疾病等，其中LVH是最常見〔2,3〕。通過對UCM干預(yù)治療可以明顯改善 CKD 患者的長期預(yù)后。然而目前有關(guān)UCM的發(fā)病機制并未完全明確,本文對近年來有關(guān)UCM的基本概況、發(fā)病機制及臨床治療一下進(jìn)展作如下綜述。

1UCM概括

UCM主要特點為心肌細(xì)胞增生肥大,供血相對減少,以心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化及心室重組,最后進(jìn)一步發(fā)展引起心室肥厚,舒張、收縮功能的不全。其中LVH是UCM最主要的特點,在CKD 3期患者中26%有LVH，而在血液透析的患者中能增加到75%〔4〕。心室肥厚是慢性腎功能不全患者生存率的獨立預(yù)測因子，逆轉(zhuǎn)心室肥厚可減少心血管風(fēng)險及改善生存率〔5〕。CKD患者的心血管疾病危險因素很復(fù)雜,包括吸煙 、糖尿病、肥胖、高血壓等經(jīng)典心血管危險因素有,患者尿毒癥環(huán)境下所產(chǎn)生的某些特殊危險因素也起了至關(guān)重要的作用，例如電解質(zhì)紊亂、透析不充分、繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)、氧化還原反應(yīng)、貧血、營養(yǎng)不良、維生素BT缺乏等〔6,7〕。在它們的綜合作用下，尿毒癥的患者心臟及心外血管的結(jié)構(gòu)和功能可發(fā)生一些特異性及非特異性改變。

2UCM發(fā)病機制

2.1代謝紊亂繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和鈣磷代謝紊亂：繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)是終末期腎病患者常見并發(fā)癥，甲狀旁腺素(PTH)為尿毒癥的一種中分子心臟毒素，當(dāng)血液中PTH水平過高時，可造成心肌、血管、脂類代謝等損害。PTH是引起尿毒癥心血管病變的主要因素之一，在尿毒癥患者體內(nèi)PTH可抑制心肌細(xì)胞對能量底物的利用，增加心肌間質(zhì)體積，引起血壓升高、心肌缺血及心血管鈣化等改變〔8〕，同時鈣磷代謝紊亂會導(dǎo)致血管的鈣化。軟組織鈣化也常見于終末期腎病患者。大量研究顯示，尿毒癥患者和動物心肌鈣含量增加〔9〕。對心腦血管系統(tǒng)的廣泛鈣化也有報道，包括心肌、二尖瓣和主動脈瓣，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)及大、小血管局部內(nèi)皮細(xì)胞鈣化斑塊或磷酸鈣彌散性沉積在組織表面〔10〕。這些鈣化會導(dǎo)致二尖瓣和主動脈瓣關(guān)閉不全、心肌缺血、心臟收縮和舒張功能障礙，嚴(yán)重的心律失常和周圍血管疾病，包括壞疽等。心臟瓣膜鈣化和隨之而來的功能障礙也可能有助于腦卒中、肺動脈高壓和透析相關(guān)性的低血壓。

2.2尿毒癥毒素的作用尿毒癥毒素是指由于腎功能逐漸減退,腎臟對多種代謝產(chǎn)物和毒性物質(zhì)清除率減低,以至于不斷在體內(nèi)蓄積并可引起心肌損害和心功能異常的多種代謝產(chǎn)物和毒性物質(zhì)的統(tǒng)稱，歐洲尿毒癥毒素工作組(EUTOX)根據(jù)其生化特性及清除方式將其分為三大類：小分子水溶性物質(zhì)、中分子物質(zhì)及蛋白結(jié)合性毒素：后者與蛋白結(jié)合后很難通過單純血液透析清〔11〕。它們主要的毒性機制通過氧化應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能，加快血管粥樣硬化的進(jìn)程、刺激心臟、腎臟組織纖維化等〔12〕。

2.3高血壓和心臟容量負(fù)荷加重大部分CKD患者常存在不同程度的高血壓，這部分患者當(dāng)中很多既往無高血壓，CKD患者高血壓的發(fā)生多與體內(nèi)水、鈉滯留、RASS系統(tǒng)的激活和(或)一些能擴血管作用的小分子物質(zhì)產(chǎn)生不足有關(guān)，同時長期處于血壓升高的狀態(tài)下，可促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生、LVH、重塑，最終導(dǎo)致心力衰竭、血紅蛋白水平低下和血液透析中動靜脈內(nèi)漏術(shù)的開展，會造成心臟長期處于高搏出量狀態(tài)，進(jìn)而增加左心室負(fù)荷和促進(jìn)LVH。高血壓在CKD患者CKD發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用,持久存在的血壓高水平促使心臟后負(fù)荷增加,引起心肌細(xì)胞肥大，心肌纖維化，心肌細(xì)胞核及線粒體的增大、增多均落后與心肌的纖維化，導(dǎo)致心肌供能不足，最后導(dǎo)致向心性肥大，終末期腎臟病患者常常合并的水鈉滯留、血液透析時所用動靜脈瘺、血紅蛋白水平低下等上述因素皆可引起容量和壓力超負(fù)荷〔13〕。 在透析患者人群中研究發(fā)現(xiàn)，只是依靠嚴(yán)格控制腎小球濾過率和鹽分?jǐn)z取量,也可以有效降低高血壓患者的血壓,減少心臟的后負(fù)荷，減慢心室肥大進(jìn)程，使異常左心室內(nèi)徑在一定程度內(nèi)有所恢復(fù)〔14〕。 目前有研究表明,堅持規(guī)律透析可減輕左心室增生肥大,減慢腎衰竭患者晚期心力衰竭的進(jìn)程。

2.4心肌缺血尿毒癥患者常合并出現(xiàn)心絞痛癥狀，若心肌缺血加重未得到及時救治甚至可導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生，但很多有心絞痛癥狀的患者行冠脈造影檢查結(jié)果為正常，這比例可達(dá)27%之多，引起尿毒癥患者心肌細(xì)胞缺血的原因是多因素的，最常見的為冠狀動脈病變,此原因可能與終末期腎病的血管鈣化有關(guān)〔15〕，其次為高血壓及容量負(fù)荷增加、LVH、血液透析及其相關(guān)的動靜脈瘺、貧血、心動過速等多方面機制均可造成心肌細(xì)胞需氧增加及(或)供氧相對減少，再合并血管鈣化與尿毒癥患者微環(huán)境下的內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，都可造成心肌缺血的發(fā)生，使尿毒癥患者的心功能不全進(jìn)一步加重。

2.5貧血多數(shù)尿毒癥患者均存在輕、中度貧血，主要是由于腎功能衰竭時分泌促紅細(xì)胞生成素減少，貧血時小動脈擴張使動脈阻力減低，血液黏滯度減低，靜脈回流增加所導(dǎo)致的前負(fù)荷增加，以上三種機制可導(dǎo)致心臟高搏出量和心率增加〔16〕，使心肌細(xì)胞氧的供需平衡被打破，長期狀態(tài)下導(dǎo)致心肌線粒體能量代謝障礙，導(dǎo)致心功能下降。一項加拿大多中心前隊列研究證明在慢性腎衰竭患者中血紅蛋白水平每下降0.5g/dl，發(fā)生LVH的預(yù)測因子為1.32〔17〕。

2.6其他營養(yǎng)不良及交感神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂尿毒癥患者由于水鈉潴留造成胃腸道淤血引起食欲減退，以及惡心、嘔吐，透析時造成大量營養(yǎng)物質(zhì)流失，如維生素和氨基酸缺乏、微量元素代謝功能不全等，尤其是左卡尼汀的丟失以及透析時的低蛋白血癥，以上均可參加速心肌病的發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程，導(dǎo)致心功能進(jìn)一步惡化〔18〕。透析時會引起血流動力學(xué)發(fā)生較大改變，進(jìn)而可引起患者RASS系統(tǒng)激活等，使患者血壓升高，進(jìn)一步誘導(dǎo)左心室肥大。

3UCM的診斷

主要根據(jù)有明確的腎臟疾病史，同時結(jié)合患者癥狀、體征及實驗室和影像學(xué)檢查，一般能做出診斷。心電圖檢查方面，UCM患者常表現(xiàn)為左心室的高電壓、肥大及導(dǎo)聯(lián)中ST-T段改變及多種類型的心律失常，超聲心動圖常表現(xiàn)多樣。早期左室舒張功能障礙往往是最顯著，但沒有顯著收縮功能不全〔19〕。診斷UCM的金標(biāo)準(zhǔn)為心肌組織活檢，但心肌組織活檢為有創(chuàng)檢查，其風(fēng)險大和病患心理上不易接受等缺點沒有被廣泛使用在臨床工作中。

4治療

4.1透析治療通過透析治療，可將患者體內(nèi)滯留的尿素、肌酐等對心肌組織產(chǎn)生損傷的代謝毒素直接清除，同時使水鈉滯留、電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)得到糾正，通過改善內(nèi)環(huán)境，降低心肌前后負(fù)荷，調(diào)節(jié)血壓水平，改善血流動力學(xué)異常，減少心臟做功，由此來達(dá)到改善心功能的作用。尿毒癥患者如果合并有心功能不全癥狀，應(yīng)盡早透析。臨床研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)血液透析療法對UCM的心功能不全療效不佳，若尿毒癥患者心功能不穩(wěn)定，其對常規(guī)血液透析耐受性就表現(xiàn)相對較差，在常規(guī)血液透析中尿毒癥患者血流動力學(xué)變化較大，而血液透析濾過則具有一定優(yōu)勢，在其過程中患者血流動力學(xué)相對穩(wěn)定，可維持患者處于心功能穩(wěn)定狀態(tài)，可幫助心臟恢復(fù)其原有的形態(tài)結(jié)構(gòu)，同時在治療過程中需警惕低血壓，通過透析前測量患者體重，結(jié)合體重制定合適脫水方案，減少不良事件的發(fā)生。

4.2糾正貧血和低蛋白血癥糾正貧血可顯著改善患者心功能，貧血的主要原因為促紅細(xì)胞生成素生成減少，故治療貧血時應(yīng)以人類重組紅細(xì)胞生成素(r-HuEPO)為首選。一些研究已經(jīng)表明，在慢性腎功能衰竭和終末期腎病的患者中，使用促紅細(xì)胞生成素對貧血部分或完全的校正，可降低心輸出量和心率，部分逆轉(zhuǎn)LVH〔20〕的癥狀，有研究表明促紅細(xì)胞生成素(EPO)可減少氧自由基產(chǎn)生〔21〕,增強心肌在缺血狀態(tài)下耐受性，通過氧化還原反應(yīng)減少心肌損害，維持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，減少因心臟疾病死亡的發(fā)生率。與此同時,應(yīng)注意合理營養(yǎng)膳食,必要時可囑患者進(jìn)食優(yōu)質(zhì)低蛋白靜脈補充必需氨基酸，加快蛋白質(zhì)合成，糾正低蛋白血癥，改善患者營養(yǎng)狀態(tài)。

4.3糾正鈣磷代謝紊亂和降低血PTH水平控制富含磷的食物的攝入量，增加鈣鹽以及加用維生素D并配合血液透析治療等，可使血磷濃度降低，血鈣濃度升高，通過反饋調(diào)節(jié)進(jìn)而使PTH分泌下降?？刂萍谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)，血PTH濃度降低后鈣在心血管內(nèi)的堆積減少，從而達(dá)到防治心臟血管鈣化和心肌纖維化，改善患者心功能〔22〕。

4.4控制LVH及心肌纖維化尿毒癥患者心臟病變的病理特點是心室重塑，為了減緩這一病理進(jìn)程，大量臨床實踐已證實ACEI可通過抑制RAAS系統(tǒng)減少AngⅡ和ALDO的生成以減輕心肌細(xì)胞肥大和心肌問質(zhì)纖維化，改善心室重塑、阻止心室擴大的發(fā)展，延緩心力衰竭惡化，降低心力衰竭患者死亡率。ACEI還可通過抑制ACE而阻止緩激肽(BK)降解以降低膠原合成，增加膠原酶活性，抑制心肌間質(zhì)纖維化。β受體阻斷劑可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，提高左室射血分?jǐn)?shù)，延緩心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率。有研究發(fā)現(xiàn)第三代β受體阻斷劑卡維地洛可顯著減少慢性心衰患者CVD事件的發(fā)生率和病死率，從而達(dá)到增加腎血流灌注及其他腎臟保護(hù)效應(yīng)〔23〕。

4.5內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素是由調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，不僅存在內(nèi)皮細(xì)胞也廣泛存在于各種組織和細(xì)胞，具有最強的收縮血管作用內(nèi)皮源性血管收縮因子,在慢性腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的過程中起著重要的作用。有臨床研究表明，通過使用內(nèi)皮素受體拮抗劑，在小鼠腎功能衰竭模型治療中，可使患病小鼠的心肌肥厚得到減輕，腎臟尿蛋白排出減少，同時可延緩左心功能下降〔24〕。這為以后改善慢性 腎臟病患者及腎臟移植患者生存率及生活質(zhì)量提供了一種可能的治療途徑〔25〕。

4.6腎臟移植同樣作為腎臟替代治療的一種，腎移植是其中最佳的治療方法〔26〕，其可從源頭終結(jié)尿毒癥心肌病的起始因素，并恢復(fù)正常的腎臟功能包括內(nèi)分泌和代謝，從而使心功能得到恢復(fù)，從而改善心臟的功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)。當(dāng)患者透析后心功能無明顯改善時可考慮腎移植。

4.7心肌能量代謝藥物在心力衰竭的治療中，改善心肌能量代謝進(jìn)而改善心功能的治療所起到作用越來越被人們所關(guān)心，有研究表明，曲美他嗪通過改善心肌能量代謝穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，抑制心衰患者的炎癥反應(yīng)，而通過對炎癥因子的抑制反過來抑制細(xì)胞凋亡，從而改善心肌纖維化減少心肌重構(gòu)，對慢性腎功能衰竭心肌損害有明顯改善作用〔27〕。

5結(jié)語

UCM是CKD終末期的最重要的并發(fā)癥,對CKD 患者的病死率和預(yù)后起到重要作用〔28〕。 基于對UCM發(fā)病機制、診斷及治療進(jìn)行說明,得知尿毒癥的心肌損害由各種各樣的因素參與,其發(fā)病機制多樣化,需要多學(xué)科綜合治療，同時，有關(guān)UCM的深入研究繼續(xù)深入，有望產(chǎn)生阻斷特定細(xì)胞內(nèi)信號通路的靶向治療，進(jìn)而可以減輕心肌肥厚和間質(zhì)纖維化等心肌損害〔29〕， 為UCM的治療提供了新的思路。

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〔2015-08-10修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

第一作者：麻鵬磊(1991-)，男，在讀碩士，主要從事冠心病與高血壓的基礎(chǔ)與臨床研究。

〔中圖分類號〕R692

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)09-2294-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.116

通訊作者：鄭楊(1957-)，女，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授，主要從事冠心病與高血壓的基礎(chǔ)與臨床研究。