董 會，董玉茹綜述 吳士文審校

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Duchenne型肌營養(yǎng)不良患兒認(rèn)知功能損害的研究進(jìn)展

董 會1，董玉茹2綜述 吳士文1審校

【摘要】杜氏肌營養(yǎng)不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一種X染色體連鎖隱性遺傳的神經(jīng)肌肉疾病，約有1/3的患者存在認(rèn)知功能損害。近年來研究發(fā)現(xiàn)，DMD患者認(rèn)知功能損害與中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變以及基因突變的位置有關(guān)，筆者就DMD認(rèn)知功能障礙及其機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】杜氏肌營養(yǎng)不良；認(rèn)知功能損害；基因突變

DMD是一種X染色體連鎖隱性遺傳的神經(jīng)肌肉疾病，是最常見的肌營養(yǎng)不良類型之一，其致病基因?yàn)榧I養(yǎng)不良蛋白基因（DYSTROPHIN）。新生兒中男嬰發(fā)病率較高，為1/6000～1/3600；女嬰多為致病基因攜帶者，發(fā)病者較為罕見，且癥狀較輕［1］。DYSTROPHIN基因位于Xp21染色體上，負(fù)責(zé)編碼抗肌萎縮蛋白。DYSTROPHIN基因突變可導(dǎo)致肌纖維膜上抗肌萎縮蛋白表達(dá)部分或完全缺失，致使肌纖維膜完整性遭到破壞，肌肉在牽拉、收縮時容易受損，甚至變性、壞死［2］。

DMD患者的共同特點(diǎn)為進(jìn)行性加重的對稱性肌無力和肌萎縮，隨病情進(jìn)展可伴發(fā)心臟、呼吸、消化等多系統(tǒng)衰竭。患者多在3～5歲出現(xiàn)癥狀，12歲左右喪失行走能力，最終多在20歲左右死于心臟衰竭或呼吸衰竭［2］。Duchenne在最初描述DMD時發(fā)現(xiàn)部分患者有智力減退的現(xiàn)象［3］，但在當(dāng)時很少有人關(guān)注認(rèn)知功能的具體損害及其致病機(jī)制。目前，DMD導(dǎo)致肌肉改變的病理生理機(jī)制已被研究的相對透徹，認(rèn)知功能損害方面也開始逐漸被人們關(guān)注。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對DMD患者認(rèn)知功能障礙及其機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1　DMD患者認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知是機(jī)體認(rèn)識和獲取知識的智能加工過程，涉及學(xué)習(xí)、記憶、語言、思維等一系列心理和社會行為。本研究所指的認(rèn)知功能主要指韋氏智能量表測試的總智商，包括言語智商和操作智商，分別體現(xiàn)的是詞匯理解運(yùn)用推理等語言方面的能力和通過計(jì)劃、推理、組織等運(yùn)用肢體完成實(shí)踐任務(wù)的能力。

1.1總智商 既往研究表明DMD患者總智商（full scale intelligence quotient，F(xiàn)SIQ）存在減退現(xiàn)象。Cohen等［4］在1968年發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，DMD患者的智商（intelligence quotient，IQ）分?jǐn)?shù)普遍較低，且20.9％的患者存在智力低下。但由于該研究中的部分IQ評分是由醫(yī)師、教師或者父母報(bào)告，并非通過正規(guī)的認(rèn)知及心理測量途徑所得，因此準(zhǔn)確性相對有限。Prosser等［5］在1969年采用韋氏兒童智力量表（Wechsler Intelligence Scale for Children，WISC）對DMD患兒進(jìn)行智能評估，發(fā)現(xiàn)相比于健康兒童，DMD患兒普遍表現(xiàn)出總智能減退。Cotton等［6］通過對1960—1999年的1146名DMD患者32項(xiàng)關(guān)于認(rèn)知方面的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)DMD患者FSIQ的平均值為80.2，較設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)平均值低1個標(biāo)準(zhǔn)差，并且FSIQ的得分與疾病的嚴(yán)重程度并無顯著相關(guān)關(guān)系，也不隨著年齡增加而逐漸加重。以上研究也發(fā)現(xiàn)，約有1/3的DMD患者存在認(rèn)知功能損害遠(yuǎn)高于健康人群。該結(jié)果在全球已被多語言及多版本W(wǎng)ISC重復(fù)，進(jìn)一步驗(yàn)證了認(rèn)知損害的廣泛程度。1.2 DMD患者言語智商與操作智商的關(guān)系 FSIQ是由言語智商（verbal intelligence quotient，VIQ）和操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）共同組成。VIQ側(cè)重于考查測試對象的語言理解、表達(dá)及文字處理等方面的能力；而PIQ側(cè)重于動手操作、邏輯思維等方面能力。研究表明，智能測試中DMD患者的言語智商相比與操作智商差［6，7］。1974年，Marsh和Munsat［8］對34例5～15歲DMD患者的WISC進(jìn)行比較分析，最早發(fā)現(xiàn)DMD患者VIQ顯著下降，且出現(xiàn)于早期DMD患者，并不隨著DMD疾病的嚴(yán)重程度而進(jìn)展。隨后，1978年，Karagan和Zellweger［9］報(bào)道發(fā)現(xiàn)DMD患者的VIQ平均得分顯著低于PIQ，認(rèn)為DMD患者存在非進(jìn)展性的語言功能損害，進(jìn)一步驗(yàn)證Marsh和Munsat［8］的研究結(jié)果。VIQ得分與年齡之間的關(guān)系飽受爭議。Leibowitz和Dubowitz［10］研究認(rèn)為VIQ得分與年齡之間沒有關(guān)系，Black［11］研究認(rèn)為VIQ得分隨年齡增加而降低，而Bresolin等［12］則認(rèn)為VIQ得分隨年齡增加而升高。Cotton等［13］在2005年對DMD患者認(rèn)知與年齡的相關(guān)性進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)語言功能障礙會隨著年齡增大而減輕。盡管既往文獻(xiàn)報(bào)道不一致，但大部分研究認(rèn)為語言功能隨著年齡及受教育程度的增加而有所改善。

此外，在比較VIQ和PIQ時也需考慮到運(yùn)動障礙可能會影響患者測試中的表現(xiàn)，特別是在完成操作任務(wù)的時候，因?yàn)檫@些測試經(jīng)常是有時間限制的，同時對書寫及組裝技能也有一定要求，這些因素均會對肌力減弱的患者的測試評分造成一定影響。為了闡明DMD患者智能減退是運(yùn)動缺陷或環(huán)境剝奪間接導(dǎo)致還是疾病本身所致，Ogasawara［14］在1989年通過比較在共同住宅及學(xué)校生活的年齡相仿的DMD患者和脊髓性肌萎縮（spinal muscular atrophy，SMA）患者的FSIQ發(fā)現(xiàn)，盡管DMD和SMA兩組的運(yùn)動損傷水平類似，PIQ分?jǐn)?shù)也是相當(dāng)，但DMD患者的FSIQ及VIQ水平明顯較SMA患者組低，推測DMD患者智能損害與疾病的被動反應(yīng)、社會或者環(huán)境剝奪無關(guān)。2001年，Cotton等［6］的meta分析中發(fā)現(xiàn)VIQ-PIQ的平均差值也呈正態(tài)分布，但較預(yù)測值明顯偏大，為證實(shí)VIQ比PIQ更易受損提供了理論基礎(chǔ)。這些數(shù)據(jù)均表明，在年齡匹配的情況下，智能的損害并非由骨骼肌功能減退和運(yùn)動缺陷間接導(dǎo)致。1.3 語言功能 明確了DMD患者存在一定程度的語言功能損害之后，研究者們又分多個方面對DMD患者語言功能進(jìn)行評測。目前，語言能力上的缺損主要包括語言理解與表達(dá)能力［15］、語言工作記憶［16］、閱讀能力［17-19］，以及敘事能力等［20］。希內(nèi)學(xué)習(xí)能力測試（Hiskey-Nebraska Test of Learning Aptitude，HNTLA）是一個專門為聽說障礙者和聽力障礙者設(shè)計(jì)認(rèn)知能力中的非語言測試，Karagan等［15］通過對WISC與HNTLA進(jìn)行對比測試，發(fā)現(xiàn)DMD患者存在語言功能損害，主要是語言表達(dá)能力的下降，以及記憶功能的受損（記憶功能屬于語言理解能力的組成部分）。DMD患者語言理解與表達(dá)能力的受損在后期研究中也逐步得到證實(shí)。

1981年，Leibowitz和Dubowitz［17］對57例3～13歲的DMD患者的智力、受教育情況及情感功能進(jìn)行研究，首次發(fā)現(xiàn)DMD患者的語言功能中的閱讀水平較低，這一點(diǎn)得到Billard等［18］對DMD與SMA閱讀能力的研究證實(shí)；隨后，2006年荷蘭研究者Hendriksen和Vles［19］通過對25例荷蘭DMD患者和健康男性的信息處理能力、閱讀能力、行為學(xué)功能進(jìn)行系統(tǒng)評估，發(fā)現(xiàn)與健康男性比較閱讀障礙在杜氏肌萎縮癥患者中更為常見。DMD患者的語言工作記憶能力較差。2000年Hinton等［21］通過標(biāo)準(zhǔn)測試80例6～16歲的DMD患者和他們未患病的同胞兄弟姐妹，發(fā)現(xiàn)DMD患兒平均IQ較低，數(shù)字廣度、理解力以及故事記憶能力均較差，且與年齡無明顯相關(guān)。簡而言之，和未患病同胞相比，除了總智商外，DMD患者在語言功能方面的測試中，語言工作記憶任務(wù)表現(xiàn)較差（特別是數(shù)字廣度和故事記憶），而圖片記憶和非語言刺激等任務(wù)未受影響。

2　認(rèn)知損害機(jī)制

以上研究結(jié)果表明，關(guān)于DMD患者的認(rèn)知功能損害主要以言語智能損害為主；語言功能障礙方面的研究錯綜復(fù)雜，多個國家使用不同量表對DMD患者語言的各個方面進(jìn)行考查，得出了并不完全一致的結(jié)論。這表明DMD患者受影響的語言功能較多，且存在一定的地域差異。引起認(rèn)知損害的依據(jù)如下。

2.1DYSTROPHIN基因突變 DYSTROPHIN基因是一個非常大的基因，有著復(fù)雜的機(jī)制來調(diào)控蛋白產(chǎn)物的表達(dá)、異構(gòu)定位和多變的尺寸大?。?2］。這些基因遺傳特點(diǎn)使對DMD患者認(rèn)知功能障礙的研究方向指向了識別DYSTROPHIN基因突變點(diǎn)。研究表明，突變位點(diǎn)與認(rèn)知障礙的程度有關(guān)，但其具體的機(jī)制仍不清楚［1］。既往研究發(fā)現(xiàn)Dp140和Dp71這兩種亞型蛋白的突變可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙［23］。Dp140及Dp71是遠(yuǎn)端肌營養(yǎng)不良蛋白亞型，Dp140轉(zhuǎn)錄自外顯子45 至79，翻譯起始點(diǎn)位于51號外顯子，是胎兒大腦發(fā)育期間的主要表達(dá)產(chǎn)物［23，24］。Dp71啟動子位于外顯子62和63之間，是大腦中含量最豐富的DYSTROPHIN表達(dá)產(chǎn)物［23］。多數(shù)研究通過檢測Dp140及Dp71表達(dá)是否缺失對DMD患者進(jìn)行基因分組，同時對各組DMD患者進(jìn)行認(rèn)知功能測試，發(fā)現(xiàn)缺乏Dp140表達(dá)的DMD患者認(rèn)知功能表現(xiàn)更差，從而得出其損失與抗肌萎縮蛋白肌病患者認(rèn)知損害的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并強(qiáng)調(diào)其在正常認(rèn)知發(fā)展中的作用［23，24］。近年來，一些學(xué)者提出DYSTROPHIN基因遠(yuǎn)端缺失的DMD患者可能是通過阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)DYSTROPHIN蛋白亞型（Dp140、Dp71、Dp116）的表達(dá)，破壞了神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，阻礙了中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育［24］。

2.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷 關(guān)于DMD患者認(rèn)知及語言功能障礙原因的研究主要集中于DYSTROPHIN蛋白在大腦中的表達(dá)?？辜∥s蛋白在大腦很多區(qū)域表達(dá)負(fù)責(zé)高級執(zhí)行功能，包括大腦皮層、海馬和小腦［25］，間接表示抗肌萎縮蛋白缺陷和認(rèn)知改變之間的相關(guān)性。尸檢發(fā)現(xiàn)，大腦的神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)為抗肌萎縮蛋白的缺失，包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)元丟失，異位和皮質(zhì)增厚［26］。通過影像學(xué)技術(shù)對DMD患者認(rèn)知損害的機(jī)制進(jìn)行探討的研究較少。有研究者應(yīng)用氫質(zhì)子磁共振波譜研究DMD模型大鼠［27］，認(rèn)為認(rèn)知能力功能障礙可能與腦代謝的改變有關(guān)。在DMD患者中檢測到小腦中含膽堿化合物的N-乙酰天門冬氨酸的比率升高，表明在腦區(qū)的高水平膽堿化合物受抗肌萎縮蛋白缺失影響。DMD患者認(rèn)知能力改變的代謝基礎(chǔ)還通過正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像評估［28］，發(fā)現(xiàn)DMD患者小腦及右側(cè)感覺運(yùn)動皮層葡萄糖代謝存在異常改變，特別在抗肌萎縮蛋白富集的區(qū)域。這表明抗肌萎縮蛋白在大腦中定位與代謝以及特定的異常腦區(qū)之間的相關(guān)性。

通過對DMD患者認(rèn)知及語言功能方面的檢測可以幫助認(rèn)識疾病，減輕疾病總體負(fù)擔(dān)，包括對疾病的早期診斷，以及對已經(jīng)確診的患者進(jìn)行早期干預(yù)。一些研究人員推測，認(rèn)知障礙，尤其在語言領(lǐng)域方面的障礙，可能是DMD的早期標(biāo)志。需要更多的研究去明確DMD人群中認(rèn)知缺陷、情感和社會心理問題，以及社會行為問題的發(fā)生，希望能夠在疾病的早期就能辨別出哪些患者會容易出現(xiàn)認(rèn)知、神經(jīng)心理及行為學(xué)問題，這些經(jīng)驗(yàn)有助于進(jìn)行兒童神經(jīng)心理學(xué)和行為學(xué)的個體化管理，成為多學(xué)科協(xié)作治療中的重要一項(xiàng)。

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（2016-03-18 收稿2016-05-30 修回）

（責(zé)任編輯李 歡）

Research progresses on the cognitive impairment of Duchenne muscular dystrophy children

DONG Hui1，DONG Yuru2，and WU Shiwen1. 1. Department of Neurology，2. Department of Magnetic Resonance Imaging，General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces，Beijing 100039，China Corresponding author：wu_shiwen@yahoo.com

【Abstract】Duchenne muscular dystrophy（DMD）is a X-linked hereditary neuromuscular disorder.About 1/3 of DMD patients have cognitive impairment.Recent years，the central nervous system impairment and gene mutation are recognized as causes of cognitive impairment in DMD patients.The author reviews the recent advances in the cognitive impairment of DMD.

【Key words】Duchenne muscular dystrophy；cognitive impairment；gene mutation

【中國圖書分類號】R747.9

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.06.012

作者簡介：董 會，碩士研究生在讀，E-mail：donghui589@126.com

作者單位：100039 北京，武警總醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科；2.磁共振室

通訊作者：吳士文，E-mail：wu_shiwen@yahoo.com