黃瑩瑩，劉　浩（.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，.蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，安徽蚌埠　33000）

以IAPs為靶點的抗腫瘤研究進展

黃瑩瑩1，劉浩2
（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，2.蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，安徽蚌埠233000）

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-4-26 11：06網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160426.1106.010.html

凋亡抑制因子（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）是一類高度保守的內(nèi)源性抗細(xì)胞凋亡因子家族，主要通過抑制caspase活性和參與調(diào)節(jié)核因子NF-κB的作用抑制細(xì)胞凋亡。caspases蛋白酶的級聯(lián)激活是凋亡過程的中心環(huán)節(jié)，

腫瘤；凋亡；凋亡抑制因子；半胱氨酸蛋白酶；線粒體促凋亡蛋白；核因子

1　凋亡抑制因子——IAPs家族

1.1IAPsIAP家族是新發(fā)現(xiàn)的一類在結(jié)構(gòu)上具有同源性的細(xì)胞凋亡抑制蛋白，是一類高度保守的獨立于Bcl-2家族的內(nèi)源性抑凋亡基因家族表達產(chǎn)物。它們在許多物種中廣泛存在，包括病毒、真核生物、哺乳動物等，具有抑制細(xì)胞凋亡的功能，與腫瘤的關(guān)系甚為密切。Roy等［1］于1995年首次從脊髓性肌萎縮癥研究中發(fā)現(xiàn)了IAP 蛋白是神經(jīng)元性凋亡抑制蛋白（neuronal apoptotic inhibitor protein，NAIP），隨后人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡抑制蛋白（cellular IAP、c-IAPl和c-IAP2）、X染色體連鎖凋亡抑制因子（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）、Survivin、黑色素瘤凋亡抑制蛋白（melanoma-IAP，ML-IAP/Livin）、睪丸特異凋亡抑制蛋白 （testisspecific IAL，Ts-IAP/hILP）和含泛素連接酶的桿狀病毒IAP重復(fù)序列［2］（baculoviral IAP repeat containing ubiquitin conjugating enzyme，BRUCE/apollon）等，至今已發(fā)現(xiàn)8個人類IAPs家族蛋白成員［3］。

目前對IAP家族蛋白的分子結(jié)構(gòu)研究得較為清楚，它們一般具有3個特征性的結(jié)構(gòu)區(qū)域：①BIR結(jié)構(gòu)域，即桿狀病毒IAP重復(fù)序列區(qū)（baculivirus IAP repeat，BIR），其中包含3個保守的半胱氨酸和1個保守的組氨酸殘基，由約70個氨基酸組成。IAP家族成員一般包含2或3個串聯(lián)的BIR結(jié)構(gòu)，BIR是IAP家族成員共同的分子特征，為其抑制細(xì)胞凋亡的功能區(qū)域。但只有包含BIR2功能區(qū)的IAP分子才具有抑制細(xì)胞凋亡的功能。②Ring結(jié)構(gòu)，是1個位于IAP羧基端的鋅指樣結(jié)構(gòu)單元，它們存在于大多數(shù)IAP家族成員之中，但僅僅只有XIAP和c-IAP1包含泛素蛋白連接酶活性，直接受自身泛素化和降解來調(diào)節(jié)。③ CARDs結(jié)構(gòu)（caspase srecruitment domains），位于IAPs分子的BIR區(qū)與鋅指結(jié)構(gòu)之間的一系列序列。至今發(fā)現(xiàn)，在人類中僅 c-IAP1和c-IAP2蛋白具有此結(jié)構(gòu)［4］，其功能尚不清楚。

1.2XIAPXIAP是一種具有細(xì)胞凋亡抑制作用的蛋白，系人類凋亡抑制蛋白（IAPs）家族的重要成員。通過抑制凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起核心作用的半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase）分子，對細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制作用［5］。

XIAP基因定位于Xq25，其編碼的蛋白具有獨特的分子結(jié)構(gòu)，XIAP的抗凋亡活性就源于BIR結(jié)構(gòu)域［6］。它通過BIR3、BIR2結(jié)構(gòu)域分別與起始因子caspase-9和執(zhí)行因子caspase-3和-7相互作用。對于不同的caspase，XIAP的作用機制不盡相同，XIAP可直接結(jié)合并抑制caspase-9、caspase-3 和caspase-7等凋亡起始和效應(yīng)分子［7］。這種對caspase選擇性是由BIR結(jié)構(gòu)域上保守氨基酸殘基和BIR區(qū)間連接區(qū)Linker的特點決定的。BIR2通過結(jié)合caspase-3的底物結(jié)合位點，阻止底物進入 caspase-3的催化部位，競爭性抑制caspase-3，同時由于XIAP可以抑制caspase-9，從而在上游阻止了caspase-3的激活［8］。BIRl與BIR2之間的Linker結(jié)構(gòu)域抑制caspase-7。通過分析XIAP/caspase-7的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)Linker結(jié)構(gòu)域?qū)σ种芻aspase-7發(fā)揮主要作用，而BIR2只是起到使Linker產(chǎn)生有利于與caspase-7結(jié)合的構(gòu)象并穩(wěn)定Linker/caspase-7復(fù)合體的作用。

1.3c-IAP1/2c-IAP1和c-IAP2首先在TNFR2復(fù)合體中被發(fā)現(xiàn)，在所有成人組織中均可檢測到。c-IAP1在胸腺、睪丸和卵巢中呈高表達，而c-IAP2卻在胸腺和脾臟中呈高表達。在TNFR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活過程中，c-IAPl 和c-IAP2的表達增加，它們能降低caspase-8的活性，保護TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，然而其具體機制尚不清楚。

由于c-IAPl、c-IAP2及其它IAP家族成員都不能直接抑制caspase-8的活性，或許它們能抑制下游的 caspase如caspase-3的活性，阻止其對上游caspases的正反饋調(diào)節(jié)。同時，c-IAP1、c-IAP2還能直接抑制 caspase-3/7的活性。c-IAP1和 c-IAP2蛋白的 BIR和 RING結(jié)構(gòu)域之間有1個CARD結(jié)構(gòu)域（caspase recruitment domain），可直接與腫瘤壞死因子相關(guān)因子（TRAFs）-TRAF2結(jié)合［9-10］。通過TRAF2的作用，c-IAP1/2被整合到腫瘤壞死因子受體1和2相關(guān)的復(fù)合體中，調(diào)控受體介導(dǎo)的凋亡。

2　與IAPs參與凋亡有關(guān)的重要分子

2.1caspasescaspase家族是直接導(dǎo)致凋亡細(xì)胞解體的蛋白酶系統(tǒng)，在細(xì)胞凋亡機制網(wǎng)絡(luò)中居中心地位。caspase是一種具有特異天冬氨酸的半胱氨酸蛋白酶，是一組在細(xì)胞凋亡過程中起著關(guān)鍵作用的酶。caspase家族在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的分子機制中起著關(guān)鍵作用，是多條凋亡通路的匯聚點，是執(zhí)行凋亡的最終途徑。caspase家族有相似的氨基酸序列、結(jié)構(gòu)和底物特異性，通常以無活性的蛋白酶原形式在細(xì)胞內(nèi)合成和分泌，通過活化發(fā)生蛋白水解獲得活性。酶原分子由3部分組成，一個N端前域及一大一小兩個亞基，酶原分子激活后，大小亞基解離，并重新組裝為四聚體形式的活性酶［11］。caspase家族成員大多數(shù)是凋亡的啟動子或效應(yīng)子，在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用［12-13］。對IAPs與caspase的研究表明，IAPs主要是通過抑制caspase家族中caspase-3、caspase-7、caspase-9的活性來達到抑制細(xì)胞凋亡的作用，對caspase家族其他成員的活性基本無影響［13］。如通過caspase-8誘導(dǎo)的凋亡，IAPs不是直接作用于caspase-8，而是通過抑制caspase家族的核心蛋白caspase-3來發(fā)揮凋亡的抑制作用。

2.2SmacIAP家族蛋白的抗凋亡活性可被多種內(nèi)源抑制蛋白調(diào)控，如Smac/DIABLO。線粒體促凋亡蛋白（Smac，second mitochondria-derived activator of caspase），也稱為DIABLO，是Du等［14］發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性線粒體促凋亡蛋白，參與細(xì)胞凋亡線粒體通路下游反應(yīng)，促進細(xì)胞凋亡的發(fā)生，基因定位于12號染色體長臂。成熟Smac以純二聚體的形式存在于線粒體的膜間腔，且此二聚體結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定［15］，其促凋亡功能的發(fā)揮有賴于其從線粒體釋放到胞質(zhì)。在細(xì)胞受凋亡信號刺激后，Smac線粒體定位信號肽被切除釋放入胞質(zhì)，特異地結(jié)合IAPs，解除IAPs對凋亡下游效應(yīng)caspases的抑制，從而促進細(xì)胞凋亡。實驗證實［16-17］，Smac不誘導(dǎo)正常細(xì)胞的凋亡，在正常生理情況下，可能僅起微小的促凋亡的作用，其功能發(fā)揮有賴于胞內(nèi)定位的改變。Smac是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能同時直接抑制多個IAPs家族成員活性的凋亡相關(guān)蛋白，N末端20個氨基酸殘基對Smac-IAP間的相互作用是至關(guān)重要的，這一區(qū)域的剔除將完全破壞Smac與IAP結(jié)合的能力。但也有研究指出［18］，盡管缺乏N末端IAP結(jié)合序列（IBM）的Smacβ不能與IAP相互作用，Smacβ卻仍具有促凋亡活性，因此推測，Smac、Smacβ的促凋亡功能的發(fā)揮，除與IAPs相結(jié)合外，也可能存在其他的機制，需要進一步證實。

Smac促凋亡作用是通過逆轉(zhuǎn)IAPs，尤其是逆轉(zhuǎn)XIAP而實現(xiàn)的。Smac能消除IAPs對caspase的抑制作用而激活caspase酶原，同時增強caspase酶活性的雙重功效。Smac能消除IAPs對caspase-3、caspase-7、caspase-9的抑制作用，從而caspase被相繼激活，發(fā)生caspase級聯(lián)效應(yīng)，促進凋亡。Smac以氨基末端保守序列Ala-Val-prolle（AVPI）結(jié)合BIR3，而Smac有比caspase-9更強的親和力；Smac-BIR2的結(jié)合使caspase抑制被解除；同時 Smac能解除 IAPs重復(fù)區(qū)對caspase-9的抑制，保證 caspase-9對 caspase-3活化的進行［19］。Smac還能與XIAP的BIR2緊密結(jié)合，從而與caspase -7競爭性結(jié)合BIR2，這也促進了Smac與BIR3的結(jié)合。Smac能促進pro-caspase-3水解，且增強成熟caspase-3的活性［20］。XIAP的BIR結(jié)構(gòu)是caspase和Smac結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［21］。BIR1與BIR2、BIR3同源，但Smac與BIR2、BIR3作用，不與XIAP-BIR1結(jié)合。

2.3NF-κBNF-κB為一個轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，NF-κB通過誘導(dǎo)TRAF和IAP抑制凋亡。TRAF與其相應(yīng)的配體TNF結(jié)合后，在誘發(fā)細(xì)胞凋亡的同時，激活細(xì)胞內(nèi)NF-κB。NF-κB抗凋亡機制作用于caspase-8和線粒體的上游，進一步研究表明，NF-κB在基因和蛋白表達兩個水平上控制了TRAF-1、TRAF-2、c-IAP1、c-IAP2的表達，從而抑制了caspase-8的活性。此途徑也是NF-κB抗細(xì)胞凋亡的重要機制。c-IAP1和c-IAP2是首先被發(fā)現(xiàn)與TRAF相關(guān)聯(lián)的IAP家族成員，c-IAP2抑制凋亡的功能與NF-κB的活化有關(guān)。c-IAP2大量表達使I-κB降解，從而導(dǎo)致NF-κB活化來抑制凋亡。活化的NF-κB誘導(dǎo)包括IAPs在內(nèi)的多種抗凋亡基因的表達。盡管目前對于IAPs是否為NF-κB活化抗凋亡作用的必需基因尚不明確，但大量研究表明，IAPs可能為NF-κB的調(diào)節(jié)基因。

3　以IAPs為靶點的藥物研發(fā)

BIR2結(jié)構(gòu)域，或者更準(zhǔn)確地說是BIR1和BIR2之間的連接部位，是負(fù)責(zé)抑制 caspase-3/7［22-23］活性的關(guān)鍵部位。許多研究都描述過這種抑制的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)［6，8，24］。就caspase-3來說，BIR2結(jié)構(gòu)域似乎具有重要的約束力，合成肽不足以抑制caspase，然而一個片段含有完整的連接肽和BIR2結(jié)構(gòu)域則具有強大的抑制活性。至于caspase-7，BIR2結(jié)構(gòu)域似乎是一個可有可無的部分。上述顯示，BIR2結(jié)構(gòu)域已經(jīng)呈現(xiàn)出對 caspase-3穩(wěn)定的抑制作用［6，8，24-25］。另一方面，Smac-XIAP的結(jié)合牽涉到與BIR2結(jié)構(gòu)域的緊密的相互作用，并不是與連接域直接的相互作用。這說明Smac與BIR2結(jié)構(gòu)域結(jié)合可能是通過破壞與 caspase-7的結(jié)合來導(dǎo)致caspase的脫抑制［6，24］。

BIR3結(jié)構(gòu)域能夠抑制caspase-9的活性，而caspase-9是線粒體介導(dǎo)caspase激活凋亡途徑中的起始 caspase［26］。通過對BIR3結(jié)構(gòu)域與caspase-9結(jié)合的結(jié)構(gòu)進行分析，發(fā)現(xiàn)BIR3與caspase-9單體形成異源二聚體，使caspase-9不能保持單體結(jié)構(gòu)，喪失催化活性［26-27］。BIR3結(jié)構(gòu)域上的caspase-9結(jié)合區(qū)域正是蛋白抑制劑的設(shè)計靶點。caspase-9 和BIR3之間的結(jié)合位點說明了IAP結(jié)合序列（IBM）與BIR3的肽段結(jié)合是關(guān)鍵性的。已經(jīng)證明，BIR3無法結(jié)合和切割被激活的caspase-9，但通過成熟Smac的N末端殘基與BIR3的相互作用，Smac能夠拮抗XIAP對caspase-9的抑制。這種結(jié)合對抑制的關(guān)鍵作用是通過Smac-N末端促進procaspase-3的活化而實現(xiàn)的。盡管內(nèi)源性IAP拮抗劑在正常生理條件下定位于不同的細(xì)胞器，但當(dāng)細(xì)胞接受外源刺激后，通過改變線粒體膜通透性，Smac/DIABLO蛋白從線粒體釋放進入細(xì)胞質(zhì)，通過其N端與IAPs家族蛋白的BIR3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻斷caspase-IAP復(fù)合物形成，促進細(xì)胞凋亡［28］。

4　展望

腫瘤的形成是細(xì)胞增殖和凋亡失衡的結(jié)果，凋亡的抑制延長了腫瘤細(xì)胞的生存時間，為腫瘤細(xì)胞的生長提供了條件。Smac、XIAP的表達異常與腫瘤的發(fā)生、治療及預(yù)后關(guān)系密切。Smac在腫瘤中低表達或缺失，而XIAP反之。近年來的研究主要致力于Smac類似物的開發(fā)［29］。Smac只誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而不影響正常細(xì)胞的特點，引起各國研究人員的注意，希望可以將其應(yīng)用于腫瘤靶向治療。Smac和XIAP的發(fā)現(xiàn)，尤其是兩者與caspase之間的聯(lián)系，為疾病診斷治療提供了新思路。IAPs作為一種內(nèi)源性的細(xì)胞凋亡抑制蛋白，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也必然扮演著非常重要的角色。目前，以IAPs家族蛋白為靶點的抗腫瘤耐藥治療研究有了初步進展，拮抗IAPs蛋白的治療策略初步顯示具有對特定腫瘤細(xì)胞的選擇性。但是，機體對細(xì)胞凋亡的調(diào)控是極其復(fù)雜的，還需要不斷認(rèn)識人類腫瘤中IAPs抑制細(xì)胞凋亡的確切分子機制，如認(rèn)識IAP抑制劑對腫瘤和相應(yīng)正常細(xì)胞的敏感性、小分子抑制劑在體內(nèi)潛在的毒副作用等，為腫瘤的臨床治療提供新的思路和方案。因此，進一步研究IAPs在腫瘤中的作用對于闡明腫瘤的發(fā)生機制、治療及藥物研發(fā)有著重要的意義。

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Anti-tumor research targeting IAPs

HUANG Ying-ying1，LIU Hao2
（1.Dept of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu Anhui233000，China；2.Dept of Pharmacy，Bengbu Medical College，Anhui Engineering Technology Research Center of Biochemical Pharmaceuticals，Bengbu Anhui233000，China）

Apoptosis inhibitors（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）are a class of highly conserved apoptotic endogenous anticytokine family，primarily by inhibiting caspase activity and participation in regulation of nuclear factor NF-κB inhibition of apoptosis.caspases cascade of protease activation is a central part of the apoptotic process，Bcl-2 family proteins and IAPs family proteins are the main controlling factors.In recent years，we found that abnormal expression of some IAPs members is closely associated with the tumor，a potential target for cancer therapy. Therefore，this paper reviews the major protein associated with IAPs family and anti-tumor research targeting IAPs.

tumour；apoptosis；IAPs；caspases；Smac；NF-κB

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.05.005

A

1001-1978（2016）05-0612-04

R-05；R329.25；R341；R730.2；R977.6

2016-01-12，

2016-02-17

國家自然科學(xué)基金資助項目（No 81000992，81072207）；安徽省高校自然科學(xué)研究項目（No KJ2015B070by）；蚌埠醫(yī)學(xué)院自然科學(xué)基金資助項目（No byky1451）

黃瑩瑩（1986-），女，碩士生，研究方向：生化藥理學(xué)，E-mail：viki88@sina.com；劉浩（1979-），男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：生化藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：liuhao6886@foxmail.com Bcl-2家族蛋白和IAPs家族蛋白是主要控制因素。近年來發(fā)現(xiàn)，某些IAPs成員異常表達與腫瘤密切相關(guān)，成為腫瘤治療的潛在靶點。因此，該文主要綜述了與IAPs家族相關(guān)的蛋白以及以IAPs為靶點的抗腫瘤研究。