袁長深 段 戡 趙蔚峰 黃肖華 郭錦榮 鄭海軍 張 鑫 吳碧蘭 梅其杰

廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

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從中醫(yī)陰陽淺析骨肉瘤微環(huán)境紊亂與免疫失衡的聯(lián)系

袁長深 段 戡 趙蔚峰 黃肖華 郭錦榮 鄭海軍 張 鑫 吳碧蘭 梅其杰*

廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

中醫(yī)學認為，骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展，是正(宿主)與邪(腫瘤)相互斗爭的過程，導致機體微環(huán)境紊亂，出現(xiàn)機體陰陽變化失衡。而機體陰陽變化的失衡, 使得患病機體表現(xiàn)出免疫功能的異常變化。因此，從中醫(yī)的角度，闡明骨肉瘤微環(huán)境紊亂與免疫失衡的相關(guān)聯(lián)系，為從免疫機制方面治療骨肉瘤提供理論依據(jù)。

骨肉瘤；微環(huán)境；免疫失衡

骨肉瘤是一種高度惡性的原發(fā)性骨腫瘤，即便對骨肉瘤的發(fā)病機制認識不斷深入，但仍不能完全明確其發(fā)病機制，而“免疫調(diào)節(jié)”學說較為全面地闡述了骨肉瘤的免疫發(fā)病機制，認為骨肉瘤的首次發(fā)病以免疫調(diào)節(jié)異常為主[1-2]。中醫(yī)學認為，骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展，是正(宿主)與邪(腫瘤)相互斗爭的過程，導致機體局部微環(huán)境紊亂，最終出現(xiàn)陰陽變化的失衡。而機體正邪斗爭，出現(xiàn)陰陽失衡,與骨肉瘤“免疫調(diào)節(jié)”學說中的“免疫調(diào)節(jié)異?！庇蓄愃浦?。因此，從中醫(yī)的角度，闡明骨肉瘤微環(huán)境紊亂與免疫失衡的相關(guān)聯(lián)系，可為從免疫機制方面治療骨肉瘤提供理論依據(jù)。

1 骨肉瘤的病因病機

中醫(yī)認為，本病多由于正氣虛弱，邪氣乘襲，癌毒內(nèi)淫等因素引發(fā)[3-4]，導致機體陰陽失調(diào)，臟腑功能紊亂[5]，出現(xiàn)陰寒氣滯、瘀毒熱郁、濕濁留著等病理變化；痰、瘀、毒相互搏結(jié)，日久積滯[4]，漸成有形之腫塊的惡性疾病。

本病雖以“正氣虧損”為本，但以“痰、瘀、邪毒”為標，屬于本虛標實之證，其病機并非單一，可同時兼見多證，但其機體發(fā)病后始終處于“陰陽之氣不相順接”、“陰陽失和”的病理狀態(tài)。

2 骨肉瘤微環(huán)境紊亂

腫瘤細胞周圍的環(huán)境即是微環(huán)境，是腫瘤細胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要場所[6]。在多種復雜因素作用下，宿主的自身細胞內(nèi)部環(huán)境調(diào)節(jié)失變和信息傳導失誤，腫瘤基因被活化及抑癌基因失調(diào)，使腫瘤細胞內(nèi)環(huán)境處在不平衡狀態(tài)。

由于腫瘤微環(huán)境中，始終處于乏氧→再氧合→乏氧的循環(huán)狀態(tài)，腫瘤微環(huán)境的平衡和穩(wěn)定狀態(tài)進一步遭到破壞[7]，導致骨肉瘤微環(huán)境紊亂，使腫瘤微環(huán)境這個保護屏障失去應(yīng)有的保護力，促使腫瘤細胞的繁殖，甚至轉(zhuǎn)移。

在骨肉瘤早期，由于腫瘤細胞的浸潤，形成酸性、缺氧的微環(huán)境，屬中醫(yī)的“陰”[8]；隨著腫瘤的進一步發(fā)展，需要更多的能量和氧氣，骨肉瘤則以現(xiàn)有的血管床，通過出芽的方式，不斷生長或由骨髓來源的內(nèi)皮前體細胞分化為內(nèi)皮細胞并增殖，不斷獲取血液和營養(yǎng)物質(zhì)，為骨肉瘤生長提供物質(zhì)基礎(chǔ)[9]。腫瘤細胞不斷與機體爭奪營養(yǎng)，表現(xiàn)出中醫(yī)“陽”性狀態(tài)[8]，從而影響機體的陰陽平衡。從中醫(yī)陰陽角度而言，骨肉瘤微環(huán)境紊亂，則是機體內(nèi)環(huán)境陰陽平衡被打破的開始，表現(xiàn)為臟腑功能失調(diào)、陰陽氣血紊亂等等[10]。所以，有效調(diào)整腫瘤微環(huán)境，是治療腫瘤的必然出路[6]。

3 骨肉瘤免疫失衡

腫瘤的產(chǎn)生，是基因與環(huán)境因素交互作用的結(jié)果，但免疫耐受現(xiàn)象被認為是惡性腫瘤發(fā)生的重要原因之一。

腫瘤免疫耐受的產(chǎn)生，不僅受病毒、環(huán)境等外部因素的作用，同時受機體內(nèi)如腫瘤抗原、T細胞及B淋巴細胞免疫反應(yīng)等因素的影響。機體通過激活體液、細胞免疫等正向免疫效應(yīng)，使局部微環(huán)境出現(xiàn)免疫聚集，有效控制腫瘤細胞的擴散；但在機體免疫系統(tǒng)全力抗腫瘤的同時，同樣也會出現(xiàn)短暫紊亂現(xiàn)象，使部分免疫細胞出現(xiàn)分化變異，直接導致淋巴細胞如CD4+T細胞分化障礙，出現(xiàn)免疫無能、免疫耐受、免疫抑制等問題。

眾所周知，T細胞免疫反應(yīng)是維持機體穩(wěn)態(tài)的最重要機制。由于T細胞亞群的平衡狀態(tài)失衡，必將導致細胞免疫功能的紊亂，最終影響細胞、體液免疫功能。目前認為，體內(nèi)CD4+、CD25+T細胞是調(diào)節(jié)動態(tài)免疫，維持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素，可有效防止免疫反應(yīng)擴大，防止發(fā)生自身免疫抑制[11]。由于CD4+、CD25+Tregs細胞作為具有免疫調(diào)節(jié)功能的細胞群，有免疫低反應(yīng)性(無能性)和免疫抑制性的雙重屬性，江志超[12]從其免疫學特性，形象的將免疫低反應(yīng)性歸屬于“陽”的范疇，而將免疫抑制性則歸屬于“陰”的范疇，說明機體的免疫動態(tài)變化過程與CD4+、CD25+T細胞“陰”、“陽”屬性的消長變化密切相關(guān)。

正是體內(nèi)“陰”、“陽”屬性的相互轉(zhuǎn)化，維持著機體的穩(wěn)定、發(fā)展。而CD4+、CD25+T細胞在機體免疫反應(yīng)中的失衡，則可形象的認為是陰陽平衡失調(diào)的一種體現(xiàn)。骨肉瘤的首次發(fā)病以免疫調(diào)節(jié)異常為主[1-2]，而骨肉瘤的發(fā)病、發(fā)展[13]、預(yù)后[14]與免疫失衡密切相關(guān)。通過免疫(生物)療法來治療腫瘤，正是從側(cè)面證實腫瘤存在陰陽失衡的有力證據(jù)[6]。

4 骨肉瘤微環(huán)境紊亂與免疫失衡間的聯(lián)系

中醫(yī)學認為，心血的正常循行，肺氣的宣發(fā)、肅降，肝氣的條達，脾胃的運化，腎氣的氣化，經(jīng)絡(luò)的通暢等，保持人體“排毒系統(tǒng)”始終處于動態(tài)的、立體的、完善的功能狀態(tài)，不致于出現(xiàn)“不通則病”的病理現(xiàn)象，有效保證機體的陰陽平衡。

而當六淫邪氣過甚、外邪內(nèi)蘊致病或臟腑功能紊亂，都可最終導致氣、血、津、液運行失常，造成機體生理或病理產(chǎn)物不能及時排出體外，氣血不能正常運行則停留為瘀滯，津液不能正常輸布則留結(jié)成痰濕。痰濕、瘀滯皆是微環(huán)境失常的病理產(chǎn)物。

從免疫學角度而言，認為外來的抗原物質(zhì)病和原微生物等則屬于中醫(yī)的外邪；而因異常的免疫應(yīng)答而產(chǎn)生的有害自身抗體、免疫復合物等則歸屬于中醫(yī)的水濕痰瘀病理產(chǎn)物，為內(nèi)邪[15]。邪氣作用于人體，由于邪氣亢盛，正氣未衰，表現(xiàn)為“陽偏勝”或“陰偏勝”狀態(tài)，為實證。對于實證，易“陽勝則陰病”、“陰勝則陽病”。在免疫學上則突出地表現(xiàn)為免疫功能受到抑制，或呈偏高趨勢，總體上為人體免疫功能紊亂，微環(huán)境失衡[15]。

由于過多表達細胞因子，使微環(huán)境的發(fā)生紊亂，導致陰陽失衡；機體陰陽失衡，進一步使T細胞亞群發(fā)生漂移現(xiàn)象，最終將導致免疫失衡。微環(huán)境失衡與免疫失衡存在內(nèi)在密切聯(lián)系，可通過微調(diào)微環(huán)境，重新恢復機體“陰陽平衡”[10]，則有利于改善機體內(nèi)環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮抗腫瘤作用，其原理與現(xiàn)代腫瘤免疫療法有異曲同工之效[16]。

5 小結(jié)

骨肉瘤早期即可發(fā)生腫瘤局部微環(huán)境紊亂，而全身免疫功能改變直到晚期才發(fā)生[17]。而免疫功能狀態(tài)紊亂和低下，則可在一定程度上預(yù)示腫瘤的發(fā)展和預(yù)后。由此說明，腫瘤微環(huán)境是免疫失衡的先導表現(xiàn)，在腫瘤初期，維持微環(huán)境中“陰陽平衡”的狀態(tài)，則可有效避免，甚至可有效逆轉(zhuǎn)免疫失衡狀態(tài)，這將可能是今后腫瘤防治的熱點之一。

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(編輯：程鵬飛)

Analysed Microenvironment Disorders with Immuneim Balances of Steosarcoma from Yin and Yang in Traditional Chinese Medicine

YUAN Changshen DUAN Kan ZHAO Weifeng HUANG Xiaohua GUO Jinrong ZHENG Haijun ZHANG Xin WU Bilan MEI Qijie*

The First Affiliated Hospital of Guangxi TCM University, Nanning 530023,China

The development of osteosarcoma is process of struggleappropriate (hosts) and evil (tumor) at last the body microenvironment disorders, and the body changes imbalance of yin and yang. The imbalance of Yin and Yang in the body change, make the body show the changes of immune function.Therefore, from the point of view of traditional Chinese medicine, illuminateconnectionosteosarcoma microenvironment disorders with immune imbalance, provides the theory basis for treating osteosarcoma in aspects of the immune mechanism.

Osteosarcoma; Microenvironment; Immune Imbalance

2016-09-26

廣西中醫(yī)藥民族醫(yī)藥科研課題(編號：CZZCP-12)；廣西中醫(yī)藥大學校級科研課題(編號：2015MS007)。

袁長深(1978-)，男，漢族，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事骨與關(guān)節(jié)疾病的防治研究。E-mail:ynanchangshen0920@126.com

梅其杰(1981-)，男，漢族，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事骨與關(guān)節(jié)疾病的與臨床研究。E-mail:meigijie2003@126.com

R273

A

1007-8517(2016)23-0004-03