文慧蘭　況九龍

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西　南昌　330006)

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重疊綜合征與炎癥、心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

文慧蘭況九龍

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西南昌330006)

〔關(guān)鍵詞〕阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；慢性阻塞性肺疾病；重疊綜合征；炎癥；心血管疾病

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)都是呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，且常同時存在，也就是常說的重疊綜合征(OS)。OSAHS和COPD都是肺動脈高壓、肺源性心臟病、心力衰竭、呼吸衰竭及腦卒中等心腦血管疾病的高危人群及獨立危險因素〔1〕，而OS因為同時存在上氣道和下氣道的阻塞及呼吸運動減弱，將引起更嚴(yán)重的低氧，使心血管疾病的發(fā)生出現(xiàn)更早更嚴(yán)重，從而導(dǎo)致預(yù)后更差，死亡率明顯升高，因此OS的早期診斷和早期干預(yù)治療顯得尤為重要，但目前OS的臨床特點、發(fā)病機制及這兩種疾病之間有無內(nèi)在聯(lián)系仍不十分清楚，有研究發(fā)現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)在單純OSAHS和單純COPD患者中發(fā)揮重要作用〔2〕，并且可能在OS及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要作用〔3〕，因此炎癥反應(yīng)可能對OS及其并發(fā)癥的早期診斷和早期干預(yù)治療起到一定的指導(dǎo)作用，本文將對OS目前與炎癥及心血管疾病的關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1定義、發(fā)病機制及治療

1.1OSAHSOSAHS是指每晚7 h睡眠過程中呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30次以上或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h并伴有嗜睡等臨床癥狀。呼吸暫停是指睡眠過程中口鼻呼吸氣流消失或明顯減弱(較基線幅度下降≥90%)持續(xù)時間≥10 s；低通氣是指睡眠過程中口鼻氣流較基線水平降低≥30%并伴血氧飽和度(SaO2)下降≥4%，持續(xù)時間≥10 s，或口鼻氣流較基線水平降低≥50%并伴SaO2下降≥3%，持續(xù)時間≥10 s；AHI是指每小時睡眠時間內(nèi)呼吸暫停加低通氣的次數(shù)〔4〕。其發(fā)病機制主要是因睡眠狀態(tài)下上氣道軟組織、肌肉的塌陷性增加，于夜間反復(fù)發(fā)生呼吸暫停導(dǎo)致慢性間歇性低氧及覺醒，從而使患者出現(xiàn)白天過度嗜睡、注意力不集中、認(rèn)知功能減退及交通事故增加等多種臨床表現(xiàn)，同時也會增加高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、心力衰竭、腦卒中等心血管疾病的發(fā)生〔5〕，從而帶來很大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)〔6〕。雖然外科手術(shù)治療在一些患者中有一定成效，但持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療才是目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療，可以明顯改善間歇性低氧，從而減少并發(fā)癥，降低死亡率。

1.2COPDCOPD是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應(yīng)增強有關(guān)。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應(yīng)〔7〕。它的發(fā)病機制可能與吸入有害顆?；驓怏w引起肺內(nèi)氧化應(yīng)激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡及肺部炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD常與心血管疾病同時存在〔8〕，并且相互影響加重疾病進(jìn)展，從而引起高發(fā)病率和高死亡率。它的治療主要是消除氣道的梗阻和炎癥及戒煙。

1.3OSOS患者表現(xiàn)為更嚴(yán)重的低氧及白天高碳酸血癥更常見，從而使心血管疾病發(fā)生更早更嚴(yán)重，死亡率更高〔9〕，另外OSAHS患者夜間間歇性低氧的特點使COPD患者在夜間死亡率明顯增加。因為OSAHS和COPD都存在嚴(yán)重程度的分級，它們在哪種嚴(yán)重程度會相互影響或協(xié)同不清楚，重度COPD合并輕度OSHAS及輕度COPD合并重度OSAHS是否需要評估治療亦不清楚，因此目前OS的定義可能存在漏診，但是有研究發(fā)現(xiàn)在早期對僅存在低氧血癥的患者進(jìn)行CPAP治療可以改善白天低氧，減少后期并發(fā)癥的發(fā)生，從而降低死亡率〔10〕。也有研究發(fā)現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)可能在OS及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，尤其是心血管疾病〔3〕，因為炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化及心血管疾病中發(fā)揮重要作用〔11〕。但是歐洲研究〔12〕卻發(fā)現(xiàn)這兩種疾病同時存在時并不會增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。因此其具體概念及發(fā)病機制需要進(jìn)一步研究，以指導(dǎo)臨床治療。它目前的治療主要是要保持足夠的氧合及預(yù)防睡眠呼吸紊亂。

2OS與炎癥反應(yīng)

全身炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化的形成中起到關(guān)鍵作用，簡單來說，內(nèi)皮功能紊亂發(fā)生在心血管疾病的早期階段，而導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂的因素包括脂質(zhì)氧化、炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8等及其他因素如氧化應(yīng)激等。OSAHS和COPD都可使多種炎癥細(xì)胞激活及促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，因此與動脈粥樣硬化的形成明顯相關(guān)，這也支持OSAHS和COPD都是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素。

2.1OSAHS與炎癥反應(yīng)OSAHS主要表現(xiàn)為上氣道阻塞引起的慢性間歇性缺氧，這種特殊的間歇性缺氧可以觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等表現(xiàn)，這些炎癥細(xì)胞因子包括IL-6、TNF-α、IL-8等，研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者循環(huán)中TNF-α、IL-8的水平較對照組升高，并且是獨立于肥胖的危險因素，經(jīng)過CPAP治療后其水平可下降，但I(xiàn)L-6水平卻與對照組無明顯差異，CPAP治療也不影響其水平〔13〕。在OSAHS患者中，盡管IL-6水平無明顯變化，但循環(huán)中仍有多種炎癥因子水平是升高的，同時經(jīng)過CPAP治療后可下降，這在治療過程中可以起到一定的指導(dǎo)作用，因此炎癥反應(yīng)在OSAHS患者中亦發(fā)揮重要作用。

2.2COPD與炎癥反應(yīng)COPD本身就是一個慢性炎癥反應(yīng)，炎癥相關(guān)指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α、IL-8等。研究發(fā)現(xiàn)COPD患者CRP水平升高，并且與肺動脈壓力相關(guān)〔14〕，同時發(fā)現(xiàn)CRP與氣流受阻和心肌缺血有關(guān)。IL-6可以預(yù)測心血管疾病，在COPD患者中IL-6也是升高的，尤其在急性加重期，并且與CRP平行性升高〔15〕。循環(huán)中TNF-α、IL-8水平也與早期動脈粥樣硬化形成有關(guān)，并且是冠心病和充血性心力衰竭的預(yù)測因素〔16〕，COPD患者中TNF-α、IL-8的水平都較對照組高〔17〕。由此看出，上述炎癥指標(biāo)在COPD患者中都呈升高趨勢，并且都與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)，因此COPD患者急性加重時應(yīng)積極控制炎癥反應(yīng)，從而預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，降低患者死亡率。

2.3OS與炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)在單純OSAHS和單純COPD中都發(fā)揮著重要作用，而導(dǎo)致這個的關(guān)鍵是缺氧，而OS會導(dǎo)致更嚴(yán)重的低氧，因此炎癥反應(yīng)可能在OS及其并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用，可能對OS的治療起到一定的指導(dǎo)意義。已有研究發(fā)現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在OS引起心血管疾病過程中發(fā)揮著重要作用〔2〕，而Nural等〔18〕發(fā)現(xiàn)OS患者經(jīng)過CPAP治療后炎癥指標(biāo)如CRP明顯降低，這表明CPAP是治療炎癥反應(yīng)的一個有效方法。另外，TNF-α、IL-8在OSAHS和COPD患者中都升高，因此在OS患者中也可能升高。

3OS與心血管疾病

3.1OSAHS與心血管疾病全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激可促進(jìn)動脈粥樣硬化和血管內(nèi)皮功能障礙，從而引起心血管疾病的發(fā)生〔19，20〕。在OSAHS患者中，可使交感神經(jīng)激活、副交感神經(jīng)活性減低、全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂及調(diào)節(jié)代謝異常等病理改變，而間斷低氧是炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵因素〔3〕，已有文獻(xiàn)證實OSAHS是心血管疾病如高血壓、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、心律失常和腦卒中等的獨立危險因素〔21，22〕。在重度OSAHS患者中，因心血管疾病而死亡的患者更高〔23〕，經(jīng)過CPAP治療的OSAHS患者因心血管疾病死亡者明顯降低〔24〕。

3.2COPD與心血管疾病在COPD患者中，可引起持續(xù)低氧、全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)過度激活及血管功能障礙等多種病理改變，其中血管內(nèi)皮功能障礙與炎癥細(xì)胞因子如IL-6及結(jié)締組織退化等有關(guān)。研究也發(fā)現(xiàn)心血管疾病除與年齡、吸煙及BMI等有關(guān)外，COPD也是心血管疾病死亡的一個主要危險因素〔25〕。事實上，COPD患者中近50%的住院患者和25%的死亡患者是與心血管疾病相關(guān)的〔26〕。這些心血管疾病包括公認(rèn)的肺源性心臟病，也包括動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭和心律失常等〔27〕。

3.3OS與心血管疾病單純OSAHS和單純COPD都是心血管疾病的獨立危險因素，而OS引起更嚴(yán)重的低氧，白天高碳酸血癥的發(fā)生也更常見，因此會增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險，預(yù)后更差，死亡率更高，也有一些證據(jù)支持這種可能性〔1〕。研究顯示雙水平無創(chuàng)呼吸機(BiPAP)治療OS患者可以改善低氧和血管內(nèi)皮功能，因此可能預(yù)防心血管疾病的發(fā)生〔28〕。

綜上OSAHS和COPD都是心血管疾病的獨立危險因素，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中，炎癥反應(yīng)發(fā)揮著重要作用，這個過程中的關(guān)鍵因素是缺氧，因此炎癥反應(yīng)可能在OS中發(fā)揮著重要作用，另外氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)激活、肥胖等也可能在OS及其并發(fā)癥的產(chǎn)生中發(fā)揮著作用。但目前此類研究還相當(dāng)缺乏，且具體機制還有待進(jìn)一步探索，同時OS的具體定義尚無定論，這些都需要更多的研究以防止漏診，從而可以進(jìn)行早期診斷和早期干預(yù)治療，改善生活質(zhì)量，降低死亡率。

4參考文獻(xiàn)

1Shiina K,Tomiyama H,Takata Y,etal.Overlap syndrome:additive effects of COPD on the cardiovascular damages in patients with OSA〔J〕.Respir Med,2012;106(9):1335-41.

2Markin AV,Martvnenko TI,Tseǐmakh IIa,etal.Obstructive sleep apnea syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disorder〔J〕.Klin Med(Mosk),2012;90(7):4-7.

3Gozal D,Kheirandish-Gozal L.Cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea:oxidative stress,inflammation,and much more〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2008;177(4):369-75.

4中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志,2011;35(1):7-8.

5Arzt M,Young T,Finn L,etal.Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2005;172(11):1447-51.

6AlGhanim N,Comondore VR,Fleetham J,etal.The economic impact ofobstructive sleep apnea〔J〕.Lung,2008;186(1):7-12.

7中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013;36(4):1-10.

8Sin DD，Man SF.Impact of cancers and cardiovascular disease in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Curr Opin Pulm Med,2008;14(2)：115-21.

9McNicholas WT.Chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea:overlaps in pathophysiology,systemic inflammation,and cardiovascular disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2009;180(8):692-700.

10Matin JM，Carrizo SJ，Vineente E，etal.Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure：an observational study〔J〕.Lancet,2005;365(4)：1046-53.

11Hansson GK.Inflammation,atherosclerosis,and coronary artery disease〔J〕.N Engl J Med,2005;352(16):1685-95.

12Bednarek M,Plywaczewski R,Jonczak L,etal.There is no relationship between chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea syndrome:a population study〔J〕.Respiration,2005;72(2):142-9.

13Ryan S,Taylor CT,McNicholas WT.Predictors of elevated nuclear factor kB-dependent genes in obstructive sleep apnea syndrome〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2006；174(7):824-30.

14Joppa P,Petrasova D,Stancak B,etal.Systemic inflammation in patients with COPD and pulmonary hypertension〔J〕.Chest,2006;130(2):326-33.

15de Torres JP,Pinto-Plata V,Casanova C,etal.C-reactive protein levels and survival in patients with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Chest,2008;133(6):1336-43.

16Cesari M,Penninx BW,Newman AB,etal.Inflammatory markers and onset of cardiovascular events:results from the health ABC study〔J〕.Circulation,2003;108(19):2317-22.

17Drost EM,Skwarski KM,Sauleda J,etal.Oxidative stress and airway inflammation in severe exacerbations of COPD〔J〕.Thorax,2005;60(4):293-300.

18Nural S,Gunay E,Halici B,etal.Inflammatory processes and effects of continuous positive airway pressure(CPAP) in overlap syndrome〔J〕.Inflammation,2013;36(1):66-74.

19Hoffmann MS,Singh P,Wolk R,etal.Microarray studies of genomic oxidative stress and cell cycle responses in obstructive sleep apnea〔J〕.Antioxid Redox Signal,2007;9(6):661-9.

20El Solh AA,Akinnusi ME,Baddoura FH,etal.Endothelial cell apoptosis in obstructive sleep apnea:a link to endothelial dysfunction〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2007;175(11):1186-91.

21McNicholas WT,Bonsignore MR.Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease:current evidence,basic mechanisms and research priorities〔J〕.Eur Respir J,2007;29(1):156-78.

22Somers VK,White DP,Amin R,etal.Sleep apnea and cardiovascular disease:an American Heart Association/American College of Cardiology Foundation scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee,council on clinical cardiology,stroke council,and council on cardiovascular nursing〔J〕.J Am Coll Cardiol,2008;52(8):686-717.

23Young T,Finn L,Peppard PE,etal.Sleep disordered breathing and mortality:eighteen-year follow-up of the Wisconsin Sleep Cohort〔J〕.Sleep,2008;31(8):1071-8.

24Doherty LS,Kiely JL,Swan V,etal.Long-term effects of nasal continuous positive airway pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome〔J〕.Chest,2005;127(6):2076-84.

25Bhatt SP,Dransfield MT.Chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular disease〔J〕.Transl Res,2013;162(4):237-51.

26Man SF,Van Eeden S,Sin DD.Vascular risk in chronic obstructive pulmonary disease:role of inflammation and other mediators〔J〕.Can J Cardiol,2012;28(6):653-61.

27MacNee W,Maclay J,McAllister D.Cardiovascular injury and repair in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Proc Am Thorac Soc,2008;5(8):824-33.

28張秀偉，蔡偉，晉發(fā)，等.雙水平氣道正壓通氣對重疊綜合征患者心功能及血管內(nèi)皮功能影響〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志，2011；34(1)：17-20.

〔2014-11-06修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號〕R322.3

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)08-2033-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.115

通訊作者：況九龍(1957-)，男，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事哮喘、慢性咳嗽及纖維支氣管鏡術(shù)研究。

第一作者：文慧蘭(1988-)，女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事慢性阻塞性肺疾病、哮喘、睡眠呼吸暫停研究。