王清然， 鄧中平（上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物安全評價研究中心，上海201203）

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［綜 述］

梔子肝臟毒性研究進展

王清然， 鄧中平*
（上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物安全評價研究中心，上海201203）

中藥梔子在臨床上應(yīng)用廣泛，主要用于治療急性病毒性肝炎、高膽紅素血癥、少兒發(fā)熱、食管炎和冠心病等。近年來，越來越多的報道認為梔子具有肝臟毒性，但對梔子肝臟毒性及其機制的文獻綜述卻未見報道。本文重點對梔子肝臟毒性及其物質(zhì)基礎(chǔ)和機制等方面的進展進行系統(tǒng)介紹，以期為梔子的進一步研究及安全評價提供參考。

梔子；肝臟毒性；物質(zhì)基礎(chǔ)；毒性機制

梔子為茜草科（Rubiaceae）植物梔子（Gardenia jasminoides E11is）的干燥成熟果實，主產(chǎn)于浙江、福建、江西、湖南、廣東等地。氣微，性寒，味苦，歸心、肺、三焦經(jīng)，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒等功效［1］。其應(yīng)用在古方中頗多，如 《傷寒論》中記載的用來治療熱病心煩的梔子豉湯和茵陳蒿湯，《金匱要略》中記載的用來治療濕熱黃疸的梔子柏皮湯［2-3］?，F(xiàn)代研究表明，梔子具有保肝利膽、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗腦缺血損傷、降血糖等多方面的藥理作用［4］。同時，梔子被定為藥食兩用的藥材，近年來在市場上以梔子為原料生產(chǎn)的保健品越來越多［5］。但是，越來越多的報道認為梔子具有一定的肝臟毒性。為了保證梔子及其有效成分的安全合理應(yīng)用，有必要對其肝臟毒性以及相關(guān)機制進行研究。本文通過對近年來關(guān)于梔子肝臟毒性、肝臟毒性物質(zhì)基礎(chǔ)和毒性機制方面的相關(guān)文獻報道進行綜述，以期望能對梔子肝臟毒性的研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1　梔子的化學(xué)成分及藥理作用研究

一般認為，梔子中主要含有環(huán)烯醚萜類、黃酮類、三萜類、有機酸酯類、揮發(fā)油類、多糖及多種微量元素等成分，具有抗炎、解熱、利膽等作用［6］。近年來，報道了利用色譜技術(shù)分離并鑒定了梔子中所含有的一些新的成分，主要包括黃酮類 （如異槲皮苷）和有機酸類 （如原兒茶酸）［6］。其中大多數(shù)成分由于含有量少，對其在梔子中藥藥方中的作用以及對肝臟毒性的研究仍未見有報道。

對于梔子的藥理作用研究主要集中在保肝利膽、促進胰腺分泌、降壓、降脂、降血糖、抗血栓、抗菌消炎等方面［7］。對梔子化學(xué)成分的功能研究主要集中在梔子苷，梔子中的色素成分西紅花苷 （藏紅花素，crocin）和西紅花酸（藏紅花酸，crocetin）［8］，而對其他成分的研究相對較少。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，梔子的保肝利膽成分主要是梔子苷。該成分可以通過提高酒精性及非酒精性肝損傷病人肝臟中主要抗氧化物質(zhì)如谷胱甘肽 （GSH），谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px），銅鋅超氧化物歧化酶（CuZn-SOD），過氧化氫酶 （CAT）的表達，從而緩解因酒精或者脂肪化引起的氧化壓力，達到保護肝臟的目的［9-11］。梔子苷的代謝產(chǎn)物京尼平 （Genipin）也被發(fā)現(xiàn)可以通過抑制脂肪酸合成酶（FAS）引起的肝細胞凋亡從而保護肝臟功能［12］。

作為梔子中的另一種主要成分，西紅花苷也具有顯著的保肝功效。通過觀察西紅花苷Ⅰ對0.4%異硫氰酸萘酯（ANIT）橄欖油溶液致肝損傷小鼠是否具有保護作用的實驗發(fā)現(xiàn)，西紅花苷Ⅰ在30、90 mg/kg劑量可以減輕ANIT所致的小鼠肝損傷，在劑量30 mg/kg時即顯著降低血清中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （ALT）、堿性磷酸酶 （ALP）、總膽紅素 （TBIL）、直接膽紅素（DBIL）［13］的含有量。深入探索發(fā)現(xiàn)西紅花苷對順氯氨鉑（cisp1atin）、四氯化碳、地亞農(nóng)（diazinon）等導(dǎo)致的肝損傷的緩解作用機制包括對MAPK信號通路（如ERK1/2）的調(diào)節(jié)、對細胞凋亡信號蛋白的調(diào)節(jié)以及對抗氧化酶的調(diào)節(jié)［14-17］。

作為西紅花苷的代謝產(chǎn)物，西紅花酸也同樣具有保護肝臟，緩解出血性休克以及酒精性肝損傷的功效。該功效得益于西紅花酸對能量儲存、線粒體脂肪酸氧化、乙醛脫氫酶 （ALDH）活性的促進［18-21］。

對梔子幾種主要成分的比較發(fā)現(xiàn)，梔子苷和西紅花酸都可以對抗四氯化碳及對乙酰氨基酚引起的丙二醛上升及谷胱甘肽下降，從而減輕肝臟組織病理變化。但梔子苷能加速大鼠膽汁分泌，西紅花酸在相同劑量下則抑制膽汁分泌，而西紅花苷在相同劑量下對膽汁分泌沒有影響，顯示梔子苷的保肝作用優(yōu)于西紅花苷和西紅花酸［21-23］。這有可能與各種物質(zhì)在體內(nèi)的吸收利用率不同有關(guān)［24-25］。

2　梔子的肝臟毒性研究

盡管梔子有保肝利膽的藥理作用，但是大劑量長期應(yīng)用會產(chǎn)生肝臟毒性。目前對梔子肝臟毒性的研究主要基于正常動物模型的研究。通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷以280 mg/kg的劑量灌胃3 d后，對不同月齡、不同品系 （SD和Wistar系）大鼠產(chǎn)生肝臟毒性，表現(xiàn)在肝臟質(zhì)量增加，臟器指數(shù)變大，ALT、AST活性增強。但是，小鼠即使在560 mg/kg的劑量下也未表現(xiàn)出明顯肝臟毒性［26］。說明梔子苷的肝臟毒性存在明顯的種屬差異性，因此，在對梔子及梔子苷進行肝臟毒性研究時首選的動物是大鼠。

2.1梔子提取物及其主要成分的肝臟毒性研究 通過灌胃大鼠梔子水提物、醇提物、梔子苷的急性毒性試驗發(fā)現(xiàn)，高劑量組中（3.08 g/kg的水提物，1.62 g/kg的醇提物，0.28 g/kg的梔子苷），大鼠肝臟指數(shù)增大；組織病理學(xué)觀察可見明顯的肝細胞腫脹、壞死，大量炎癥細胞浸潤等改變。從臨床生化指標來看，可明顯觀察到血清中 ALT，AST的活性的提高以及TBIL含有量的增加［27］。另一報道也發(fā)現(xiàn)0.28 g/kg劑量的梔子苷在連續(xù)3 d給大鼠灌胃后，能顯著提高肝臟質(zhì)量以及血清中ALT、AST的活性和TBIL的含有量［26］。

梔子的肝臟毒性與其保肝作用似乎有矛盾。但是，通過比較發(fā)現(xiàn)，這些研究得出不同結(jié)論的原因之一在于給藥的劑量、方式及受試對象有所不同。如保肝作用產(chǎn)生于連續(xù)7 d給予6.0 g/kg梔子苷的小鼠中，而梔子苷對肝臟的毒性主要見于按0.28 g/kg劑量連續(xù)3 d給藥的大鼠中［26］。實際上，在該篇報道中，高達560 mg/kg劑量的梔子苷在小鼠中也未見明顯毒性。有報道指出，口服劑量28 mg/kg即能達到顯著的治療效果，70 mg/kg則為最佳效應(yīng)劑量，當劑量高達280 mg/kg時即出現(xiàn)肝臟毒性作用，說明梔子苷的作用性質(zhì)與劑量有關(guān)［28］。

不同的給藥途徑對梔子苷的吸收利用不同。同時對大鼠灌胃、滴鼻、肌注、尾靜脈注射梔子苷的藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷在灌胃、滴鼻和肌注3種給藥途徑的體內(nèi)生物利用度為肌注＞滴鼻＞灌胃。提示不同的給藥途徑在體內(nèi)的暴露程度不同，引起的肝臟毒性程度可能會有差別［29］。以80mg/kg的劑量腹腔注射京尼平所產(chǎn)生的肝臟毒性與以320mg/kg劑量口服梔子苷所產(chǎn)生的肝臟毒性相當［30］。因此，在研究梔子的肝臟毒性時，需要考慮不同給藥途徑的區(qū)別，選擇生物利用率比較高同時也符合臨床用藥實際狀況的給藥途徑。

通常情況下對藥物毒性的研究僅局限于將藥物應(yīng)用于正常的動物模型，而根據(jù) 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中 “有故無殞”的理論，闡明了 “藥”與 “證”密不可分，不能將藥物的毒性研究與 “證”孤立開來。通過給予黃疸模型大鼠灌胃可造成正常動物肝臟毒性劑量的梔子苷的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠在灌胃給予梔子苷的48、72 h后加重了肝損傷，且在給藥后的48 h肝臟毒性達到高峰，證明大劑量的梔子苷對黃疸模型大鼠存在急性肝、腎毒性，且存在劑量相關(guān)關(guān)系［31］。與之前在正常動物中的研究相似，該毒性可能是由于大劑量的給藥方式（1.2 g/kg），使得毒性結(jié)果有別于低劑量下的保肝作用［9］。另外，在大鼠黃疸模型中梔子苷的毒性劑量似乎比前面所述在正常大鼠中的毒性劑量高 （一次性1.2 g/kg灌胃，相比于正常大鼠中按0.28 g/kg劑量連續(xù)3 d給藥）。這也說明正常動物和動物病理模型對梔子成分的肝臟毒性耐受性有所不同。但由于動物品系、給藥方式等實驗條件的限制，很難得出比較明確的結(jié)論，需要進一步研究。

2.2含梔子復(fù)方的肝臟毒性研究 中醫(yī)藥臨床上最常見的是給予病人各種中藥方劑，通過其中各種配伍成分的相互作用促進中藥的作用，如含有梔子的茵陳蒿湯、梔子厚樸湯等［32-33］。研究發(fā)現(xiàn)通過灌胃SD大鼠梔子厚樸湯，進行急性毒性實驗以及長期毒性實驗發(fā)現(xiàn)，112 g/kg劑量可導(dǎo)致大鼠死亡以及肝臟、腎臟和胃腸道的損傷，其最大耐受劑量為56 g/kg，而長期無毒作用劑量小于8.5 g/kg。結(jié)果顯示梔子厚樸湯具有一定的肝臟毒性作用。另一方面，動物所表現(xiàn)出的毒性特征，尤其是臟器顏色異常、組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的肝腎損傷，均與梔子的毒性表現(xiàn)極為相似。而復(fù)方中的另外兩味中藥厚樸和枳實未見相關(guān)毒性報道，由此推斷梔子厚樸湯所表現(xiàn)的毒性極可能與其中的梔子有關(guān)［32］。

通過比較可以發(fā)現(xiàn)，不同方劑對肝臟的毒性作用有顯著差別。即使都含有梔子成分，但是枳實梔子豉湯與梔子厚樸湯作用也有差異［33］。梔子厚樸湯的肝臟毒性，一方面是由于該方劑成分中梔子苷的作用，另一方面也可能是由于梔子厚樸湯的其他成分對梔子苷的吸收有促進作用，從而使得梔子苷在體內(nèi)蓄積引發(fā)毒性［34］。

3　梔子肝臟毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)研究

目前對于梔子肝臟作用的研究主要集中于梔子主要成分對肝臟的藥理作用，對于產(chǎn)生毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)研究相對比較薄弱。一般認為，梔子肝臟毒性的物質(zhì)可能來源于三種物質(zhì)：梔子苷、梔子苷的代謝產(chǎn)物京尼平、京尼平與氨基酸的結(jié)合產(chǎn)物梔子藍［34-36］。

通過將高劑量梔子水提物、醇提物、梔子苷給大鼠灌胃進行急性毒性試驗，對高劑量組進行病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，肝臟、腎臟都具有不同程度的毒性病變，而梔子水提物、醇提物中都含有梔子苷，并由此推測梔子苷是梔子肝腎毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)［35］。通過對京尼平苷及京尼平的藥代動力學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去糖基化和葡萄糖醛酸化后開環(huán)反應(yīng)是其主要的代謝途徑［37］。

大鼠給予含有梔子的熱毒寧注射液或者梔子苷單體后，所含的梔子苷在血漿中半衰期分別為 （0.58±0.11）、（0.55±0.20）h，平均滯留時間分別為 （0.41±0.05）、（0.33±0.05）h，說明梔子苷在體內(nèi)的消除速率很快且在體內(nèi)滯留時間短［38］。這主要是因為梔子苷在腸道內(nèi)細菌β-葡萄糖苷酶的作用下大部分轉(zhuǎn)化為京尼平，且大部分以京尼平的形式排出體外，而以原型物的形式排出體外的排泄量在排出的尿液和糞便中分別僅占4.25%和2.82%［39］。因此認為，京尼平可能是梔子肝臟毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)［34］。

另據(jù)文獻報道，京尼平在體外可與各種氨基酸自發(fā)結(jié)合最終生成梔子藍。因此，最終推斷梔子藍類物質(zhì)或梔子藍類的進一步轉(zhuǎn)化產(chǎn)物可能是梔子肝臟毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)［36］。而另一項研究發(fā)現(xiàn)，通過口服 100 mg/kg和200mg/kg的京尼平，京尼平硫酸鹽在大鼠體內(nèi)迅速出現(xiàn)，而未檢測到其原型形式。這一事實表明，大量的硫酸鹽化作用發(fā)生在首次通過小腸和肝臟。因此推斷，京尼平在體內(nèi)并沒有大量轉(zhuǎn)化為體外實驗所得的梔子藍類物質(zhì)，體外京尼平的活動不能正確地預(yù)測體內(nèi)效果［40］。至于梔子苷產(chǎn)生肝臟毒性的最終原因，仍需要通過進一步的實驗研究確定。

4　梔子肝臟毒性的機制研究

從中醫(yī)上講，梔子性味苦寒，歸心、肺、三焦經(jīng)。通過研究中藥肝臟毒性與四氣、五味及歸經(jīng)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，中藥肝臟毒性與四氣和歸經(jīng)無相關(guān)性，而與五味具有相關(guān)性，由高到低排序為苦、辛、甘、酸、澀、咸和淡味。因此梔子的肝臟毒性可能與其味苦有關(guān)［41］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為藥源性肝損傷發(fā)生機制與細胞色素 （CYP）代謝異常、免疫反應(yīng)、氧化損傷、線粒體損傷、特異質(zhì)等相關(guān)［42］。目前，梔子肝臟毒性機制的研究主要集中在CYP酶代謝異常、對肝細胞的氧化損傷方面［43］。

4.1CYP酶代謝異常 肝臟是藥物清除的主要器官，肝臟中富含藥物代謝所需的各種酶。CYP3A2是存在于大鼠肝臟中的重要藥物代謝酶，CYP3A2在許多內(nèi)源性和外源性化合物的氧化與還原代謝中承擔著重要的作用。通過研究梔子苷對肝臟微粒體CYP3A2的影響發(fā)現(xiàn)，在梔子苷低、中劑量組中CYP3A2酶的活性最高，可能在臨床用藥中起著肝臟保護的作用，而高劑量組酶活性明顯下降，提示高劑量組很可能通過抑制CYP3A2的活性使梔子苷代謝減慢，蓄積而使毒性反應(yīng)表現(xiàn)明顯［44］。同樣，大劑量的梔子苷可能會誘發(fā)以CYP肝藥酶丟失為特征的肝臟損傷［27］。大鼠連續(xù)4天口服京尼平 ［0.1 g/（kg·d）］和梔子提取物［2 g/（kg·d）］降低了肝臟微粒體中CYP3A1/2的表達量，但是對CYP1A1和CYP2E1并沒有影響［10］，說明梔子對CYP亞族有選擇性作用。

4.2氧化損傷 中藥對肝細胞的氧化損傷主要檢測指標有丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、GSH-Px、過氧化氫酶（CAT）、GSH等，其中MDA、GSH-Px、SOD、GSH呈現(xiàn)一定的劑量依賴關(guān)系，尤其是MDA的含有量與給藥劑量呈正相關(guān)［45］。通過對梔子苷肝臟毒性機制在自由基損傷方面的初步研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠灌胃819.2 mg/kg梔子苷48 h后，肝臟組織中SOD顯著降低而MDA有所升高，與正常組相比，SOD/MDA有顯著性著異（P＜0.05），其變化與四氯化碳組相似。由此推斷自由基損傷可能是其肝臟毒性機制之一［46］。另外發(fā)現(xiàn)口服梔子苷會降低肝臟的非蛋白巰基的量，且其降低程度與劑量成正相關(guān)，從而加重肝細胞內(nèi)的氧化壓力，其代謝產(chǎn)物京尼平可以與谷胱甘肽及半胱氨酸的巰基發(fā)生反應(yīng)，降低細胞內(nèi)此類還原性物質(zhì)的水平，進一步導(dǎo)致氧化損傷［34］。

5　結(jié)語

梔子在臨床上應(yīng)用比較廣泛，對近年來頻頻報道的肝臟毒性應(yīng)引起我們的足夠重視。對于其肝臟毒性的解讀，需要在不同報道之間比較其給藥對象、給藥途徑、給藥劑量等各方面的差異，從而得出比較合理的結(jié)論。目前對梔子肝臟毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)及其肝臟毒性機制研究仍比較薄弱，需要通過各種體外、體內(nèi)實驗研究梔子所含的各種成分在一定劑量下是否具有肝臟毒性作用。對于含有梔子的復(fù)方中肝臟毒性的研究較少，可以在單味中藥毒性研究的基礎(chǔ)上延伸到方劑的毒性探索上。動物實驗也僅限于以大小鼠作為模型的研究，亟需延展到其他動物和臨床研究。應(yīng)該更加深入地研究梔子對肝臟的保護作用和毒性作用的劑量效應(yīng)關(guān)系及其作用機制，以尋找臨床安全合理的使用劑量，減輕肝臟毒性。同時應(yīng)該加大對復(fù)方的研究與開發(fā)力度，通過藥物之間的合理配伍，達到增效或減毒的目的，為臨床上合理安全使用梔子提供參考。

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R285.5

A

1001-1528（2016）06-1351-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2016.06.030

2015-11-10

國家科技重大專項 “中藥毒性生物標志物關(guān)鍵技術(shù)研究”（2012ZX09505001-002）

王清然 （1990—），女，碩士生，從事中藥肝臟毒性研究。Te1：（021）51323053，E-mai1：960712027@qq.com.

鄧中平 （1965—），男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，從事中藥肝臟毒性與毒代動力學(xué)研究。Te1：（021）51322401，E-mai1：dzp@shutcm.edu.cn