農(nóng)京國，田進(jìn)文，彭亮，黃亞，劉謨焓，孫婷，申文彬，湯喆，劉麗鳳，趙宇，劉慶艷，白靜，王禹

冠心病研究

冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)在急性ST段抬高型心肌梗死患者行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中應(yīng)用的研究

農(nóng)京國，田進(jìn)文*，彭亮，黃亞，劉謨焓，孫婷，申文彬，湯喆，劉麗鳳，趙宇，劉慶艷，白靜，王禹

目的：通過與血栓抽吸術(shù)對(duì)比，探討冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)中應(yīng)用的安全性和有效性。

心肌梗死；血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；血栓溶解療法

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1160.)

研究表明,直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者早期再灌注治療最有效的治療方式[1]。但是，直接PCI術(shù)無復(fù)流的發(fā)生率高達(dá)10%～30%[2]，而無復(fù)流的發(fā)生可使患者住院死亡率和心肌梗死再發(fā)生率增加5～10倍，遠(yuǎn)期死亡率提高1倍[3,4]。無復(fù)流的發(fā)生機(jī)制目前尚未闡明，有研究認(rèn)為血栓脫落導(dǎo)致微循環(huán)栓塞是主要原因之一[5]。血栓抽吸術(shù)是目前處理血栓病變的主要方法，研究顯示其可以減少無復(fù)流的發(fā)生并能改善患者預(yù)后[6-8]，但近幾年的INFUSE-AMI、TASTE和TOTAL等臨床試驗(yàn)卻得出不一致的結(jié)果[9-11]。因此，如何處理高血栓負(fù)荷病變的問題一直困擾著介入醫(yī)生。本研究擬在與血栓抽吸術(shù)比較，探討新型處理血栓方法—冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)在急性STEMI患者行直接PCI術(shù)中應(yīng)用的安全性、有效性。

1 資料與方法

對(duì)象：（1）本研究為單中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，獲得解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[審批號(hào)：倫審科研第（S2014-032-01）號(hào)]。（2）連續(xù)入選2014-01至2015-12在我院心臟介入中心診斷急性STEMI并行直接PCI治療的患者123例，隨機(jī)將患者分為冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)組（逆向溶栓組，n=60）及血栓抽吸術(shù)組（血栓抽吸組，n=63），其中血栓抽吸組3例患者因未能完成血栓抽吸術(shù)而被剔除出組，最終60例患者入組。（3）納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性STEMI診斷符合2013年美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）STEMI管理指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，且發(fā)病時(shí)間≤12 h；②急診冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少一支主要冠狀動(dòng)脈為急性完全閉塞，靶血管直徑≥2.5 mm，且經(jīng)硝酸甘油處理排除痙攣所致的急性閉塞；③患者簽署知情同意書。（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：①左主干急性閉塞；②存在絕對(duì)及相對(duì)溶栓禁忌癥[12]。（5）剔除標(biāo)準(zhǔn)：不能完成冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)或血栓抽吸術(shù)者。（6）有入選患者術(shù)前均常規(guī)予頓服拜阿司匹林300 mg和硫酸氫氯吡格雷600 mg（大于75歲患者服用300 mg）或替格瑞洛180 mg，術(shù)中給予普通肝素100 U/kg, 手術(shù)時(shí)間超過2 h者根據(jù)活化凝血時(shí)間結(jié)果適當(dāng)補(bǔ)充。

方法：（1）一般資料：由獨(dú)立于本研究的兩位醫(yī)師采集。記錄患者入院一般情況及術(shù)前第一份12導(dǎo)聯(lián)心電圖，術(shù)中冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)、門診到第一次球囊擴(kuò)張時(shí)間（D2B）、再灌注心律失常、冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓及血栓抽吸術(shù)前后心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)、支架置入術(shù)后TIMI血流分級(jí)等。住院期間記錄患者術(shù)后60～90 min內(nèi)12導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段回落情況、超聲心動(dòng)圖測(cè)得的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及住院期間主要不良心血管事件（MACE）、腦卒中、TIMI出血[13]等。（2）直接PCI的輔助治療：①冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)[14]：取尿激酶10萬單位、生理鹽水15 ml及造影劑5 ml混合，用20 ml注射器抽取備好。導(dǎo)引導(dǎo)絲通過靶病變后，沿導(dǎo)絲將微導(dǎo)管送至閉塞端以遠(yuǎn)約1～2 cm,撤出導(dǎo)絲，連接配好尿激酶的注射器，經(jīng)微導(dǎo)管緩慢推注尿激酶并逐步后撤，同時(shí)經(jīng)指引導(dǎo)管注射造影劑觀察血栓溶解及血流恢復(fù)情況，直至微導(dǎo)管頭端離開閉塞部近端，之后進(jìn)行常規(guī)支架置入術(shù)。根據(jù)造影結(jié)果決定尿激酶具體用量，原則上不超過10萬單位，溶栓總時(shí)間不超過10 min。②血栓抽吸術(shù)：連接好血栓抽吸器，導(dǎo)引導(dǎo)絲通過靶病變后，沿導(dǎo)絲反復(fù)進(jìn)行血栓抽吸 3～5次，之后進(jìn)行常規(guī)支架置入術(shù)。

主要觀察內(nèi)容：（1）主要終點(diǎn)為直接PCI術(shù)后無復(fù)流發(fā)生率及術(shù)后60～90 min內(nèi)心電圖ST段回落≥50%的比例；（2）次要終點(diǎn)為住院天數(shù)、再灌注心律失常及住院期間LVEF及MACE發(fā)生率；（3）主要安全終點(diǎn)為住院期間腦卒中發(fā)生率（包括缺血性卒中及出血性卒中）、TIMI出血發(fā)生率。

冠狀動(dòng)脈造影資料分析及本研究相關(guān)定義： 由兩位獨(dú)立于本研究的有經(jīng)驗(yàn)的心臟介入醫(yī)師仔細(xì)閱讀手術(shù)光盤后確定。無復(fù)流現(xiàn)象指血管造影顯示TIMI血流低于3級(jí)，但沒有遠(yuǎn)端動(dòng)脈阻塞的證據(jù)[15]。再灌注心律失常指開通罪犯血管后，冠狀動(dòng)脈得到再灌注時(shí)驟然出現(xiàn)明顯增多的、一過性的心律失常[16]，包括心室顫動(dòng)、室性心動(dòng)過速、室性早搏、傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩等。MACE包括心原性死亡、非心原性死亡、非致死性再發(fā)心肌梗死、靶病變/靶血管再次血管重建、嚴(yán)重心力衰竭，其中嚴(yán)重心力衰竭定義為Killip心力衰竭分級(jí)≥Ⅲ級(jí)。TIMI出血[13]指達(dá)到以下的（1）或（2）： （1）TIMI大出血：顱內(nèi)出血或臨床明顯的出血征象，伴血紅蛋白下降＞50 g/L（或血細(xì)胞比容下降＞15%）；（2）TIMI小出血：臨床明顯的出血征象，伴隨血紅蛋白下降30～50 g/L（或血細(xì)胞比容下降9%～15%），但未達(dá)到大出血的標(biāo)準(zhǔn)；（3）臨床上無出血事件達(dá)到大出血或小出血診斷的標(biāo)準(zhǔn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者臨床基線資料及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果（表1）：兩組臨床基線資料及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

兩組術(shù)中參數(shù)比較（表2）：逆向溶栓組溶栓時(shí)間平均（7.7±1.8）min，使用尿激酶量平均（8.4±2.7）萬單位。血栓抽吸組抽出肉眼血栓的比率為66.7 %，余未抽出明確血栓物質(zhì)。逆向溶栓組完成冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)后TIMI 3級(jí)的比例與血栓抽吸組完成血栓抽吸術(shù)后TIMI 3級(jí)的比例相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但逆向溶栓組支架置入術(shù)后TIMI3級(jí)比例顯著高于血栓抽吸組（98.3 % vs 85.0 %，P=0.008），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。逆向溶栓組與血栓抽吸組術(shù)中用藥、使用除顫儀、主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)（IABP）、臨時(shí)起搏器、預(yù)擴(kuò)、置入支架比例、置入支架數(shù)及D2B時(shí)間等方面均相似，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

兩組主要觀察參數(shù)比較（表3）：逆向溶栓組PCI術(shù)后無復(fù)流發(fā)生率顯著低于血栓抽吸組（1.7% vs 15.0%，P=0.008），心電圖ST段回落≥50%比例及LVEF顯著高于血栓抽吸組 [65.0 % vs 45.0 %，P=0.028；（50.7±8.6）% vs（46.7±8.3）%，P=0.011]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。逆向溶栓組再灌注心律失常發(fā)生率、住院天數(shù)及住院期間MACE發(fā)生率均低于血栓抽吸組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者住院期間均未發(fā)生腦卒中及TIMI出血。

3 討論

冠狀動(dòng)脈內(nèi)精確逆向溶栓術(shù)是本研究人員為克服直接PCI術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生而設(shè)計(jì)的方法，之前國內(nèi)外均少見報(bào)道。其特點(diǎn)是經(jīng)微導(dǎo)管在血栓尾部開始注射尿激酶，以期形成逆血流方向（從血栓尾部至頭部）精確溶解血栓的過程。傳統(tǒng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓術(shù)是經(jīng)指引導(dǎo)管向冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射溶栓劑而達(dá)到順血流方向溶解血栓的正向溶栓方式，由于近年來直接PCI術(shù)靶血管開通率更高且有效縮短D2B時(shí)間，其在臨床中的應(yīng)用越來越少，只被作為血栓抽吸術(shù)失敗時(shí)可選擇的輔助治療[17]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓是一種全新的治療理念，相比冠狀動(dòng)脈內(nèi)正向溶栓術(shù)具有如下特點(diǎn)：（1）溶栓劑能在血栓遠(yuǎn)端可以形成較穩(wěn)定的高濃度狀態(tài)，溶栓效果更好；（2）逆向溶解血栓，可以有效避開正向血流沖擊，減少未完全溶解的松散紅色血栓流向血管遠(yuǎn)端造成微循環(huán)栓塞；（3）溶栓劑用量小，本研究中開通閉塞血管所用尿激酶劑量?jī)H為2～10萬單位，是常規(guī)靜脈溶栓使用量的1/15～1/75，溶栓安全性更有保障。

本研究顯示，逆向溶栓組術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生率顯著低于血栓抽吸組，術(shù)后60～90 min內(nèi)ST段回落≥50%的比例及住院期間LVEF顯著高于血栓抽吸組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)在預(yù)防無復(fù)流發(fā)生及保護(hù)心功能方面起積極作用。本研究?jī)山M患者在D2B時(shí)間、支架置入數(shù)、住院期間MACE、再灌注心律失常及住院天數(shù)等方面相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因考慮與樣本量較小有關(guān)。逆向溶栓組的以上臨床獲益，考慮以下原因：（1）清除血栓更徹底，減少無復(fù)流的發(fā)生；（2）冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓是靠化學(xué)作用溶栓形成“逐步再灌注”的過程，取代了血栓抽吸術(shù)靠物理作用迅猛開通閉塞血管的“突然再灌注”過程，有效避免再灌注時(shí)缺血心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的急劇變化，減少再灌注損傷的發(fā)生。

綜上所述，本研究顯示冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)在急性STEMI患者直接PCI術(shù)中應(yīng)用是一種安全、有效的輔助治療，可減少無復(fù)流的發(fā)生，改善患者心肌灌注并對(duì)心功能起保護(hù)作用，且未增加腦卒中及出血并發(fā)癥的發(fā)生。但本研究亦存在一定的局限性：樣本量較少、單中心研究、缺乏較客觀評(píng)估心肌梗死面積的指標(biāo)，且尚未清楚患者的遠(yuǎn)期臨床獲益。因此，冠狀內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)是否能真正改善患者預(yù)后仍需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪及更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步探索。

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Application of Precise Intracoronary Retrograde Thrombolysis During Primary PCI in Patients With Acute ST-segment Elevation Myocardial Infarction

NONG Jing-guo, TIAN Jin-wen, PENG Liang, HUANG Ya, LIU Mo-han, SUN Ting, SHEN Wen-bin, TANG Zhe, LIU Li-feng, ZHAO Yu, LIU Qing-yan, BAI Jing, WANG Yu.
Department of Cardiology, PLA General Hospital, Beijing (100853), China
Co-corresponding Authors: BAI Jing, Email: doctor_r16@163.comand WANG Yu, Email: wangyuheart@163.com

Objective: In comparison with thrombus aspiration, to study the safety and efcacy of precise intracoronary retrograde thrombolysis during primary percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).Methods: A total of 123 consecutive patients with acute STEMI received primary PCI in our hospital from 2014-01 to 2015-12 were enrolled.The patients were randomly divided into 2 groups: RT group, the patients received precise intracoronary retrograde thrombolysis (RT), n=60 and TA group, the patients received thrombus aspiration (TA), n=63, among them, 3 patients with failed TA were excluded. Primary end points included occurrence rates of no-fow after PCI and ST-segment resolution (STR)≥50% at (60-90) min after PCI; primary safety end points included occurrence rates of in-hospital stroke and TIMI-hemorrhage events.Results:① Compared with TA group, RT group showed decreased no-fow rate after PCI (1.7% vs 15.0%), P=0.008 and increased rate of STR≥50% after PCI (65.0% vs 45.0%), P=0.028, improved LVEF by echocardiography (50.7±8.6) % vs (46.7±8.3)%, P=0.011. The in-hospital MACE occurrence rate was similar between 2 groups, P＞0.05. ②No in-hospitalstroke or TIMI-hemorrhage events occurred in neither group.Conclusion: Intracoronary retrograde precise thrombolysis had the similar safety to thrombus aspiration during primary PCI in patients with acute STEMI, it may reduce no-refow rate and improve left ventricular function after PCI.

Myocardial infarction; Angioplasty, transluminal, percuteanous coronary; Thrombolysis

2016-05-14）

(編輯：汪碧蓉)

100853 北京市，中國人民解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科

農(nóng)京國 主治醫(yī)師 碩士 主要從事心血管疾病的診斷和治療工作 Email： 603043960@qq.com*共同第一作者 共同通訊作者：白靜Email： doctor_ r16@163.com 王禹 Email：wangyuheart@163.com

R541

A

1000-3614（2016）12-1160-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.004

方法：連續(xù)入選2014-01至2015-12在解放軍總醫(yī)院心臟介入中心確診急性STEMI并行直接PCI術(shù)的患者123例，隨機(jī)分為冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)組（逆向溶栓組，n=60）和血栓抽吸術(shù)組（血栓抽吸組，n=63），其中血栓抽吸組有3例患者因未能完成血栓抽吸術(shù)而被剔除出組。主要終點(diǎn)為直接PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生率及術(shù)后60～90 min內(nèi)心電圖ST段回落≥50%的比例；主要安全終點(diǎn)為住院期間腦卒中和心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）出血發(fā)生率。

結(jié)果：（1）逆向溶栓組術(shù)后無復(fù)流發(fā)生率顯著低于血栓抽吸組（1.7 % vs 15.0 %，P=0.008），術(shù)后心電圖ST段回落≥50 %的比例及超聲測(cè)得的左心室射血分?jǐn)?shù)顯著高于血栓抽吸組[65.0 % vs 45.0 %，P=0.028；（50.7±8.6）% vs（46.7±8.3）%，P=0.011]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者住院期間主要不良心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（2）兩組患者住院期間均未發(fā)生腦卒中及TIMI出血事件。

結(jié)論： 同血栓抽吸術(shù)相比，冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)在急性STEMI患者行直接PCI術(shù)中應(yīng)用具有相似的安全性，但可減少無復(fù)流的發(fā)生并能改善左心室心功能。