李 強(qiáng)， 郭 蕾， 陳少麗，都廣禮（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海201203）

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補(bǔ)中益氣湯治療胃腸病的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

李 強(qiáng)， 郭 蕾， 陳少麗*，都廣禮*
（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海201203）

補(bǔ)中益氣湯為金元時(shí)期著名醫(yī)家李東垣所創(chuàng)制的名方，具有補(bǔ)中益氣、升陽舉陷的功效，常用于治療脾虛氣陷證和氣虛發(fā)熱等證，療效顯著。近年來有關(guān)補(bǔ)中益氣湯的現(xiàn)代研究越來越多，涉及理論剖析、配伍機(jī)理、藥理機(jī)制和藥學(xué)研究等多個(gè)方面，本文旨在對(duì)補(bǔ)中益氣湯治療胃腸病的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展方面做一綜述。

補(bǔ)中益氣湯；實(shí)驗(yàn)研究；胃腸疾??；綜述

補(bǔ)中益氣湯為金元時(shí)期著名醫(yī)家李東垣基于 “脾氣虛弱，清陽下陷，陰火上乘”之理論并遵 《黃帝內(nèi)經(jīng)》“勞者溫之，損者溫之”之治法所創(chuàng)立。該方現(xiàn)代用于治療脾虛氣陷證和氣虛發(fā)熱證［1］，是李東垣 《脾胃論》中的代表方。后世研究者對(duì)于該方的理論剖析、臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究都做了大量的探索。本文在補(bǔ)中益氣湯治療胃腸病的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展方面做一綜述。

1　對(duì)胃腸動(dòng)力有雙向調(diào)節(jié)作用

補(bǔ)中益氣湯對(duì)家兔十二指腸的運(yùn)動(dòng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，隨劑量的不同，藥理作用也不同：小劑量 （25%，1 m L）呈興奮作用，大劑量 （100%，1 m L）則表現(xiàn)出抑制；補(bǔ)中益氣湯不同劑量能明顯延緩正常小鼠的胃排空 （8 g/kg，20 g/kg）和腸推進(jìn)（30 g/kg灌胃和10 g/kg，20 g/kg皮下注射），拮抗乙酰膽堿引起的離體回腸強(qiáng)直性收縮，拮抗新斯的明負(fù)荷的在體小鼠小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的亢進(jìn)，即是既能抑制胃腸運(yùn)動(dòng)的亢進(jìn)，又能使過度抑制的腸管運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)［2］。有研究者發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯低 （5.8 g/kg）、中（11.6 g/kg）、高（23.2 g/kg）劑量組均能增加正常小鼠胃腸蠕動(dòng)，低、中劑量能減慢番瀉葉致瀉小鼠胃腸蠕動(dòng)，高劑量反而加快其胃腸蠕動(dòng)［3］。郝瑩瑩［4］等發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯對(duì)脾虛小鼠的胃排空延遲和腸推進(jìn)率下降有糾正作用，這與施旭光［5］的研究結(jié)果相一致。

研究者根據(jù)自己的實(shí)驗(yàn)研究得出了不同的結(jié)論，值得注意的是，查閱王汝?。?］和李巖［3］研究中使用的補(bǔ)中益氣湯處方，存在配伍差異：前者實(shí)驗(yàn)中使用補(bǔ)中益氣湯劑量參考徐濟(jì)群［6］主編的 《方劑學(xué)》，相比后者所參考的鄧中甲［1］主編的 《方劑學(xué)》，當(dāng)歸和人參的用量大許多，而升麻、柴胡的用量則偏小。這可能是造成實(shí)驗(yàn)結(jié)論差異的原因之一，即是前者補(bǔ)益之力甚，但升發(fā)脾胃清陽之力不足，難免有重補(bǔ)滋膩，妨礙脾胃運(yùn)化之嫌；另一方面，學(xué)者都廣禮［7］提出，升麻柴胡乃補(bǔ)中益氣湯的 “要藥”，可能對(duì)補(bǔ)中益氣湯整首方的藥效有關(guān)鍵性的影響，這亦可能是兩者在正常小鼠上觀察到不同藥效的原因。綜合來看，補(bǔ)中益氣湯在動(dòng)物不同生理/病理狀態(tài)、不同給藥劑量、不同給藥途徑以及在方劑配伍改變的條件下可能表現(xiàn)出對(duì)胃腸的運(yùn)動(dòng)促進(jìn)或者抑制兩種藥理作用，這也吻合著中醫(yī) “辨證論治”的原則。

2　糾正異常的胃腸激素/信號(hào)通路

補(bǔ)中益氣湯能升高脾虛發(fā)熱模型大鼠的體質(zhì)量、外周血胃泌素 （GAS）、胃動(dòng)素 （MTL），降低血中生長抑素（SS），明顯改善脾虛發(fā)熱大鼠胃腸功能［8］；能升高運(yùn)動(dòng)疲勞大鼠血中GAS、MTL含有量，降低一氧化氮 （NO）、SS含有量和一氧化氮合酶 （NOS）、血管活性腸肽 （VIP）活性，提高血清谷胱甘肽過氧化物酶 （GSH-Px）、過氧化物歧化酶 （SOD）活性，降低丙二醛 （MDA）含有量，可能從VIP/NO和SS/GAS（MTL）2條信號(hào)通路緩解運(yùn)動(dòng)性疲勞大鼠納呆腹脹和消瘦等癥狀、糾正其胃腸功能紊亂的狀況［9-10］。

3　影響消化液分泌和小腸吸收功能

補(bǔ)中益氣湯小劑量 （10 g/kg）能提高胃蛋白酶的活性，增加胃蛋白酶的排出，而大劑量 （30 g/kg）的補(bǔ)中益氣湯則能降低胃液的分泌量和胃蛋白酶的活性，起抑制作用［11］；經(jīng)十二指腸給藥，補(bǔ)中益氣湯能增加胰蛋白質(zhì)量濃度和蛋白排出量［12］；補(bǔ)中益氣湯還能增加小鼠的體質(zhì)量，增加小鼠小腸對(duì)3H-葡萄糖的吸收［2］和尿D-木糖排泄率［8］。

4　抗幽門螺桿菌/促進(jìn)腸道益生菌生長

體外實(shí)驗(yàn)表明2.5 mg/mL的劑量的補(bǔ)中益氣湯對(duì)抗生素耐藥幽門螺桿菌和抗生素敏感幽門螺桿菌皆有抑制菌落生長的作用；1 000 mg/kg的劑量的補(bǔ)中益氣湯預(yù)防性給藥，能顯著減少小鼠胃中幽門螺桿菌數(shù)量，聯(lián)合抗生素則能夠徹底清除小鼠體內(nèi)的幽門螺桿菌，其抗幽門螺桿菌的機(jī)制可能與增強(qiáng)免疫應(yīng)答和影響感染小鼠胃粘膜干擾素-γ（IFN-γ）含有量有關(guān)［13］。關(guān)于補(bǔ)中益氣湯的抗菌機(jī)制，沒有文獻(xiàn)明確報(bào)道，補(bǔ)中益氣湯是破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)還是抑制細(xì)菌DNA和蛋白合成都還有待于進(jìn)一步研究。

孫?。?4］用鹽酸林可霉素給小鼠灌胃造成腸道菌群紊亂，用補(bǔ)中益氣湯干預(yù)，結(jié)果表明補(bǔ)中益氣湯能增加腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球桿菌和枯草芽孢桿菌的數(shù)量，具有調(diào)節(jié)腸道益生菌的作用；馮興忠也證明了補(bǔ)中益氣湯加味有利于促進(jìn)腸道益生菌生長［15］。目前有研究證明白術(shù)多糖有良好的促益生菌生長作用［16］，王廣等［17］在黨參多糖對(duì)腸道菌群失調(diào)小鼠的調(diào)整作用機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，黨參多糖藥物具有扶植正常菌群生長，控制細(xì)菌易位，降低外周血內(nèi)毒素含有量的作用，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)在體外能促進(jìn)雙歧桿菌的生長。張宇等［18］在研究黃芪多糖對(duì)微生態(tài)調(diào)節(jié)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)黃芪多糖治療組與鹽酸林可霉素對(duì)照組相比，雙歧桿菌、乳酸菌含有量顯著上升，對(duì)于益生菌的生長有一定的促進(jìn)作用。推測補(bǔ)中益氣湯可能為益生菌提供營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)益生菌的生長，通過益生菌代謝有機(jī)酸抑制其他菌生長和競爭性的排斥致病菌的生長。

5　對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用及其機(jī)制

補(bǔ)中益氣湯對(duì)慢性萎縮性胃炎胃黏膜具有保護(hù)作用，采用飲用水加入0.1%氨水、饑飽交替、40%酒精灌胃的方法復(fù)制慢性萎縮性胃炎模型，補(bǔ)中益氣湯干預(yù)后病理檢查結(jié)果顯示正常組小鼠胃黏膜上皮完整，固有腺體排列密集，胃竇黏膜底部可見少數(shù)散在淋巴細(xì)胞。模型組小鼠固有層腺體排列稀疏，胃竇黏膜固有層可見較多淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤；部分小鼠 （4/10例）胃黏膜上皮局部脫失，胃小凹有成堆的中性粒細(xì)胞，4例中有2例腸上皮化生。補(bǔ)中益氣湯大劑量 （0.1 g/只）、小劑量 （0.05 g/只）組小鼠的胃黏膜上皮損傷、固有腺體變化、炎癥程度均較模型組減輕，補(bǔ)中益氣湯大、小劑量組胃黏膜炎癥程度相比模型組也有顯著減輕［19］。補(bǔ)中益氣湯能降低胃應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率和潰瘍指數(shù)，降低幽門結(jié)扎胃潰瘍發(fā)生率和潰瘍指數(shù)，大劑量 （20 g/kg）時(shí)未見潰瘍發(fā)生，能降低利血平性胃潰瘍的潰瘍指數(shù)，促進(jìn)乙酸法胃潰瘍的愈合；其機(jī)理與降低胃液分泌量、總酸排出量和胃蛋白酶排出量，抑制胃蛋白酶活性、降低胃肌張力、對(duì)胃黏膜的復(fù)健作用有關(guān)［20-21］；另外對(duì)糖尿病狀態(tài)可能損害NO相關(guān)的胃中黏蛋白N-聚糖缺陷、胃黏膜屏障結(jié)構(gòu)破壞、胃黏膜損傷表現(xiàn)出一定的治療作用［22］。

5.1調(diào)節(jié)胃泌素/受體及一氧化氮含有量 胃泌素在消化系統(tǒng)起著多重作用：它既能刺激胃黏膜細(xì)胞的生長，維持黏膜的完整性 （防御作用）；又能刺激胃酸的分泌 （攻擊作用）及調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)等。其中，其中生理劑量的胃泌素主要起防御作用。胃泌素是通過胃泌素受體介導(dǎo)而起作用的，生理水平的NO是胃泌素介導(dǎo)胃黏膜防御機(jī)制的最終活性物質(zhì)［23-25］。另外當(dāng)結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶 （cNOS）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、過氧化亞硝酸 （ONOO-）處于生理水平時(shí)，對(duì)正常的免疫防御機(jī)制起重要作用，而當(dāng)它們生成過多時(shí)，就會(huì)對(duì)胃黏膜造成很大的傷害［26-27］。許琦等研究者通過分離 “脾虛”大鼠胃壁細(xì)胞，建立大鼠胃壁細(xì)胞胃泌素受體放射配基結(jié)合實(shí)驗(yàn)，觀察到脾虛大鼠胃壁細(xì)胞胃泌素受體數(shù)量和結(jié)合位點(diǎn)顯著少于正常大鼠，但脾虛大鼠的胃泌素受體的親和力顯著升高；同時(shí)發(fā)現(xiàn)胃黏膜組織一氧化氮含有量低于正常大鼠。補(bǔ)中益氣湯能上調(diào)脾虛大鼠Gas mRNA的表達(dá)，提高脾虛證大鼠血清胃泌素的含有量，上調(diào)脾虛大鼠胃泌素受體的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)，升高“脾虛”大鼠胃黏膜組織中NO的含有量。推斷補(bǔ)中益氣湯可能與胃泌素受體競爭性結(jié)合，降低過高親和力，同時(shí)一定程度升高NO的含有量，降低脾虛大鼠經(jīng)胃泌素刺激后胃酸分泌的敏感性，促進(jìn)胃黏膜的復(fù)?。?8-35］。

5.2調(diào)節(jié)胃泌素受體后信號(hào)物質(zhì) 脾虛大鼠一般伴隨著胃泌素受體后細(xì)胞內(nèi)信號(hào)物質(zhì)的異常，補(bǔ)中益氣湯對(duì)這些異常有一定的糾正作用：脾虛模型大鼠胃壁細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)素（CaM）及鈣/鈣調(diào)素依賴蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/CaM-PKⅡ）活性均明顯升高［36］，經(jīng)胃泌素刺激后離體胃壁細(xì)胞內(nèi)的游離鈣離子濃度相比正常大鼠升高［37］，補(bǔ)中益氣湯/含藥血清對(duì)其有明顯的下調(diào)作用，同時(shí)補(bǔ)中益氣湯能調(diào)節(jié)脾虛模型大鼠胃壁細(xì)胞內(nèi)降低的三磷酸肌醇 （IP3）含有量［38］。

5.3抗氧化應(yīng)激作用 Lee等用無水酒精灌胃（5 mg/kg體質(zhì)量）復(fù)制SD大鼠急性胃黏膜損傷模型，補(bǔ)中益氣湯水煎液在灌胃無水乙醇前2 h提前灌胃 （劑量為200、400 mg/kg體質(zhì)量），能明顯降低大鼠胃黏膜損傷指數(shù)，具有保護(hù)乙醇誘導(dǎo)的急性胃損傷的作用，認(rèn)為其機(jī)制與增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力有關(guān)［39］。

5.4其他調(diào)節(jié)作用 劉曉玲等研究表明補(bǔ)中益氣湯可提高脾虛大鼠消炎痛攻擊后表皮生長因子受體 （EGFR）蛋白表達(dá)，上調(diào)胃黏膜絲裂原細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 （Mek）mRNA和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（Erk）mRNA表達(dá)水平，激活MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，提高黏蛋白5AC（MUC5AC）表達(dá)，上調(diào)三葉因子1（Tff1）mRNA和蛋白表達(dá)，提高前列腺素E2（PGE2）含有量，從而保護(hù)胃黏膜［40-44］。補(bǔ)中益氣湯能降低脾虛動(dòng)物胃黏膜細(xì)胞高表達(dá)的B淋巴細(xì)胞瘤-2基因 （Bc1-2）和脂肪酸合成酶 （FAS），抑制它們對(duì)細(xì)胞的凋亡作用，保護(hù)胃黏膜［45］；降低消化性潰瘍患者血漿過高的內(nèi)皮素 （ET）含有量［46］；對(duì)胃黏膜細(xì)胞能量代謝的ATP-Na+-K+-Mg2+-ATPase-ADP系統(tǒng)和ADP-腺苷酸環(huán)化酶-cAMP系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用［47］。

胃腸病患者眾多，而胃腸疾病的原因甚為復(fù)雜，中樞

神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸激素、Caja1間質(zhì)細(xì)胞、幽門螺桿菌感染以及腸道菌群失調(diào)皆與胃腸疾病有很大的關(guān)系。補(bǔ)中益氣湯在臨床上治療胃炎、胃潰瘍、便秘、腹瀉、功能性消化不良以及結(jié)腸炎等都頗有療效，但對(duì)于相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究和機(jī)制探索，還相對(duì)較少。深入、系統(tǒng)地研究補(bǔ)中益氣湯的現(xiàn)代藥理、作用機(jī)制及其物質(zhì)基礎(chǔ)對(duì)于闡釋中醫(yī)配伍理論、發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯的新藥效、新用途、開發(fā)新中成藥以及創(chuàng)制新藥具有重要意義。

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R285.5

A

1001-1528（2016）06-1360-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2016.06.032

2015-10-29

上海中醫(yī)藥大學(xué)校內(nèi)預(yù)算項(xiàng)目 （2014YSN09）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 （81573862）

李 強(qiáng)（1989—），男，碩士生，從事方劑配伍理論及配伍規(guī)律研究。Te1：18721851931，E-mai1：1iqiangsty@126.com

陳少麗 （1980—），女，博士，講師，從事方劑配伍理論及配伍規(guī)律研究。Te1：13795464722，E-mai1：sharpren@ 163.com

都廣禮 （1969—），男，博士，教授，從事方劑配伍理論及配伍規(guī)律研究。Te1：13916195505，E-mai1：duguang1i2002@ 126.com