安冬琪綜述， 許頂立審校

左心室射血分數(shù)保留的心力衰竭研究進展

安冬琪綜述， 許頂立審校

左心室射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFPEF）是老年人心力衰竭的常見類型，也是內(nèi)科急危重癥之一。其診斷及治療措施仍在探索中且存在一定爭議。本文結(jié)合近年來公布的相關(guān)領(lǐng)域的臨床研究試驗，對HFPEF的病理生理、臨床分期及治療措施等作此綜述。

綜述；心力衰竭；射血分數(shù)保留；臨床研究；進展

左心室射血分數(shù)（LVEF）保留的心力衰竭（HFPEF）的發(fā)病率約占心力衰竭（心衰）總數(shù)的50%（40%～71%）[1,2]，發(fā)病年齡多為60歲以上老年人，以女性居多（女性患者占61%～76%），且往往伴隨多種疾病，如高血壓、糖尿病、肥胖、代謝綜合征、腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動和貧血等。HFPEF的預(yù)后與傳統(tǒng)的左心室射血分數(shù)減低的心衰（HFREF）相似，但猝死的發(fā)生率更高。由于目前對HFPEF的治療未能取得類似HFREF的臨床效果。因此，近年來HFPEF得到了越來越多的關(guān)注，其治療方案也在不斷研究和探索中，現(xiàn)就目前取得的一些進展綜述如下。

1 HFPEF的病理生理機制

HFPEF與HFREF的病理生理機制存在著巨大差異，被認為是HFPEF患者對目前神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑反應(yīng)不如HFREF患者的主要原因。目前所認識到的HFPEF病理生理機制包括：（1）舒張功能障礙[松弛受損和（或） 順應(yīng)性減退]；（2）縱向收縮功能障礙；（3）內(nèi)皮功能障礙；（4）心室——動脈耦合異常；（5）全身血管舒張儲備受損；（6）肺動脈高壓與肺血管疾病相關(guān)的右心衰竭導(dǎo)致左心功能疾??；（7）心臟變時功能不全；（8）易患心臟疾病人群的心外疾病導(dǎo)致的容量過負荷（例如肥胖、慢性腎臟病、貧血或其他可引起非心原性體液潴留的任何一種疾?。3]。HFPEF患者往往同時存在上述兩個或兩個以上的因素，多因素共同導(dǎo)致了HFPEF的疾病進展，也增加了HEPEF的異質(zhì)性和復(fù)雜性。

2 HFPEF的臨床分期

針對目前HFPEF患者治療效果不盡如人意的情況，有學(xué)者提出應(yīng)依據(jù)HFPEF疾病進展的病理生理改變的不同可將其分為3個階段，只有對HFPEF不同臨床分期（階段）采用相應(yīng)治療措施才能獲得成功[4]。

第一階段，患者主要癥狀是活動后呼吸困難，通常沒有下肢水腫或容量超負荷等明顯的心衰臨床表現(xiàn)。這是由于活動后左心室充盈壓力增加（運動性舒張功能障礙）所致。此階段患者由于臨床表現(xiàn)的不明顯，很少就診或住院治療，因此在疾病的發(fā)現(xiàn)及診斷上存在一定困難。臨床診斷需要結(jié)合心臟結(jié)構(gòu)異常的證據(jù)（如左心室肥厚和/或左心房擴大）以及

運動后左心室充盈壓力升高。同時可采取一定的檢查手段協(xié)助診斷：（1）有創(chuàng)檢查：包括利用房間隔裝置系統(tǒng)監(jiān)測左、右心房壓力，或通過導(dǎo)管進行有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測肺毛細血管楔壓（PCWP），正常靜息時PCWP＜12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），運動高峰時PCWP＞25 mmHg表明左心室充盈壓力升高；（2）無創(chuàng)檢查：主要為超聲心動圖，運動高峰時二尖瓣口E波最大流速/舒張早期流速比率增加 （E/e'＞13）表明舒張期超負荷[5]。另外，心肺運動試驗顯示峰值呼吸交換率下降（＜1.0）等臨床證據(jù)均有助于疾病的診斷。此階段的HFPEF患者的B型利鈉肽（BNP）水平通常不高或僅有輕度升高，發(fā)病率或死亡率的風(fēng)險較低。

第二階段，HFPEF患者通常有較明顯的心衰臨床表現(xiàn)，如容量超負荷、呼吸困難、運動不耐受、心臟結(jié)構(gòu)異常（左心室肥厚和/或左心房擴大）、下肢水腫、頸靜脈壓升高等，嚴重時還有雙肺底濕啰音，同時伴有升高的BNP或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），并多有因心衰住院治療的病史，發(fā)病率和死亡率升高[6]。此階段患者無論是臨床表現(xiàn)還是血清學(xué)檢驗指標都較明顯，但需要注意的是，頸靜脈難以觀察且伴有低BNP水平的肥胖患者或伴有肺疾病的患者仍較易出現(xiàn)漏診的可能。侵入性檢查——右心導(dǎo)管評價血流動力學(xué)有助于HFPEF的確診。大多HFPEF臨床研究納入的受試者為此階段患者。

第三階段，指出現(xiàn)肺動脈高壓和右心衰竭的患者[7]。這是HFPEF危險程度最高的階段，具有較高的發(fā)病率和死亡率。此階段患者往往有很高的BNP水平，即使在控制了其他HFPEF危險因素的情況下，伴有右心室肥厚或右心功能不全的HFPEF患者的危險程度仍然是最高的。

3 HFPEF的藥物治療

3.1傳統(tǒng)心衰治療藥物的臨床研究

目前國際指南公認HFPEF治療尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。關(guān)于HFPEF的大型臨床試驗多集中于傳統(tǒng)心衰治療藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體II拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、鈣拮抗劑（CCB）、洋地黃類藥物等。ACEI/ARB臨床試驗中坎地沙坦的CHARM-Preserved研究[8]、厄貝沙坦的I-Preserved研究[9]、培哚普利的PEP-CHF研究[10]，β受體阻滯劑臨床試驗中卡維地洛的J-DHF研究[11]、奈必洛爾的SENIOR研究[12]及ELANDD研究[13]、OPTIMIZ-HF研究[14]，醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的Aldo-DHF研究[15]，洋地黃類藥物地高辛的DIG-PEF研究[16]等，以上大型臨床研究均顯示這些藥物對HFPEF的預(yù)后無明顯改善。2015年新公布的NEATHFPEF研究評價了硝酸酯類藥物對HFPEF的治療作用，研究表明硝酸酯類藥物也無法改善HFPEF患者的生活質(zhì)量及運動耐力[17]。

針對傳統(tǒng)心衰治療藥物的臨床研究也并非全都是令人遺憾的：（1）2013年公布的TOPCAT試驗主要評估醛固酮受體拮抗劑對HFPEF的治療效果，研究結(jié)果顯示螺內(nèi)酯可降低HFPEF患者的心衰住院率，但對不良心血管事件發(fā)病率和死亡率無明顯改善，且會顯著引起高鉀血癥及肌酐水平升高[18]。（2）瑞典Karolinska大學(xué)醫(yī)院的Lund等[19]公布的一項旨在觀察β受體阻滯劑是否減少HFPEF全因死亡率的研究，結(jié)果顯示使用β受體阻滯劑可降低全因死亡率，但不能減少心衰再住院率。（3）另一項VALIDD試驗[20]旨在評估纈沙坦對高血壓合并HFPEF患者的療效，研究結(jié)果表明，無論是否服用纈沙坦，有效控制血壓可明顯改善伴有高血壓的心衰患者的左心室舒張功能。

3.2其他藥物的探索

除了以上治療心衰的傳統(tǒng)藥物外，研究人員也在不斷探索，針對HFPEF的病理生理特點進行了一些臨床試驗，以觀察新型HFPEF治療藥物的療效。

3.2.1磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑

3’,5’-環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）由PDE-5滅活，PDE-5過表達會引起心肌細胞肥大，選擇性PDE-5抑制劑西地那非可阻止cGMP降解，從而改善心肌細胞肥大，同時降低肺動脈壓力而對心率影響較小。但RELAX試驗研究結(jié)果表明西地那并不能使運動耐力或臨床癥狀顯著改善[21]。

3.2.2內(nèi)皮素受體抑制劑（ETRA）

心衰患者的血清內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平顯著升高，與心衰的嚴重程度（心功能分級）、LVEF及運動耐量等密切相關(guān)。然而目前為止的有關(guān)ETRA的大型臨床研究結(jié)果也并不理想，ENABLE試驗[22]、ENCOR試驗[23]及EARTH試驗[24]分別觀察了波生坦（bosentan）、恩拉生坦（enrasentan）和達盧生坦（darusentan）對于心衰患者的療效，以及Zile等[25]研究了西他生坦（sitaxsentan）對HFPEF患者的作用，研究結(jié)果表明，ETRA雖可以延長患者的運動時間，但對左心室質(zhì)量、住院率和死亡率以及生存質(zhì)量等并無顯著改善。

3.2.3可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑

sGC激動劑可通過穩(wěn)定一氧化氮（NO）-sGC的結(jié)合增加sGC對內(nèi)源性NO的敏感性，以及通過NO獨立結(jié)合位點直接刺激sGC。已有臨床試驗（PATENT試驗和CHEST試驗）證實利奧西呱（瑞司瓜特，riociquat）可顯著提高肺動脈高壓患者的運動耐量，增加心搏量，降低收縮壓且不改變肺血管阻力和心率，可有效治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）[26]。但美國心臟病協(xié)會（AHA）2015年會公布的SOCRATES-REDUCED研究結(jié)果表明，Vericiguat并未明顯改變心衰惡化患者的NT-proBNP水平[27]。

3.2.4LCZ696

LCZ696是腦啡肽酶（肽鏈內(nèi)切酶24-11）抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑的復(fù)合物。腦啡肽酶是一種降解生物活性利鈉肽的酶，抑制腦啡肽酶可增加細胞內(nèi)cGMP、改善心室舒張功能和心臟肥大、阻斷利尿鈉肽的降解而使心衰患者的心血管和腎功能獲益。PARAMOUNT試驗已證實LCZ696可降低HFREF患者的心衰住院次數(shù)及心血管死亡率[28]。LCZ696針對HFPEF患者的臨床試驗PARAGON-HF目前正在進行中，旨在比較LCZ696與纈沙坦對于HFPEF的治療效果，其結(jié)果值得期待[29]。

3.2.5伊伐布雷定

伊伐布雷定是竇房結(jié)If電流選擇性抑制劑，可減低心衰患者竇性心率，達到降低心肌耗氧量的目的。一項含有61例HFPEF患者合并心率增快的短期（7d）臨床試驗表明使用伊伐布雷定治療能夠改善HFPEF的左心室充盈壓，增加患者的運動耐量[30]。另一項關(guān)于伊伐布雷定的EDIFY研究尚在進行。3.2.6雷諾嗪

雷諾嗪是一種心肌細胞晚鈉電流抑制劑，可減少鈉離子在心肌細胞的蓄積，進而通過鈉鈣交換使心肌細胞排出更多鈣離子，降低舒張期心室壁張力、左心室舒張末壓及左心室充盈壓。RALI-DHF是一項納入20例HFPEF患者的小型研究[31]，在2周治療期后，與安慰劑組相比，雷諾嗪可降低PCWP，但對左心室收縮末壓、肺動脈壓及血清BNP水平無明顯影響，其對于HFPEF預(yù)后的影響需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2.7他汀類

有研究表明，冠狀動脈內(nèi)皮功能異常和高脂血癥與HFPEF患者的心室舒張功能受損具有獨立相關(guān)性，他汀類藥物除了糾正血脂代謝紊亂，還有著其他心血管保護作用，HFPEF患者應(yīng)用阿托伐他汀可降低心肌纖維化，改善預(yù)后。相關(guān)Meta分析也顯示[32]，在對LVEF的HFPEF患者1年以上的隨訪期內(nèi)，他汀類藥物可使HFPEF患者的死亡率減低40%（P＜0.001），這可能與他汀類藥物穩(wěn)定斑塊、改善及修復(fù)內(nèi)皮功能、降低血管炎癥等作用有關(guān)，其機制有待進一步探索。

4 HFPEF的非藥物治療方法

4.1運動耐力訓(xùn)練

在正規(guī)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的運動鍛煉也能夠在一定程度上提高HFPEF患者的運動耐力[33]。運動耐力訓(xùn)練（ET）可改善外周血管、微血管及骨骼肌功能從而改善全身攝氧量，提高HFPEF患者運動耐受與生活質(zhì)量。一項納入64例HFPEF患者的隨機研究（Ex-DHF-Pilot研究）結(jié)果顯示[34]，常規(guī)治療聯(lián)合耐力/阻力訓(xùn)練組受試者在3個月后峰值耗氧量增加，而單純常規(guī)治療組無變化，研究提示運動訓(xùn)練還可使心房重構(gòu)逆轉(zhuǎn)并可改善左心室舒張功能[1]。

4.2植入性血流動力學(xué)監(jiān)測裝置

慢性心衰患者因病情加重住院時常伴有體重增加、胸內(nèi)阻抗增加或肺動脈壓/右心室壓力增高，與前兩者相比，肺動脈壓/右心室壓力升高往往發(fā)生較早，因此，肺動脈壓力監(jiān)測可以提早發(fā)現(xiàn)心衰患者血流動力學(xué)變化，有助于醫(yī)生在明顯的心衰臨床癥狀出現(xiàn)前進行干預(yù)，避免病情惡化。目前主要由三類植入性血流動力學(xué)監(jiān)測裝置，包括右心室壓力監(jiān)測、左心房壓力監(jiān)測以及肺動脈壓力監(jiān)測。

2008年公布的COMPASS-HF研究[35]旨在評估監(jiān)測右心室壓力對心衰預(yù)后的影響。研究人員通過一種連續(xù)性血流動力學(xué)監(jiān)測系統(tǒng)——Chronicle裝置，監(jiān)測院外慢性心衰患者的血流動力學(xué)指標，如心率、體溫、右心室收縮壓/舒張壓、患者活動及右心室壓力變化速率等，盡管該裝置在HFPEF（LVEF≥50%）的患者的亞組中降低了29%的心衰住院率，但終點事件的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.66）。

HOMOSTASIS研究[36]是通過植入性左心壓力監(jiān)測裝置Heart POD，持續(xù)性監(jiān)測左心房壓力，根據(jù)左心房壓力對慢性心衰患者進行干預(yù)，結(jié)果表明有效降低左心房平均壓可改善患者癥狀及預(yù)后，該裝置通過股靜脈植入并需行房間隔穿刺，操作相對復(fù)雜，且該研究納入患者數(shù)量較少，缺乏對照組，其效果有待進一步證實。

CardioMEMS裝置是一種經(jīng)股靜脈植入的非持續(xù)性無線肺動脈壓力監(jiān)測裝置，用于監(jiān)測慢性心衰患者的肺動脈壓及心率。2011年公布的CHAMPION研究[37]是目前最大的關(guān)于CardioMEMS裝置的隨機、對照、單盲、前瞻性研究，研究人員通過監(jiān)測數(shù)據(jù)調(diào)整治療方案，將肺動脈壓平均值維持在10～25 mmHg。在平均17.6個月的隨訪期間，HFPEF（LVEF≥40%）患者的再住院率降低了50%（P＜0.0001）。CardioMEMS在2014-05獲得美國食品和藥品管理局（FDA）批準，成為首個用于心衰患者的無線、植入式血流動力學(xué)監(jiān)測系統(tǒng)。

在HFPEF中肺動脈高壓比例占到83%，右心功能與HFPEF死亡風(fēng)險高度相關(guān)，HOMOSTASIS以及CHAMPION研究結(jié)果提示，監(jiān)測肺動脈壓力有助于指導(dǎo)治療HFPEF。盡管COMPASS-HF研究對于HFPEF亞組分析的結(jié)果令人遺憾，但其HFPEF亞組的患者數(shù)量不足以及LVEF值的標準過高都是可能影響其結(jié)論的因素。我們期待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去證實減低肺動脈壓對于HFPEF的療效，以減少肺動脈壓為靶點的介入治療將會是HFPEF的主要研究方向。

4.3植入性房間隔分流裝置

有一項植入性房間隔分流裝置的研究表明，對于存在肺循環(huán)壓力增高（靜息PCWP≥15mmHg或活動時PCWP≥25 mmHg）的HFPEF（LVEF＞45%）患者，房間隔缺損分流可降低PCWP，改善心衰癥狀及患者活動耐量[38]。但由于該研究納入數(shù)量較少，且無對照組，植入性房間隔分流裝置對于HFPEF患者的長期療效有待進一步研究證實。

總之，隨著人口老齡化，HFPEF在心衰中所占比例逐年升高，HFPEF的診斷標準與有效治療方案成為心衰領(lǐng)域的需要更進一步探索的重大課題。新型藥物的不斷探索給HFPEF帶來了一線曙光，而HFPEF的非藥物治療領(lǐng)域有待更多研究和探索。

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2016-04-13）

（編輯：梅平）

510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 心血管內(nèi)科

安冬琪 博士 主要從事心力衰竭相關(guān)研究 Email： andongqi1990@163.com 通訊作者：許頂立 Email： dlxu1@aliyun.com

R541.4

A

1000-3614（2016）12-1241-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.023