劉海濤，熊寧寧

(1輝瑞(中國)研究開發(fā)有限公司醫(yī)學(xué)質(zhì)量保證部，上海　200032，heidi.liu@ymail.com；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中藥臨床評(píng)價(jià)研究室,江蘇　南京　210023)

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利用人體生物標(biāo)本進(jìn)行研究的倫理思考
——美國受試者保護(hù)“通用法則”的修改建議及啟示

劉海濤1，熊寧寧2

(1輝瑞(中國)研究開發(fā)有限公司醫(yī)學(xué)質(zhì)量保證部，上海200032，heidi.liu@ymail.com；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中藥臨床評(píng)價(jià)研究室,江蘇南京210023)

人體生物標(biāo)本的利用對(duì)推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)的進(jìn)展有重大意義，與此同時(shí)，強(qiáng)大的電子數(shù)據(jù)庫信息處理能力給個(gè)人信息的保密帶來了挑戰(zhàn)。對(duì)于利用人體生物標(biāo)本的研究，如何在確保遵循倫理原則的基礎(chǔ)上促進(jìn)研究的順利開展，是美國衛(wèi)生與人類服務(wù)部在修改美國聯(lián)邦法規(guī)——人體研究受試者保護(hù)“通用法則”過程中的重要考慮因素之一。其公布的“建議規(guī)則制定通知” 提出：通過泛知情同意，強(qiáng)化對(duì)受試者自主權(quán)的尊重，幾乎不再有免除知情同意的情況；對(duì)于研究風(fēng)險(xiǎn)僅僅涉及隱私保護(hù)，將在明確保證執(zhí)行隱私法等保護(hù)措施的前提下，簡化審查程序。圍繞NPRM中提出的有關(guān)利用人體生物標(biāo)本的研究的修改情況進(jìn)行介紹，對(duì)NPRM中關(guān)于知情同意、豁免審查和排除審查的相關(guān)條款進(jìn)行整理分析，在此基礎(chǔ)上探討對(duì)我國倫理審查工作的啟發(fā)和借鑒。

人體生物標(biāo)本研究；泛知情同意；豁免審查；排除審查

2011年．美國衛(wèi)生與人類服務(wù)部(Department of Health and Human Service, DHHS)啟動(dòng)了對(duì)美國聯(lián)邦法規(guī)Subpart A of 45 CFR part 46，即人體研究受試者保護(hù)“通用法則”(Common Rule)的修訂工作。2015年9月，DHHS整合了修改建議，公布“建議規(guī)則制定通知” (Notice of Proposed Rulemaking, NPRM) 。本文對(duì)NPRM中提出的有關(guān)利用人體生物標(biāo)本的研究的修改情況進(jìn)行介紹，對(duì)NPRM中關(guān)于知情同意、豁免審查和排除審查的相關(guān)條款進(jìn)行整理分析，在此基礎(chǔ)上探討對(duì)我國倫理審查工作的啟發(fā)和借鑒。

1　現(xiàn)行“通用法則”的規(guī)則

現(xiàn)行的“通用法則”中界定的人體研究受試者(human subjects) 指的是存活的個(gè)體，研究者通過干預(yù)措施 (intervention) 或相互交流 (interaction) 獲得數(shù)據(jù)和/或具有身份標(biāo)識(shí)的個(gè)人信息 (identifiable private information)，對(duì)其實(shí)施研究[1]。

“通用法則”定義的個(gè)人信息包括在某一環(huán)境中，個(gè)人不希望被他人觀察到或被記錄的行為，或是為了某一特定目的，個(gè)人提供的、不希望被公開的信息。根據(jù)該定義，健康信息也屬于個(gè)人信息。利用具有身份標(biāo)識(shí)的生物標(biāo)本獲得個(gè)人信息進(jìn)行研究，則提供生物組織標(biāo)本的個(gè)人被視為人體研究受試者。這種情況需要獲得受試者的知情同意，知情告知內(nèi)容包括[2]：

采集哪些生物標(biāo)本，以及如何采集；利用生物標(biāo)本將要進(jìn)行的研究類型，是否會(huì)進(jìn)行基因研究；信息被泄露后的潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括對(duì)購買健康保險(xiǎn)、勞動(dòng)雇傭、情感方面、家庭矛盾等的負(fù)面影響；潛在的獲益，包括是否會(huì)向受試者告知研究結(jié)果；保密和隱私保護(hù)方面采取的措施。例如，標(biāo)本是否保留身份標(biāo)識(shí)，或者將采用代碼。如果采用代碼，誰將留存與身份標(biāo)識(shí)的關(guān)聯(lián)信息，如何保存和保護(hù)這些信息以避免泄露？這些生物標(biāo)本將與誰共享；最終由誰負(fù)責(zé)對(duì)生物標(biāo)本的匿名化處理？什么時(shí)候以及如何進(jìn)行？研究是否會(huì)用于商業(yè)目的？如果受試者撤回知情同意，他/她是否能要求銷毀生物標(biāo)本？生物標(biāo)本將被儲(chǔ)存多久？

由于存在各種具體情況，知情同意的告知內(nèi)容和告知流程需要適應(yīng)具體情況而進(jìn)行調(diào)整。

對(duì)于豁免知情同意的情況，“通用法則”規(guī)定獲得知情同意不現(xiàn)實(shí)或不可能是一個(gè)必要條件。豁免知情同意應(yīng)得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。對(duì)于計(jì)劃采集的生物標(biāo)本，獲得知情同意雖然麻煩，但并非“不現(xiàn)實(shí)或不可能”。

此外，“通用法則”中界定了利用生物標(biāo)本進(jìn)行研究可獲得豁免審查的情況：當(dāng)研究者使用的是目前已有的生物標(biāo)本，并且這些生物標(biāo)本屬于公眾資源，則該項(xiàng)研究可以豁免倫理審查。

2　規(guī)則的修訂

目前強(qiáng)大的電子計(jì)算機(jī)功能以及各種新的檢測技術(shù)的發(fā)展，尤其是在基因研究領(lǐng)域，即便研究數(shù)據(jù)去除了身份標(biāo)識(shí)信息，在數(shù)據(jù)庫信息疊加的基礎(chǔ)上，研究者仍有可能鎖定受試者的身份，這意味著不再有絕對(duì)的“去除身份標(biāo)識(shí)信息”。此外，對(duì)于倫理委員會(huì)是否有權(quán)代替受試者做出決定(免除知情同意)也存在不同的看法?！巴ㄓ梅▌t”修改意見中建議不再對(duì)生物標(biāo)本是否有身份標(biāo)識(shí)區(qū)別對(duì)待，并對(duì)生物標(biāo)本的采集、儲(chǔ)存和利用的知情同意要求，以及倫理審查流程進(jìn)行了修改，主要體現(xiàn)在以下三方面[3]：

2.1知情同意

提出了“泛知情同意(broad consent)”的概念。針對(duì)出于其他目的而采集的生物標(biāo)本，如臨床診療過程中或某一特定的研究過程中，有計(jì)劃保留/儲(chǔ)存這些生物標(biāo)本用于將來的研究，需要獲得受試者的知情同意，無論留存的生物標(biāo)本是否保留身份標(biāo)識(shí)信息。

“泛知情同意”的告知內(nèi)容包括：①籠統(tǒng)地描述哪類研究機(jī)構(gòu)將使用這些生物標(biāo)本，可能將開展怎樣的研究，以及研究中可能獲知的信息；②告知受試者可能無法獲知使用生物標(biāo)本研究的具體信息，包括其研究目的；③生物標(biāo)本及其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可能被多家研究機(jī)構(gòu)共享。

獲得泛知情同意的做法，使患者事先知道他們的標(biāo)本有可能被用于研究，并有機(jī)會(huì)自主做出是否同意的決定。

2.2豁免審查

采集生物標(biāo)本，計(jì)劃保留、儲(chǔ)存這些生物標(biāo)本并用于將來的研究，滿足以下條件可予以豁免審查：獲得泛知情同意，知情同意書使用DHHS的模板。

利用既往保留、儲(chǔ)存的生物標(biāo)本進(jìn)行研究，滿足以下條件可予以豁免審查(exemption)：儲(chǔ)存的生物標(biāo)本，既往已獲得受試者的泛知情同意，并且研究者沒有計(jì)劃將研究結(jié)果反饋給受試者。

利用生物標(biāo)本進(jìn)行的研究，對(duì)受試者造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)主要是隱私的泄露?；砻鈱彶槭欠癫焕谑茉囌叩谋Ｗo(hù)？NPRM中專門增加了一節(jié)內(nèi)容，闡述“生物標(biāo)本和具有身份標(biāo)識(shí)的個(gè)人信息的保護(hù)”。強(qiáng)調(diào)研究機(jī)構(gòu)和研究者應(yīng)采取符合法規(guī)要求的保護(hù)措施，規(guī)范生物標(biāo)本的采集、儲(chǔ)存、使用和共享。上述豁免審查的重要前提條件是使用DHHS的知情同意書模板，而且NPRM規(guī)定倫理委員會(huì)應(yīng)針對(duì)如何獲得泛知情同意進(jìn)行審查，確保受試者是在有充分自主決定能力的情況下獲得知情同意。與此同時(shí)，對(duì)于研究機(jī)構(gòu)保留和儲(chǔ)存這些生物標(biāo)本的計(jì)劃，個(gè)人隱私和數(shù)據(jù)保密是否符合法規(guī)要求，倫理委員會(huì)應(yīng)進(jìn)行“一次性”審查(one-time review)， 而對(duì)此后利用該生物標(biāo)本開展的具體研究不再進(jìn)行倫理審查(除非研究者有計(jì)劃再次接觸受試者并告知研究結(jié)果)。

關(guān)于豁免審查的具體實(shí)施，有關(guān)部門將提供決策工具(decision tool)，幫助確定該研究是否滿足豁免條件，同時(shí)要求研究機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)，應(yīng)保留對(duì)于該研究符合豁免條件的評(píng)估記錄，包括研究名稱、研究者，以及滿足哪項(xiàng)豁免條件。被豁免的研究在實(shí)施過程中，倫理委員會(huì)不對(duì)其進(jìn)行跟蹤審查。

2.3排除審查

“排除審查”(exclusion)是本次“通用法則”修改建議中提出的新的概念。符合“排除審查”(exclusion)的活動(dòng)不屬于“通用法則”涵蓋的范圍，無須提交倫理審查。利用生物標(biāo)本的研究適用于“排除審查”的情況為：使用無身份標(biāo)識(shí)信息的生物標(biāo)本，并且利用的是該生物標(biāo)本已知的特性，如新的體外試劑盒測試特定的基因突變，而該生物標(biāo)本已確認(rèn)存在基因突變。

上述情況，限于目前已留存的生物標(biāo)本，一來是該生物標(biāo)本不存在身份標(biāo)識(shí)，二來是利用已知的生物標(biāo)本特性進(jìn)行研究，因此認(rèn)為不會(huì)對(duì)受試者帶來風(fēng)險(xiǎn)。不同于豁免審查的是，倫理委員會(huì)無須保留“排除審查”的活動(dòng)的任何文件或記錄。

3　借鑒和思考

美國“通用法則”修改的出發(fā)點(diǎn)是圍繞如何更好地保護(hù)受試者權(quán)益，同時(shí)又對(duì)倫理審查的有效性和效率再三權(quán)衡。

“通用法則”的修改擴(kuò)大了人類受試者的定義，涵蓋了利用無法識(shí)別身份信息的人體生物標(biāo)本。通過“泛知情同意”，強(qiáng)化受試者知情同意的權(quán)利，體現(xiàn)對(duì)受試者自主權(quán)的尊重，提高了研究的公眾透明度。

現(xiàn)行的“通用法則”要求倫理委員會(huì)對(duì)于每一個(gè)涉及可識(shí)別身份的生物標(biāo)本的研究進(jìn)行審查，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)以及是否確保受試者個(gè)人隱私和信息的保密。但在實(shí)際工作中，倫理委員會(huì)通常不具備信息保密方面的專業(yè)技術(shù)知識(shí)。因此，“通用法則”的修訂意見中，新增“生物標(biāo)本和具有身份標(biāo)識(shí)的個(gè)人信息的保護(hù)”這一章節(jié)，予以統(tǒng)一規(guī)范，強(qiáng)化了遵守與執(zhí)行的力度，彌補(bǔ)了倫理審查中可能存在的不一致和不全面。對(duì)于研究風(fēng)險(xiǎn)僅僅是隱私保護(hù)時(shí)，若有明確保證執(zhí)行隱私保護(hù)法或相關(guān)保護(hù)措施的前提下，已足以保護(hù)受試者的隱私，額外的倫理審查對(duì)于受試者個(gè)人信息的保護(hù)方面不會(huì)增加更多的保護(hù)力度，因此，“通用法則”調(diào)整了倫理審查的范圍和流程，采取“排除”和“豁免”的措施，以此減少倫理審查負(fù)荷和研究者的負(fù)擔(dān)。這些舉措體現(xiàn)了“通用法則”修訂的主旨，即在強(qiáng)化受試者保護(hù)的同時(shí)，同時(shí)考慮如何有利于研究的順利開展，并且減少倫理委員會(huì)的工作負(fù)荷，確保倫理委員會(huì)能有更多的時(shí)間關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)研究的倫理審查。

上海醫(yī)藥臨床研究中心《上海重大疾病臨床生物樣本庫倫理管理指南》建議對(duì)新收集的樣本可采用“一次總體同意”的模式，強(qiáng)調(diào)受試者隱私、相關(guān)數(shù)據(jù)的保密[4]。在我國倫理審查實(shí)踐工作中，倫理委員會(huì)常常要求知情同意書中明確告知未來研究的目的和具體內(nèi)容。利用既往保留、儲(chǔ)存的生物標(biāo)本進(jìn)行研究，即通常所說的生物標(biāo)本的二次利用，必須提交倫理審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施，并由倫理委員會(huì)審查決定是否可豁免知情同意。在目前我國缺乏完善的保護(hù)個(gè)人隱私和信息的法律法規(guī)的情況下，倫理審查是一個(gè)重要的保護(hù)受試者的措施。但是，保護(hù)措施是否落實(shí)并有效，值得進(jìn)一步探討。

綜上所述，我國如何更好地規(guī)范利用生物標(biāo)本的研究，如何促進(jìn)研究的健康發(fā)展，以及如何提高倫理委員會(huì)的審查效力和效率，“泛知情同意”“豁免審查”和“排除審查”等概念和舉措能拓寬我們的思路，對(duì)發(fā)展我國研究倫理相關(guān)的法律法規(guī)與指南具有借鑒意義。

[1]Department of Health and Human Service (the United States) .Subpart A of 45 CFR part 46[EB/OL].(2009-07-14)[2016-06-25].http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.html.

[2]Cynthia McGuire Dunn, Gary L. Chadwick. Protecting Study Volunteers in Research, a manual for investigator sites[Z].the United Sates, Thomson Centerwatch, 2004.

[3]Department of Health and Human Service (the United States), A Notice of Public Rulemaking [EB/OL]. (2015-09-08)[2016-05-08].https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2015-09-08/pdf/2015-21756.pdf.

[4]上海醫(yī)藥臨床研究中心獨(dú)立倫理委員會(huì).上海重大疾病臨床生物樣本庫倫理管理指南[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2014,35(3A):84-86.

〔修回日期2016-09-03〕

〔編輯吉鵬程〕

Ethical Consideration on the Researches Using Human Biological Specimen--Revision Suggestion and Enlightenment of "Common Rule" for Subject Protection in the United States

LIUHaitao1,XIONGNingning2

(1MedicalQualityAssuranceDepartmentofPfizer(China)ResearchandDevelopmentCompanyLimited,Shanghai200032,China,E-mail:heidi.liu@ymail.com; 2OfficeofClinicalEvaluationofTraditionalChineseMedicine,theAffiliatedHospitalofNanjingTraditionalChineseMedicalUniversity,Nanjing210023,China)

The use of human biological specimen has great significance to the development of biomedicine. Meanwhile, the powerful electronic data set with sophisticated analytic techniques creates challenge to the protection of private information. As for the research with human biological specimen, how to facilitate the research conduct on the basis of ethical principles is one of the key considerations when the US Department of Health and Human Service initiated the revision of Code of Federal Regulations (CFR)-the "Common Rule" for subject protection. The Notice of Proposed Rulemaking (NPRM) proposed: Respect for autonomy will be enforced by broad consent to enforce and waiver of consent intend to be rare;If the research risks only involve privacy protection, review process will be simplified under the premise of ensuring the implementation of privacy laws and other protective measures. The paper introduced the revisions related to the researches using human biological specimen in NPRM, analyzed the terms of broad consent, exemption and exclusion, and explored the elicitation to ethical review practice in China.

Research on Human Biological Specimen; Broad Consent; Exemption Review; Exclusion Review

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.05.36

R-052

A

1001-8565(2016)05-0849-03

2016-08-03〕