劉賢忠，張麗婷，童衛(wèi)泉，王　帥，徐志波，陳　芳

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院呼吸科，杭州310053　2浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肺功能室，杭州310006

?

·綜述·

肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移分子機(jī)制研究進(jìn)展

劉賢忠1，張麗婷1，童衛(wèi)泉1，王帥1，徐志波1，陳芳2

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院呼吸科，杭州3100532浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肺功能室，杭州310006

摘要：肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的基本方式是細(xì)胞外基質(zhì)中腫瘤細(xì)胞的脫落，周圍組織和基底膜的侵襲，滲入血流，通過(guò)血流生存和運(yùn)輸，在遠(yuǎn)處位點(diǎn)外滲、遷移和逮捕，最后形成轉(zhuǎn)移性病灶。這些步驟需要基本的機(jī)制，如腫瘤干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和活力、凋亡逃避、血管生成和淋巴管生成、滲入和循環(huán)及滲出血流、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的增殖等，這些都與肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。更好地理解肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，能更有效地預(yù)防和治療肺癌。

關(guān)鍵詞：肺腫瘤；侵襲；轉(zhuǎn)移；分子機(jī)制

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：108-112

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是腫瘤相關(guān)性死亡的主要原因，中國(guó)每年有140萬(wàn)人死于肺癌和160萬(wàn)新發(fā)肺癌患者[1]。2012年，登記在ClinicalTrials.gov上的非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)試驗(yàn)有477個(gè)，包括105個(gè)(22.0%)Ⅰ 期試驗(yàn)、223個(gè)(46.8%)Ⅱ 期試驗(yàn)和63個(gè)(13.2%)Ⅲ期試驗(yàn)。中國(guó)有61個(gè)(12.8%)，僅次于美國(guó)的244個(gè)(51.2%)[2]。這些數(shù)據(jù)表明目前正在進(jìn)行大量的肺癌研究，同時(shí)暗示肺癌發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的復(fù)雜性。因此對(duì)肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究，有助于提高臨床治療肺癌的療效。肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移包括：(1)細(xì)胞外基質(zhì)中腫瘤細(xì)胞的脫落，通過(guò)蛋白水解酶降解細(xì)胞外基質(zhì)；(2)鄰近組織和基底膜的侵襲；(3)滲入血流或淋巴管，通過(guò)細(xì)胞黏附分子黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上，再通過(guò)血流而生存并轉(zhuǎn)移；(4)外滲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形成。本文將從腫瘤干細(xì)胞、腫瘤擴(kuò)散和細(xì)胞活力、凋亡逃避、血管生成和淋巴管生成、滲入循環(huán)滲出、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的增殖等方面來(lái)闡述肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究進(jìn)展。

腫瘤干細(xì)胞

腫瘤干細(xì)胞在腫瘤中只占極少數(shù)，其顯著特點(diǎn)是具有極強(qiáng)的自我更新及分化能力，是腫瘤發(fā)生及復(fù)發(fā)的來(lái)源。大量的數(shù)據(jù)支持腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)：(1)在接種到免疫缺陷小鼠后，只有一小部分腫瘤細(xì)胞能成為一個(gè)新的腫瘤；(2)這些細(xì)胞具有獨(dú)特的表面標(biāo)記輪廓；(3)繼發(fā)性腫瘤通過(guò)這些細(xì)胞自我更新和分化[3]。腫瘤干細(xì)胞不僅存在于血液系統(tǒng)腫瘤中，也存在于肺癌中，如2008年在NSCLC和小細(xì)胞肺癌中都發(fā)現(xiàn)的具有自我更新并高度致瘤的CD133+[4]。肺癌干細(xì)胞通過(guò)Notch及Wnt通路來(lái)維持自我更新和增殖分化，并具有很強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[5]。

腫瘤細(xì)胞播散和活力

腫瘤細(xì)胞脫離的起始步驟基于腫瘤細(xì)胞間或細(xì)胞基質(zhì)間黏附分子，包括鈣黏素、整合素、選擇素、免疫球蛋白超家族等，以鈣黏素最為重要。E-鈣黏素既能直接調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附作用，也能通過(guò)受體酪氨酸激酶產(chǎn)生調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體活性和影響GTP酶活性的δ-連環(huán)蛋白而在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)發(fā)揮功能。E-鈣黏素功能的喪失對(duì)于表皮腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤并獲得運(yùn)動(dòng)能力極為重要。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，E-鈣黏素表達(dá)下調(diào)和NSCLC進(jìn)展有關(guān)，并能作為NSCLC患者的預(yù)后因子[6]。

腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和運(yùn)動(dòng)有3個(gè)主要途徑：(1)細(xì)胞板、細(xì)胞團(tuán)和細(xì)胞流中腫瘤細(xì)胞的集團(tuán)性移動(dòng)，主要由平足蛋白調(diào)節(jié)。(2)變形蟲樣運(yùn)動(dòng)，通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的裂解使腫瘤細(xì)胞變成球形并滑動(dòng)，此過(guò)程主要通過(guò)RhoA/ROCK信號(hào)通路調(diào)節(jié)。(3)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，也是最重要的途徑，是指腫瘤細(xì)胞分泌的酶使細(xì)胞伸長(zhǎng)和降解細(xì)胞外基質(zhì)，通過(guò)形成錨定特殊ECM的板狀偽足而轉(zhuǎn)移，在肌動(dòng)蛋白的收縮下細(xì)胞向前移動(dòng)[7]。

誘導(dǎo)EMT而發(fā)揮重要作用的途徑有多條，然而與肺癌有關(guān)的主要是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β，TGFβ)途徑和miRNA途徑[8- 9]。在NSCLC中，TGFβ主要通過(guò)促進(jìn)p(38)/β-catenin/PPARγ信號(hào)通路而促進(jìn)EMT，從而促進(jìn)肺癌生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移[8]。miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平通過(guò)抑制翻譯和誘導(dǎo)mRNA降解能負(fù)向調(diào)節(jié)基因表達(dá)。有研究指出，miR- 126能抑制NSCLC而miR- 200則能促進(jìn)NSCLC發(fā)展，二者均和NSCLC患者預(yù)后有關(guān)[9]。一旦腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷EMT，它就會(huì)通過(guò)延伸偽足和結(jié)合ECM配體而遷移，并通過(guò)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架收縮而前行。腫瘤細(xì)胞的偽足形成和延伸與一些酶的激活及一些蛋白有關(guān)。其中絲切蛋白1是一種肌動(dòng)蛋白形成的骨架蛋白，在肺癌A549細(xì)胞中TGFβ誘導(dǎo)的EMT下過(guò)度表達(dá)[10]。腫瘤細(xì)胞-ECM黏附是通過(guò)整合素來(lái)調(diào)節(jié)的，后者是雙向力傳感器，因其不僅能通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)激酶而轉(zhuǎn)化ECM，同時(shí)能將細(xì)胞內(nèi)機(jī)械力傳輸至ECM。通過(guò)這些機(jī)制，腫瘤ECM變得更硬更致密，被整合素受體所識(shí)別，有助于腫瘤轉(zhuǎn)移。在NSCLC中，整合素αvβ5是患者的預(yù)后生物標(biāo)志物，并與轉(zhuǎn)移及療效有關(guān)[11]。EMT移動(dòng)的整個(gè)過(guò)程是蛋白酶依賴性的。腫瘤細(xì)胞或腫瘤基質(zhì)細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)等能降解腫瘤細(xì)胞基底膜及ECM，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脫離，并侵襲入周細(xì)胞且形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。MMP9、12的高表達(dá)及MMP2的低表達(dá)都與肺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)[12]。

凋亡逃避

一個(gè)腫瘤細(xì)胞能遷移不僅是因?yàn)槠淠苓w移，也需要逃避凋亡。凋亡過(guò)程較為復(fù)雜，其能在多種條件和信號(hào)下被激活。腫瘤抵抗凋亡的主要機(jī)制是p53丟失和Bcl/BclxL過(guò)度表達(dá)，這兩個(gè)機(jī)制均能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[13- 14]。盡管凋亡只有幾個(gè)特殊形式，如細(xì)胞之間黏附或細(xì)胞與ECM之間黏附不足、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)缺失，然而這些都能在正常情況下被觸發(fā)而作為一種保護(hù)機(jī)制從而導(dǎo)致凋亡逃避[15]。失巢凋亡是一種特殊的細(xì)胞程序性死亡，是由于細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)或與鄰近細(xì)胞脫離接觸而誘發(fā)，在腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。失巢凋亡的逃避主要由整合素調(diào)控，后者通過(guò)激活激酶等促進(jìn)肺癌細(xì)胞逃避凋亡，從而促進(jìn)肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。有研究指出，整合素α3和Bcl- 2蛋白對(duì)肺癌患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)意義[17]。

血管生成和淋巴管生成

血管生成和淋巴管生成能提供腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及代謝產(chǎn)物排泄通道。通過(guò)血管和淋巴管傳輸，是腫瘤細(xì)胞形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要條件，并能使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移距離達(dá)到最小[18]。因此血管生成和淋巴管生成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。

血管生成通過(guò)大量激活劑和抑制劑而調(diào)節(jié)，主要包括細(xì)胞因子、腫瘤抑素、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)、缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)等。多種血管生成因子的存在，表明腫瘤血管生成有多條通路，這能解釋在阻斷某一條通路時(shí)，仍會(huì)有耐藥的發(fā)生。在肺癌中，血管生成主要和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、HIF- 1α等有關(guān)[19]。腫瘤細(xì)胞分泌少量促血管生成因子，而腫瘤基質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生大量的血管生成因子，導(dǎo)致新血管的形成和微血管通透性的增加。血管生成過(guò)程包括：(1)在缺血缺氧時(shí)，腫瘤細(xì)胞或腫瘤基質(zhì)細(xì)胞分泌多種血管生成因子；(2)血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)在蛋白酶的作用下降解；(3)通過(guò)間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，對(duì)周圍內(nèi)皮細(xì)胞侵襲；(4)產(chǎn)生有功能性的毛細(xì)血管管腔[20]；(5)通過(guò)周細(xì)胞內(nèi)層而使血管成熟，這種周細(xì)胞能降低血管通透性和保護(hù)血管細(xì)胞免受凋亡[21]。

淋巴管生成也能促進(jìn)肺癌的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，其由類似血管生成的一系列步驟組成。參與淋巴管生成的因子主要是VEGFC和VEGFD，這兩個(gè)因子均被炎癥細(xì)胞因子所誘導(dǎo)，并通過(guò)結(jié)合VEGFR- 2、VEGFR- 3和毛細(xì)淋巴管上神經(jīng)纖毛蛋白，而發(fā)揮促淋巴管生成的作用[22]。

滲入、循環(huán)、滲出

腫瘤進(jìn)入血管和淋巴管管腔源于趨化因子對(duì)血管的趨化作用。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞能在血管及腫瘤邊緣聚集和分泌EGF，而后者能吸引腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管，從而促進(jìn)血管趨化作用[23]。淋巴管趨化主要是由淋巴管的CCL21、CXCL12促進(jìn)，而CCL21和CCL12能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)CCR7和CXCR4受體[24]。間充質(zhì)細(xì)胞和變形遷移細(xì)胞能滲入血管，一旦在血管中，腫瘤細(xì)胞就處于機(jī)械血流的強(qiáng)大流動(dòng)力之下。因此，盡管很多腫瘤每天都有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血流，但僅有幾個(gè)細(xì)胞能在血流中存活下來(lái)。滲入血流中的腫瘤細(xì)胞大多數(shù)被一級(jí)或二級(jí)血管床阻攔，其中一些腫瘤細(xì)胞破裂，發(fā)生形態(tài)學(xué)變化。因?yàn)樽冃渭?xì)胞是球形，所以在高動(dòng)力的血流中較易生存。這就是進(jìn)入血流中的間充質(zhì)-變形細(xì)胞轉(zhuǎn)化對(duì)于EMT型遷移的腫瘤細(xì)胞很重要的原因。

在原發(fā)腫瘤切除的患者中，循環(huán)中轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞有兩種形式：周圍血中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTCs)和骨髓中的擴(kuò)散腫瘤細(xì)胞(disseminated tumor cells，DTCs)。與DCTs相比，CTCs壽命減半，同時(shí)兩種細(xì)胞都形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位較多，如肺、大腦、肝、骨等。兩種轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞在肺癌中均能被檢測(cè)到，且CTCs對(duì)于肺癌患者有預(yù)后價(jià)值[25- 26]。一些CTCs和血小板在CTCs周圍形成一個(gè)“斗篷”覆蓋抗原特異結(jié)合域，允許CTCs避免被檢測(cè)和逃避免疫監(jiān)視。血小板源“斗篷”式CTCs更能形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明抗血小板會(huì)降低CTCs轉(zhuǎn)移率[27]。CTCs形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移主要有兩種機(jī)制：(1)器官致密毛細(xì)血管床所致的機(jī)械逮捕；(2)以非隨機(jī)形式在特殊器官的選擇性逮捕。這兩種形式不會(huì)相互排斥，依賴于腫瘤形式的各自優(yōu)勢(shì)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官相一致。

血管外滲也是腫瘤細(xì)胞逃避凋亡的一種形式，其機(jī)制和滲入血管的機(jī)制類似，甚至與炎癥中白細(xì)胞滲出相似。滲出依賴于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用和血管通透性，而腫瘤細(xì)胞伸出偽足并通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞縫隙。腫瘤細(xì)胞因在血流中會(huì)受到機(jī)械力的沖擊而受損，所以通過(guò)外滲逃避損傷，從而有利于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。整合素不僅在腫瘤逃避失巢凋亡中發(fā)揮重要作用，亦能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外滲[28]。

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的增殖

一旦腫瘤細(xì)胞滲出，它可能有3種選擇：凋亡、轉(zhuǎn)入冬眠和增殖為新腫瘤而形成轉(zhuǎn)移。經(jīng)歷血流循環(huán)及滲出，大部分細(xì)胞死亡，少數(shù)被保留下來(lái)。少數(shù)存活下來(lái)細(xì)胞中大部分進(jìn)入冬眠，一旦極小一部分(小鼠實(shí)驗(yàn)中小于0.006%)再次出現(xiàn)，即可形成新腫瘤[29]。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞休眠的主要原因是缺乏使腫瘤細(xì)胞增殖的足夠血液以供應(yīng)氧氣、營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)因子。因此休眠的細(xì)胞可能會(huì)在增殖和凋亡之間的平衡狀態(tài)持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間。形成的新腫瘤在腫瘤患者中保留下來(lái)，甚至持續(xù)到1個(gè)化療療程后仍在，并可能在治療后數(shù)年開始無(wú)控制的增殖[30]，這就是有血管生成傾向的器官更可能是轉(zhuǎn)移的位點(diǎn)原因。

展望

盡管傳統(tǒng)化療、放療及手術(shù)在治療肺癌時(shí)取得了一定進(jìn)步，然而化療耐藥、手術(shù)適應(yīng)證的限制和放療不良反應(yīng)等是肺癌治療瓶頸的主要原因。近年來(lái)在肺癌侵襲及轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制方面的研究雖然越來(lái)越多，但其機(jī)制非常復(fù)雜且不可分割。未來(lái)需要更多更大型的研究投入到肺癌機(jī)制中，去發(fā)掘治療肺癌的新的有效靶點(diǎn)及新的有效治療方法。同時(shí)干擾多種分子機(jī)制或通路來(lái)抑制肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移或許是未來(lái)治療肺癌的新途徑。

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Research Advances in Molecular Mechanisms of the Invasion andMetastasis of Lung Cancer

LIU Xian-zhong1，ZHANG Li-ting1，TONG Wei-quan1，WANG Shuai1，XU Zhi-bo1，CHEN Fang2

1Department of Respiration，F(xiàn)irst Clinical Medical College，Zhejiang Chinese Medicine University，Hangzhou 310053，China2Department of Lung Function，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Zhejiang Chinese Medicine University，Hangzhou 310006，China Corresponding author：CHEN FangTel：0571- 87070329，E-mail：funchen@163.com

ABSTRACT：The basic way of invasion and metastasis of lung cancer is that the tumor cells shed in the extracellular matrix，invade the basement membrane and the surrounding tissue，infiltrate into blood flow，and then survive and transport via the blood flow. After having been extravasated，migrated and arrested in the distant site，they finally form a metastatic lesion. Some basic mechanisms are required in these steps，such as tumor stem cells，diffusion and activity of tumor cells，escaping from apoptosis，angiogenesis and lymphangiogenesis，infiltration into blood flow，circulation and exudation，and distant metastasis proliferation. A better understanding of the mechanisms of the invasion and metastasis of lung cancer will facilitate the prevention and treatment of lung cancer.

Key words：lung cancer；invasion；metastasis；molecular mechanism

(收稿日期：2015- 02- 03)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.020

中圖分類號(hào):R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào)：1000- 503X(2016)01- 0108- 05

通信作者：陳芳電話：0571- 87070329，電子郵件：funchen@163.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81302934)和浙江省科技廳錢江人才計(jì)劃(2012R10063)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81302934)and the Qianjiang Talents Plan of Science and Technology Department of Zhejiang Province(2012R10063)