白璐，程民 ，錢立庭

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院放療科，合肥 230031；2.安徽省腫瘤醫(yī)院放療科)

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食管癌干細(xì)胞在食管癌放療耐受中的作用與機(jī)制

白璐1，程民1，錢立庭2

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院放療科，合肥 230031；2.安徽省腫瘤醫(yī)院放療科)

最新全球腫瘤統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示[1]，食管癌的發(fā)病率居癌癥發(fā)病率的第八位，是第五大致死腫瘤。我國(guó)食管鱗癌(ESCC)在所有致死性腫瘤中居第四位，且絕大多數(shù)病患預(yù)后較差，總體生存率不到20%，局部腫瘤復(fù)發(fā)率為60%～80%[2]。多數(shù)病患在就診時(shí)已處于中晚期加之放射耐受現(xiàn)象的存在導(dǎo)致放療效果不佳。新近提出的腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞(CSCs)是腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、耐藥及放療耐受的根源[3]。本文就食管癌干細(xì)胞(ECSCs)標(biāo)志物及腫瘤干細(xì)胞在食管癌放療耐受中的作用與機(jī)制綜述如下。

1食管癌腫瘤標(biāo)志物及其臨床應(yīng)用

目前用于臨床診斷的食管癌腫瘤標(biāo)志物主要有CEA、 CYFRA21-1、SCC-Ag、VEGF、p53-Ab、COX-2 、miR-21[4]等，而MMP、TK1、NY-ESO-1[5]、POSTN[6]等蛋白近期被報(bào)道在食管癌早期表達(dá)，且與食管癌的轉(zhuǎn)移、預(yù)后不良等因素密切相關(guān)，對(duì)食管癌的早期發(fā)現(xiàn)、分級(jí)及預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。但上述標(biāo)志物的臨床結(jié)果反饋提示早期敏感性與特異性較低，故尋找更為合適的腫瘤標(biāo)志物對(duì)于提高早期食管癌的檢出率、改善食管癌的預(yù)后情況具有重要意義。腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞是一群具有干細(xì)胞特性、表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物的細(xì)胞亞群，是腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的根本原因[7]。在食管癌實(shí)體瘤中，腫瘤干細(xì)胞的存在及所占比例往往與腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、自我更新、放射線耐受等能力密切相關(guān)，并對(duì)預(yù)后產(chǎn)生重要影響。

2腫瘤干細(xì)胞及其分選方法

早期CSCs在白血病中發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，后經(jīng)證實(shí)廣泛存在于實(shí)體腫瘤中，如食管癌、乳腺癌、前列腺癌、膠質(zhì)瘤、卵巢癌、直腸癌等。腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)[8]認(rèn)為，大多數(shù)實(shí)體腫瘤中含有腫瘤干細(xì)胞亞群，該亞群具有自我更新、多向分化、化療耐藥、放射線耐受等性質(zhì)，是腫瘤發(fā)生、增殖、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、放化療耐受的根本原因，并維持著腫瘤細(xì)胞群的活性與特性。檢驗(yàn)CSCs的“金標(biāo)準(zhǔn)”是CSCs可在機(jī)體內(nèi)形成腫瘤，并表現(xiàn)出干細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的特性[9]。而目前實(shí)驗(yàn)研究常使用的分選方法有：①側(cè)群細(xì)胞分選法：利用CSCs高效外排DNA熒光染料Hoechst33342這一特性，采用流式細(xì)胞儀將其分選出來(lái)。分選出的細(xì)胞亦稱為側(cè)群細(xì)胞(SP)。②表面標(biāo)志分選法：使用CD44、CD24、CD90、CD133、CD166、CD271等表面標(biāo)志物作為分選標(biāo)志，采用流式細(xì)胞儀或免疫磁柱將CSCs分選出來(lái)。③使用無(wú)血清液體培養(yǎng)基培養(yǎng)細(xì)胞，具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞形成懸浮克隆細(xì)胞群，進(jìn)而篩選出具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞[10]。 ④使用ACAM(attached-cell Aldefluor method)方法，特異性地從食管癌等實(shí)體腫瘤中分選出具有干細(xì)胞特性的CSCs[9]。

3食管癌干細(xì)胞標(biāo)志物

目前多數(shù)研究使用腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物對(duì)CSCs進(jìn)行定性與定量。如：乳腺癌干細(xì)胞表面標(biāo)志物為ESA+CD44+CD24-/Low；前列腺癌干細(xì)胞表面標(biāo)志物為CD44+CD133+；胰腺癌表面標(biāo)志物為ESA+CD44+CD24+；直腸癌表面標(biāo)志物為ESA+CD44+CD166+等[10]。ECSCs標(biāo)志物目前沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，研究較多且應(yīng)用較為普遍的有以下幾種： CD44+[11]、CD44+/CD24-[12]、CD133+、CD90+、ABCG2 、Bmi-1[13]、CD271(p75NTR)+[14]ALDH1[9]及CTAs(Cancer-Testis Antigen)。

Smit等[12]使用CD44+/CD24-作為ECSCs表面標(biāo)志物，從食管癌細(xì)胞系中分選出腫瘤干細(xì)胞亞群，并在細(xì)胞系和臨床樣本中證實(shí)該亞群具有放射線耐受性等腫瘤干細(xì)胞特性，認(rèn)為CD44+/CD24-可作為分選與驗(yàn)證食管癌干細(xì)胞的標(biāo)志物。另有報(bào)道認(rèn)為，食管鱗癌中CD90+細(xì)胞具有高致瘤性及轉(zhuǎn)移潛能，不僅增加腫瘤的發(fā)生率、自我更新與變異能力，其含量與腫瘤的耐藥性也密切相關(guān)[13]，具有腫瘤干細(xì)胞特性，故認(rèn)為CD90可作為ECSCs的表面標(biāo)志物。Sun等[14]使用p75NTR作為表面標(biāo)志物將ECSCs從食管癌細(xì)胞系中分選出來(lái)，并鑒定其性質(zhì)，認(rèn)為表達(dá)p75NTR陽(yáng)性的細(xì)胞具有更強(qiáng)的腫瘤形成能力。Yang等[15]通過(guò)使用ALDH1A1作為分選標(biāo)準(zhǔn)分選出ECSCs，與ALDH1A1low細(xì)胞相比，ALDH1A1high細(xì)胞具有較強(qiáng)的致瘤性、侵襲性與轉(zhuǎn)移性等腫瘤干細(xì)胞特性。在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)CTAs等抗原可使細(xì)胞始終具有干細(xì)胞特性。Tabarestani認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞中存在表達(dá)CT基因的細(xì)胞群，可能是CSCs無(wú)性增殖的根本原因，故CTAs可能作為潛在的CSCs標(biāo)志物[16]。目前ECSCs標(biāo)志物沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尋找更為特效的ECSCs標(biāo)志物，對(duì)ECSCs的研究極為重要。

4食管癌干細(xì)胞放射線耐受性

腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)認(rèn)為CSCs相比于普通腫瘤細(xì)胞或正常細(xì)胞具有更強(qiáng)的放、化療耐受性，導(dǎo)致食管癌放療效果不佳。Diehn等[3]認(rèn)為CSCs經(jīng)過(guò)放射線照射后產(chǎn)生的DNA損傷更小甚至可以避免DNA損傷，因此是腫瘤放射治療失敗的根源。此外，Bao等[17]認(rèn)為相對(duì)于其他細(xì)胞而言，CSCs具有更完善的DNA損傷修復(fù)能力，因此具有放射線耐受性。Brunner等[18]提出食管癌放療效果不佳與ECSCs的放射線耐受性、高侵襲性及轉(zhuǎn)移性相關(guān)。腫瘤經(jīng)過(guò)放射線輻照后，由于CSCs對(duì)射線耐受，存活CSCs再增殖，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Smit等[12]在細(xì)胞系和臨床樣本中皆證實(shí)腫瘤干細(xì)胞亞群的放射線耐受性。大量研究結(jié)果顯示，ECSCs的放射線耐受性最終導(dǎo)致食管癌的放療耐受、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，也解釋了食管癌治療效果及預(yù)后不佳的根本原因。

5食管癌干細(xì)胞放射線耐受機(jī)制

5.1相關(guān)蛋白及通路食管癌干細(xì)胞的放射線耐受性與其自身表達(dá)的蛋白及通路密切相關(guān)，包括ALDH1A1、Periostin、WNT10A、EMT、Wnt/β-catenin、Notch、OCT4、Bmi-1、SNAILl/SIUG和SHH等。

Yang等[15]認(rèn)為CSCs通過(guò)高表達(dá)ALDH1A1使自身具有更強(qiáng)的侵襲、轉(zhuǎn)移性，從而導(dǎo)致預(yù)后不佳。高表達(dá)ALDH1A1的CSCs通過(guò)MMP蛋白和EMT(epithelial-mesenchymal transition)途徑使得食管鱗癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲與轉(zhuǎn)移性，從而具有更強(qiáng)的放射線耐受性。Periostin在食管鱗癌中較癌旁組織過(guò)度表達(dá)，并與腫瘤的血管形成、轉(zhuǎn)移、放射線耐受、預(yù)后不良等因素密切相關(guān)。誘導(dǎo)Periostin低表達(dá)可降低食管癌的生長(zhǎng)速度與侵襲能力，并導(dǎo)致ECSCs含量顯著降低。故ECSCs可能通過(guò)高表達(dá)Periostin使自身具有放射線耐受性[19]。過(guò)表達(dá)WNT10A可促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲及增值擴(kuò)散能力，降低食管癌的存活率。Long等[20]通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)到，過(guò)表達(dá)WNT10A可導(dǎo)致CSCs含量顯著增加，提升腫瘤細(xì)胞的自我更新能力及放射線耐受性等干細(xì)胞特性。大多數(shù)放射線耐受的細(xì)胞高表達(dá)EMT，這可能與EMT可導(dǎo)致細(xì)胞低氧耐受、提高DNA修復(fù)能力，改變活化生長(zhǎng)因子通路密切相關(guān)，CSCs高表達(dá)EMT，因此EMT在CSCs放射線耐受作用機(jī)制中發(fā)揮重要作用[21]。Zhang等[22]報(bào)道CSCs是一群放射線耐受的細(xì)胞，表現(xiàn)出較高的端粒酶活性，高表達(dá)β-catenin,OCT3/4 及β-integrin。ECSCs的放射線耐受性是由EMT通過(guò)激活Wnt/β-catenin通路獲得[23]，ECSCs高表達(dá)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的多種蛋白，如Wnt1、 FZD1-4、 GSK3β、CTNNB1 及 Cyclin D1。此外，Wnt/β-catenin通路在DNA損傷應(yīng)答時(shí)被激活，其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及DNA高效修復(fù)機(jī)制使得CSCs具有較強(qiáng)的放射線耐受性[24]，即便后期DNA損傷修復(fù)不成功，也可長(zhǎng)時(shí)間耐受并存活。Wnt/β-catenin 途徑也可能參與CSCs周期時(shí)相的再分布，通過(guò)影響細(xì)胞周期時(shí)相，使細(xì)胞產(chǎn)生放射線耐受性，故Wnt/β-catenin通路在ECSCs的放療耐受性中起到重要作用。Notch信號(hào)通路在維持控制干細(xì)胞增殖、存活、變異與凋亡過(guò)程中亦發(fā)揮重要作用，HEY1與HEY2作為Notch信號(hào)通路的基本靶向基因，在食管癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、放療耐受過(guò)程中起到重要作用[25]。但ECSCs放射線耐受性與Notch通路是否相關(guān)還需進(jìn)一步研究。

5.2ROS水平食管癌干細(xì)胞放射線耐受性與其較低的ROS水平及較強(qiáng)的ROS清除能力相關(guān)。低水平ROS可誘導(dǎo)細(xì)胞在放射線造成的細(xì)胞凋亡和衰老前激活相關(guān)分子通路，減少放射線對(duì)細(xì)胞的損害。增加造血干細(xì)胞ROS的水平可降低細(xì)胞的自我更新能力[26]，較低水平的ROS對(duì)于維持CSCs特性及活性具有重要作用。Diehn等[3]報(bào)道，在人和小鼠的乳腺癌腫瘤干細(xì)胞中，ROS的含量水平顯著低于非致瘤細(xì)胞，且具有更強(qiáng)的放射線耐受性。

5.3DNA分子修復(fù)機(jī)制腫瘤干細(xì)胞擁有特殊的DNA損傷應(yīng)答系統(tǒng)與修復(fù)通路。 DNA分子是放射線對(duì)細(xì)胞作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)，而CSCs損傷后迅速修復(fù)，使得自身凋亡不能是放射線耐受的關(guān)鍵原因。當(dāng)腫瘤干細(xì)胞的DNA分子受損時(shí)，p53表達(dá)受抑且G1檢查點(diǎn)激活促進(jìn)DNA修復(fù)。Bao等[17]提出，CSCs具有較強(qiáng)的DNA損傷監(jiān)測(cè)系統(tǒng)與損傷修復(fù)能力，檢查點(diǎn)激酶Chk1/Chk2 在電離應(yīng)激后激活，控制細(xì)胞周期，修復(fù)受損DNA雙鏈。此外，Bmi-1在電離輻射后通過(guò)染色質(zhì)富集，在DNA雙鏈斷裂早期應(yīng)答中促進(jìn)DNA進(jìn)行修復(fù)。與非腫瘤干細(xì)胞相比，CSCs經(jīng)過(guò)放射線照射后所表現(xiàn)出的DNA修復(fù)能力大大增強(qiáng)。因此，DNA損傷修復(fù)是CSCs放射線耐受的重要因素。

5.4細(xì)胞周期時(shí)相 成熟的腫瘤干細(xì)胞大多處于靜止期，這一現(xiàn)象是導(dǎo)致其對(duì)放射線耐受的另一個(gè)重要因素。與非腫瘤干細(xì)胞相比，CSCs在G1時(shí)相早期產(chǎn)生的Cyclin D1表達(dá)增強(qiáng)，而在G1時(shí)相末產(chǎn)生并使細(xì)胞從G1時(shí)相過(guò)渡為S時(shí)相的Cyclin E的表達(dá)減弱。在S時(shí)相與G2M時(shí)相高表達(dá)的Cyclin A與Cyclin B在CSCs中表達(dá)較正常細(xì)胞減弱。普通細(xì)胞經(jīng)過(guò)放射線照射后，會(huì)停滯在G2期時(shí)相，而ECSCs經(jīng)過(guò)放射線照射后，細(xì)胞周期時(shí)相不會(huì)發(fā)生較明顯改變[27]。此外，與非腫瘤干細(xì)胞相比，CSCs中EGFR、Ser705表達(dá)降低，c-Myc與p27表達(dá)顯著升高，EGFR/Stat3/c-Myc/p27通路對(duì)于維持CSCs長(zhǎng)時(shí)間處于靜止期起到重要作用。經(jīng)過(guò)放射線輻照后，ECSCs由于長(zhǎng)時(shí)間處于靜止期，避免了放射線造成的DNA損傷。故ECSCs長(zhǎng)時(shí)間處于靜止期是其具有放射線耐受性的重要原因[28]。

5.5放射線耐受的相關(guān)基因食管癌腫瘤干細(xì)胞具有放射線耐受性，與其特有的基因或基因的特殊表達(dá)密切相關(guān)。Huang等[11]在食管鱗癌中發(fā)現(xiàn)，Oct-4、Sox-2、Bmi-1 等“干細(xì)胞基因”在SP 細(xì)胞中的表達(dá)比非SP 細(xì)胞更高。

放射線耐受的ECSCs中Bmi-1表達(dá)水平顯著升高，誘導(dǎo)Bmi-1表達(dá)降低后，細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)凋亡、升高ROS水平等途徑，增加自身放射線敏感性[29]。由miR-203調(diào)節(jié)Bmi-1在ECSCs的增殖與自我更新的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。與非腫瘤干細(xì)胞相比，CSCs的miR-203表達(dá)水平減低，Bmi-1表達(dá)上調(diào)。而miR-203被證實(shí)可引起上皮干細(xì)胞向鱗狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化。因此，Bmi-1在食管癌干細(xì)胞放射線耐受機(jī)制中起到重要作用。Oct-4是CSCs的重要基因，Oct-4蛋白作為干細(xì)胞的存活因子在維持細(xì)胞干細(xì)胞性質(zhì)、能力方面起到重要作用，并在體細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞多能性的表達(dá)。在食管鱗癌中，與非腫瘤干細(xì)胞相比，ECSCs過(guò)表達(dá)Oct-4[11]。故Oct-4在維持腫瘤干細(xì)胞的自我更新、放化療耐受方面起到?jīng)Q定性作用。Nishii等[30]檢測(cè)到腫瘤干細(xì)胞Sox-2 mRNA水平較非腫瘤干細(xì)胞明顯升高，且表達(dá)Sox-2基因與其自我更新能力及腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。高表達(dá)Sox-2的CSCs具有較強(qiáng)的放、化療耐受性。腫瘤干細(xì)胞的特殊性質(zhì)與基因密切相關(guān)，從基因角度入手，相信可以探究出更多關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的特性及其發(fā)揮作用的機(jī)制。

6展望

腫瘤干細(xì)胞與食管癌的放射耐受性相關(guān)，直接影響食管癌的放射治療效果。當(dāng)然，由于腫瘤干細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞中只占極小部分，選擇更高效的鑒定和分選方法分選出更為特異的食管癌干細(xì)胞，是亟需解決的技術(shù)問(wèn)題。此外，腫瘤干細(xì)胞基因在放療耐受過(guò)程中的作用及機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

參考文獻(xiàn)

[1]Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin ,2015,65(2):87-108.

[2]Jemal A,Siegel R,Ward E，et al.Cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2010,60(5): 277-300.

[3]Diehn M,Cho RW,Lobo NA,et al.Association of reactive oxygen species levels and radioresistance in cancer stem cells[J].Nature,2009,458(7239):780-783.

[4]Yang M,Liu R,Sheng J,et al.Differential expression profiles of microRNAs as potential biomarkers for the early diagnosis of esophageal squamous cell carcinoma[J].Oncology Reports,2013,29(1):169-176.

[5]Oshima Y,Shimada H,Yajima S,et al.Erratum to: NY-ESO-1 autoantibody as a tumor-specific biomarker for esophageal cancer: screening in 1969 patients with various cancers[J/OL].J Gastroenterology,(2015-05-16).http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Erratum+to%3A+NY-ESO-1+autoantibody+as+a+tumor-specific+biomarker+for+esophageal+cancer%3A+screening+in+1969+patients+with+various+cancers.

[6]Wei W,Sun QK,He YF,et al.Overexpression of periostin is significantly correlated to the tumor angiogenesis and poor prognosis in patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].Int J Clin Exp Pathol,2014,7(2):593-601.

[7]Soudeh GF,Davood Zare A,Mirdavood O,et al.shRNA Mediated RHOXF1 Silencing Influences Expression of BCL2 but not CASP8 in MCF-7 and MDA-MB-231 Cell Lines[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(11):5865-5869.

[8]Reya T,Morrison SJ,Clarke MF,et al.Stem cells,cancer,and cancer stem cells[J].Nature,2001,414(6859):105-111.

[9]Almanaa TN,Geusz ME,Jamasbi RJ.A new method for identifying stem-like cells in esophageal cancer cell lines[J].J Cancer,2013,4(7): 536-548.

[10] Li J C,Liu D,Yang Y,et al.Growth,clonability,and radiation resistance of esophageal carcinoma-derived stem-like cells[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(8):4891-4896.

[11] Huang D,Gao Q,Guo L,et al.Isolation and identification of cancer stem-like cells in esophageal carcinoma cell lines[J].Stem Cells Dev,2009,18(3):465-473.

[12] Smit JK,Faber H,Niemantsverdriet M,et al.Prediction of response to radiotherapy in the treatment of esophageal cancer using stem cell markers[J].Radiother Oncol,2013,107(3): 434-441.

[13] Kwan HT,Yong DD,Man T,et al.A CD90+ tumor- initiating cell population with an aggressive signature and metastatic capacity in esophageal cancer[J].Cancer Res,2013 ,73(7):2322-2332.

[14] Sun ZG,Huang SD,Zhang BR,et al.Isolation and identification of cancer stem cells from human esophageal carcinoma[J].Natl Med J China ,2009,89(5): 291-295.

[15] Yang L,Ren Y,Yu X,et al.ALDH1A1 defines invasive cancer stem-like cells and predicts poor prognosis in patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].Mod Pathol ,2014,27(5):775-783.

[16] Sanaz T,Soudeh GF.Cancer stem cells and response to therapy [J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(12):5951-5958.

[17] Bao S,Wu Q,McLendon RE,et al.Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response[J].Nature,2006,444(7120): 756-760.

[18] Brunner TB,Kunz- Schughart LA,Grosse- Gehling P,et al.Cancer stem cells as a predictive factor in radiotherapy[J].Semin Radiat Oncol,2012,22(2): 151-174.

[19] Wong GS,Lee JS,Park YY,et al.Periostin cooperates with mutant p53 to mediate invasion through the induction of STAT1 signaling in the esophageal tumor microenvironment[J].Oncogenesis,2013,2:e59.

[20] Long A,Giroux V,Whelan KA,et al.WNT10a promotes an invasive and self-renewing phenotype in esophageal squamous cell carcinoma[J].Carcinogenesis,2015,36(5):598-606.

[21] Tiwari N,Gheldof A,Tatari M,et al.EMT as the ultimate survival mechanism of cancer cells[J].Semin Cancer Biol,2012,22(3):194-207.

[22] Zhang XC,Komaki RU,Wang L,et al.Treatment of radioresistant stem-like esophageal cancer cells by an apoptotic gene-armed,telomerase-specific oncolytic adenovirus[J].Clin Cancer Res,2008,14(9):2813-2823.

[23] Su H,Jin X,Zhang X,et al.FH535 increases the radiosensitivity and reverses epithelial-to-mesenchymal transition of radioresistant esophageal cancer cell line KYSE-150R[J].J Transl Med,2015,13(1):1-10.

[24] Woodward WA,Chen MS,Behbod F,et al.WNT/beta-catenin mediates radiation resistance of mouse mammary progenitor cells[J].Proc Natl Acad Sci USA ,2007,104(2):618-623.

[25] Forghanifard MM,Taleb S,Abbaszadegan MR.Notch signaling target genes are directly correlated to esophageal squamous cell carcinoma tumorigenesis[J].Pathol Oncol Res,2015,21(2):463-467.

[26] Jang YY,Sharkis SJ.A low level of reactive oxygen species selects for primitive hematopoietic stem cells that may reside in the low-oxygenic niche[J].Blood,2007,110(8):3056-3063.

[27] Wang JL,Yu JP,Sun ZQ,et al.Radiobiological characteristics of cancer stem cells from esophageal cancer cell lines[J].Natl Med J China,2014,36 (8):575-581.

[28] Chen Y,Li D,Wang D,et al.Quiescence and attenuated DNA damage response promote survival of esophageal cancer stem cells.[J].J Cell Biochem,2012,113(12):3643-3652.

[29] Wang G,Liu L,Sharma S,et al.Bmi-1 confers adaptive radioresistance to KYSE-150R esophageal carcinoma cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,425 (2): 309-314.

[30] Nishii T,Yashiro M,Shinto O,et al.Cancer stem cell-like SP cells have a high adhesion ability to the peritoneum in gastric carcinoma.[J].Cancer Sci,2009,100(8):1397-1402.

基金項(xiàng)目：安徽省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(1508085SMH233)

作者簡(jiǎn)介：白璐，碩士在讀，Email:1403898896@qq.com通信作者：錢立庭，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，Email:money2004@sina.com

中圖分類號(hào):R735.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.02.003

(收稿日期：2015-11-02)

·腫瘤：基礎(chǔ)與臨床·