種雪靜，戴國瑞，汪 笛，徐 玲，郝 禹，趙紅心

HIV/AIDS患者一線治療失敗的發(fā)生率及相關(guān)因素分析

種雪靜，戴國瑞，汪 笛，徐 玲，郝 禹，趙紅心

目的研究HIV/AIDS患者一線治療失敗的發(fā)生率并分析其危險因素，從而對預警治療失敗的發(fā)生和提高抗病毒治療的效果提供依據(jù)。方法以2005—2015年在北京地壇醫(yī)院接受免費抗病毒治療且發(fā)生一線治療失敗的HIV/AIDS患者為研究對象，回顧性分析患者的基本信息、基線特征以及一線治療失敗的發(fā)生率，并通過logistic回歸分析治療失敗的相關(guān)危險因素。結(jié)果一線治療失敗率為3.39％。血液傳播（OR=3.713）、基線CD4+T淋巴細胞＜200個/μl（OR=2.167）、病毒載量（viral load, VL）≥5log copies/ml（OR=2.137）、合并機會性感染（opportunistic infectiion, OI）（OR=3.476）是發(fā)生一線治療失敗的危險因素。一線治療失敗與性別、年齡、基線是否合并HBV/HCV感染以及從確診到治療的間隔長短無關(guān)。結(jié)論一線治療失敗的發(fā)生與血液傳播、低基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)、基線OI和高基線VL有關(guān)。今后應該對具有危險因素的患者給予充分重視，必要時優(yōu)化治療方案，注意藥物間相互作用。

艾滋??；高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療；一線治療失??；影響因素

自國家免費抗病毒項目（National Free Antiretroviral Treatment Program, NFATP）開展以來，HIV/AIDS患者的病死率明顯下降[1-2]。有報道顯示，我國約20.8％ HIV/AIDS患者經(jīng)過高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART）后發(fā)生治療失敗[3]，而更換二線藥物的患者有36％會再次發(fā)生治療失敗，且其死亡風險增加[4-5]，因此保證一線方案的成功是使患者維持治療和長期存活的關(guān)鍵。本文以2005—2015年在北京地壇醫(yī)院接受免費抗病毒治療的患者為研究對象，回顧性分析一線治療失敗患者的基本信息和基線特征，并評估影響因素，從而預警治療失敗的發(fā)生，減少二線方案的更換，為提高抗病毒治療的效果提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 2005年1月—2015年11月在本院啟動抗病毒治療的3835例HIV/AIDS患者，其中130例發(fā)生治療失?。ㄖ委熓〗M），3705例取得持續(xù)病毒抑制（持續(xù)病毒抑制組）。納入標準：①根據(jù)《中華醫(yī)學會修訂的AIDS診療指南（第三版）》進行AIDS的診斷和治療，且經(jīng)北京市疾病控制中心確診抗HIV陽性。②于本院啟動抗病毒治療。排除標準：①失訪、死亡以及轉(zhuǎn)出前未發(fā)生治療失敗。②轉(zhuǎn)入患者。治療失敗的診斷標準：一線治療6個月以上，病毒載量（viral load, VL）持續(xù)≥1000 copies/ml，或者基因型檢測存在耐藥。

1.2 方法 采集患者人口學特征、CD4+T淋巴細胞、VL、合并HBV/HCV感染、機會性感染（opportunistic infectiion, OI）發(fā)生情況以及傳播途徑等基線資料，并進行回顧性研究，對比分析治療失敗組與持續(xù)病毒抑制組的臨床資料的差異，探討患者發(fā)生一線治療失敗的相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析。計量資料用中位數(shù)并四分位數(shù)[Q2（Q1, Q3）]描述；計數(shù)資料用頻數(shù)和構(gòu)成比進行描述。通過二分類logistic回歸分析HIV/AIDS患者發(fā)生一線治療失敗的相關(guān)危險因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本信息與基線特征 2005年1月—2015年11月，在地壇醫(yī)院進行抗病毒治療的3835例HIV/AIDS患者中，一線治療失敗患者有130例（其中死亡前發(fā)生治療失敗的1例，失訪前發(fā)生治療失敗的2例，轉(zhuǎn)出前發(fā)生治療失敗的3例），累積失敗率為3.39％。130例患者發(fā)生一線治療失敗的時間中位數(shù)為12.5（7.3，122.2）個月?；€CD4+T淋巴細胞計數(shù)為105（22，242）個/μl，VL為5.08（4.75，5.51）log copies/ml。

2.2 一線治療失敗因素分析

2.2.1 單因素分析 治療失敗組血液傳播、基線CD4+T淋巴細胞＜200個/μl、VL≥5log copies/ml、基線合并OI的比例高于持續(xù)病毒抑制組（P＜0.05）。見表1。

表1 HIV/AIDS患者一線治療失敗的單因素分析[例(％)]Table 1 Univariate analysis of first-line treatment failure among HIV/AIDS patients[cases(％)]

2.2.2 多因素分析 患者一線治療失敗的可能因素賦值情況見表2。采用二分類logistic回歸分析強迫法將所有因變量都引入回歸方程，得出血液傳播（P=0.012）、基線CD4+T淋巴細胞＜200個/μl（P=0.029）、VL≥5log copies/ml、OI是發(fā)生一線治療失敗的危險因素。其他因素不變的情況下，血液傳播的患者一線治療失敗的發(fā)生率是其他傳播途徑患者的3.713倍，低基線CD4+T淋巴細胞組一線治療失敗的發(fā)生率是高基線CD4+T淋巴細胞組的2.167倍，高基線VL組一線治療失敗的發(fā)生率是低基線VL患者的2.137倍，基線合并OI組一線治療失敗的發(fā)生率是無OI組的3.476倍。見表3。

3 討 論

HAART的廣泛應用顯著降低了HIV/AIDS患者的病死率[1-2]，同時減少了HIV在人群中的傳播[6]。但HAART是一個長期的過程，抗病毒藥物潛在的藥物毒性及耐藥都可能增加治療失敗的風險。隨著NFATP的開展和治療時機的不斷更新，接受抗病毒治療的患者逐漸增多，出現(xiàn)治療失敗的患者也越來越多[7]。目前我國抗病毒治療藥物選擇十分有限，一旦發(fā)生治療失敗，可更換代替的藥物很少，了解一線治療失敗的發(fā)生率和評估治療失敗的影響因素就顯得尤為重要。

表2 HIV/AIDS 患者一線治療失敗的相關(guān)因素與賦值Table 2 Related factors and assignment of first-line treatment failure among HIV/AIDS patients

表3 HIV/AIDS患者一線治療失敗的多因素分析Table 3 Multivariate regression analysis of first-line treatment failure among HIV/AIDS patients

中國疾病預防控制中心曾報道我國一線治療失敗發(fā)生率為20.80％[3]，接受HAART治療6～11個月、 12～23個月以及超過24個月的治療失敗發(fā)生率分別為10.00％、14.00％、18.00％[8]。地壇醫(yī)院診治HIV/AIDS患者一線治療失敗率僅3.39％，明顯低于全國發(fā)生率，可能與及時的實驗室指標監(jiān)測和強化的依從性訓練有關(guān)。即便如此，也應該對治療失敗的影響因素進行分析，將失敗的風險降到最低。

很多因素可以導致HIV/AIDS患者的抗病毒治療失敗。既往研究認為，地域因素，臨床工作者的醫(yī)療水平，患者是否漏服藥物，HAART方案和持續(xù)時間都是治療失敗的影響因素[8]。美國衛(wèi)生與人類服務部最新修訂的青年和成人HIV-1抗病毒指南指出：高基線VL，低基線CD4+T淋巴細胞水平，伴隨疾病，HIV耐藥株的存在，依從性差，藥物毒副反應，藥代動力學不良，藥物效能下降以及藥物負擔等都可以導致治療失敗[9]。目前依從性并沒有一個嚴格的判斷標準，往往通過患者自我報告、問卷調(diào)查等方式來評價[5,10]。因此，本研究主要從患者自身因素和疾病狀態(tài)方面，探討影響一線治療失敗的因素。國外研究并沒有傳播途徑影響病毒學應答的相關(guān)報道，但多因素分析提示血液傳播是HIV/AIDS患者發(fā)生治療失敗的一個危險因素，這與我國疾病預防控制中心之前的報道相符[11]?！八拿庖魂P(guān)懷”政策實施早期，非法采供血活動造成了HIV在中國部分地區(qū)農(nóng)村賣血人群中的流行。2007年以前，血液傳播是我國HIV/ AIDS患者的主要傳播方式[12]。這部分患者起始治療較早，HAART持續(xù)時間長。有研究報道，治療時間每增加1年，出現(xiàn)依從性欠佳的風險為原來的1.43倍[13]。既往報道認為，基線CD4+T淋巴細胞水平和VL會影響病毒學應答[14-15]，而我們的研究也證實基線低CD4+T淋巴細胞水平、高VL的患者更容易發(fā)生治療失敗。絕大多數(shù)OI發(fā)生在CD4+T淋巴細胞＜200 個/μl的患者，同時CD4+T淋巴細胞＜200 個/μl也是患者服用復方新諾明預防肺孢子菌肺炎的指征[16-18]，加重的服藥負擔會影響患者依從性[19]。同時，服用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（antiretroviral, ARV）和復方新諾明均有一定的毒副作用。國外的一項報道指出，患者無法耐受的毒副反應會使其生活質(zhì)量和依從性下降，進而發(fā)生耐藥和治療失敗[20]?；€合并OI也會受到高藥物負荷和毒副反應的影響。此外，不同OI的治療藥物對AVR的影響不同，例如，利福平可以使依非韋倫的血藥濃度下降25％，與利福布丁合用時奈韋拉平血藥濃度降低16％等[21]。多種藥物負荷、合并嚴重的OI、藥物間相互作用和毒副反應，都會影響到患者的依從性。而隨著HIV/AIDS患者依從性下降，耐藥風險加大，治療失敗發(fā)生率顯著提高[22]。還有研究表明，相比起始治療時低VL的患者，高VL的患者治療后不容易取得病毒學抑制，且容易出現(xiàn)病毒反彈的情況[23-24]。高基線VL的患者的病毒株存在多樣性，可能包含更多的耐藥株，且在藥物選擇壓力下更容易變異產(chǎn)生耐藥株，國外研究報道基線VL≥105copies/ml的患者耐藥發(fā)生率較基線VL＜105copies/ml的患者高[25]。針對這部分患者，應選用廣譜強效抗病毒藥物，否則容易發(fā)生治療失敗。因此，美國衛(wèi)生與人類服務部將高基線VL水平列為治療失敗的誘因，并指出阿巴卡韋和利匹韋林禁用于基線VL≥105copies/ml的患者[9]。

綜上，血液傳播、基線CD4+T淋巴細胞＜200個/μl、合并OI、VL≥5log copies/ml是一線治療失敗的危險因素。一線抗病毒治療失敗人群中有相當大比例是依從性差造成的，本研究因采用回顧性研究，無法根據(jù)自我評價、問卷調(diào)查等評估患者的依從性，故沒有具體分析，且對患者的分析僅選取地壇醫(yī)院就診的患者會造成一定的選擇偏倚。即便如此，本研究仍具有一定的參考價值。臨床工作者應對HIV/AIDS患者基線情況給予充分重視，尤其是具有危險因素的患者，必要時優(yōu)化治療方案，注意藥物間相互作用。

[1]Huang P, Tan J, Ma W, et al. Long-term effectiveness of antiretroviral therapy in China: an observational cohort study from 2003-2014［J］. Int J Environ Res Public Health, 2015, 12(8):8762-8772.

[2]Zhang F, Dou Z, Ma Y, et al. Five-year outcomes of the China National Free Antiretroviral Treatment Program［J］. Ann Intern Med, 2009, 151(4):241-251, W-52.

[3] Leng X, Liang S, Ma Y, et al. HIV virological failure and drug resistance among injecting drug users receiving first-line ART in China［J］. BMJ Open, 2014, 4(10):e005886.

[4]Jespersen S, Honge BL, Medina C, et al. Lack of awareness of treatment failure among HIV-1-infected patients in Guinea-Bissau - a retrospective cohort study［J］. J Int AIDS Soc, 2015, 18(1):20243.

[5]Ochieng W, Kitawi RC, Nzomo TJ, et al. Implementation and operational research: correlates of adherence and treatment failure among kenyan patients on long-term highly active antiretroviral therapy［J］. J Acquir Immune Defic Syndr, 2015, 69(2):e49-e56.

[6]Jia Z, Mao Y, Zhang F, et al. Antiretroviral therapy to prevent HIV transmission in serodiscordant couples in China (2003-11): a national observational cohort study［J］. Lancet, 2013, 382(9899): 1195-1203.

[7]Zhang M, Shang M, Yang W, et al. Treatment effect and drugresistant mutations in Chinese AIDS patients switching to secondline antiretroviral therapy［J］. PLoS One, 2014, 9(10):e110259.

[8]Ma Y, Zhao D, Yu L, et al. Predictors of virologic failure in HIV-1-infected adults receiving first-line antiretroviral therapy in 8 provinces in China［J］. Clin Infect Dis, 2010, 50(2):264-271.

[9]Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents［R］. Ochieng: Department of Health and Human Services, 2015.

[10]Mghamba FW, Minzi OM, Massawe A, et al. Adherence to antiretroviral therapy among HIV infected children measured by caretaker report, medication return, and drug level in Dar Es Salaam, Tanzania[J/OL]. BMC Pediatr, 2013, 13:95[2016-10-10]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3691638. DOI: 10.1186/1471-2431-13-95.

[11]Hui X, Yuhua R, Jingyun L, et al. HIV drug resistance and its impact on antiretroviral therapy in Chinese HIV-infected patients［J］. PLoS One, 2013, 8(2):e54917.

[12]郝陽，崔巖，孫新華，等. “四免一關(guān)懷”政策實施十年來中國艾滋病疫情變化及特征分析［J］. 中華疾病控制雜志，2014，18(5):369-374.

[13]Jordan MR, Obeng-Aduasare Y, Sheehan H, et al. Correlates of non-adherence to antiretroviral therapy in a cohort of HIV-positive drug users receiving antiretroviral therapy in Hanoi［J］. Int J STD AIDS, 2014 , 25(9):662-668.

[14]WHO. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents［R］. Geneva: World Health Organization, 2010.

[15]Mellors JW, Mu?oz A, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection［J］. Ann Intern Med, 1997, 126(12):946-954.

[16]Masur H, Brooks JT, Benson CA, et al. Prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: updated guidelines from the centers for disease control and prevention, national institutes of health, and HIV medicine association of the infectious diseases society of america［J］. Clin Infect Dis, 2014, 58(9):1308-1311.

[17]WHO. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach［R］. Geneva: Switzerland WHO, 2013.

[18]張鈺，田云飛，肖江，等.有效的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后低CD4/CD8比值HIV/AIDS患者免疫學特征分析［J］. 傳染病信息，2015，28(6):357-361.

[19]Juday T, Gupta S, Grimm K, et al. factors associated with complete adherence to HIV combination antiretroviral therapy［J］. Hiv Clinical Trials, 2011, 12(2):71-78.

[20]Sivadasan A, Abraham OC, Rupali P, et al. High rates of regimen change due to drug toxicity among a cohort of South Indian adults with HIV infection initiated on generic, first-line antiretroviral treatment［J］. J Assoc Physicians India, 2009, 57:384-388.

[21]《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》編寫組. 國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊［M］. 北京，人民衛(wèi)生出版社，2007，12:61-64.

[22] Ekstrand ML, Shet A, Chandy S, et al. Suboptimal adherence associated with virological failure and resistance mutations to firstline highly active antiretroviral therapy (HAART) in Bangalore India［J］. Int Health, 2011, 3(1):27-34.

[23]Ledergerber B, Egger M, Opravil M, et al. Clinical progression and virological failure on highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Swiss HIV Cohort Study［J］. Lancet, 1999, 353(9156):863-868.

[24]Mocroft A, Miller V, Chiesi A, et al. Virological failure among patients on HAART from across Europe: results from the EuroSIDA study［J］. Antivir Ther, 2000, 5(2):107-112.

[25]TenoRes Study Group. Global epidemiology of drug resistance after failure of WHO recommended first-line regimens for adult HIV-1 infection: a multicentre retrospective cohort study［J］. Lancet Infect Dis, 2016, 16(5):565-575.

（2016-11-10收稿 2016-11-25修回）

（責任編委 王永怡 本文編輯 胡 玫）

Analysis on incidence and risk factors of first-line treatment failure among HIV/AIDS patients

CHONG Xue-jing, DAI Guo-rui, WANG Di, XU Ling, HAO Yu, ZHAO Hong-Xin*
Peking University Ditan Teaching Hospital, Beijing 100015, China

ObjectiveTo analyze the incidence and risk factors of first-line treatment failure among HIV/AIDS patients who received first-line highly active antiretroviral treatment (HAART). The outcomes of the study aim to provide early warnings to treatment failure and improve the HIV treatment efficacy.MethodsThe evaluation of basic demographic information, baseline characteristics, incidence, and risk factors of treatment failure was conducted retrospectively in HIV/AIDS patients who received free first-line HAART in Beijing Ditan Hospital from 2005 to 2015.ResultsOverall incidence of first-line was 3.39％ in our cohort. Blood transmission (OR=3.713), baseline CD4 counts＜200 cells/μl(OR=2.167), baseline VL≥5log copies/ml(OR=2.137), combined with the opportunistic infections(OR=3.476) were risk factors of first regimen failure. Treatment failure was not associated with gender, age, baseline HBV/ HCV co-infection and the interval from the confirmation to initial treatment.ConclusionsFirst-line failure was associated with blood transmission, lower baseline CD4 counts, baseline opportunistic infection and higher baseline VL. Adequate attention involving better treatment regimen options and notice of drug interaction is needed to ensure optimal treatment outcomes among HIV/AIDS patients, especially ones with these risk factors.

HIV/AIDS; HAART; first regimen failure; risk factors

R512.91

A

1007-8134(2016)06-0340-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.06.006

國家自然科學基金（81371804）；2014年首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目（2014-2-2173） ；感染病科國家臨床重點?？平ㄔO項目

100015，北京大學地壇醫(yī)院教學醫(yī)院（種雪靜、汪笛、趙紅心）；首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院感染一科 北京市中西醫(yī)結(jié)合感染性疾病研究所（種雪靜、戴國瑞、汪笛、徐玲、郝禹、趙紅心）

趙紅心，E-mail: 13911022130@163.com

*Corresponding author, E-mail: 13911022130@163.com