張曉輝　綜述　王錦波　審校

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糖尿病致胰腺癌的機(jī)制研究現(xiàn)狀

張曉輝綜述王錦波審校

【摘要】胰腺癌是“癌中之王”，臨床許多胰腺癌患者合并有糖尿病。糖尿病致胰腺癌有多種機(jī)制參與，目前發(fā)現(xiàn)主要與高胰島素血癥、胰島素抵抗、高血糖、胰島素樣生長(zhǎng)因子、免疫系統(tǒng)、氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)、肥胖、游離脂肪酸、轉(zhuǎn)化因子等因素作用相關(guān)，筆者就糖尿病致胰腺癌的發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀做一綜述。

【關(guān)鍵詞】糖尿病；胰腺癌

作者單位：453000新鄉(xiāng)，解放軍371醫(yī)院普外科

隨著生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的變化，糖尿病的發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)。糖尿病與胰腺癌兩個(gè)看似毫不相干的疾病，實(shí)際有著密不可分的關(guān)系，日本胰腺癌患者合并糖尿病發(fā)病率為12.5%，而其他消化道腫瘤（胃癌、直腸癌、食管癌等）合并糖尿病發(fā)病率為0.6%～1.2%，兩者相差數(shù)10倍；我國(guó)胰腺癌合并糖尿病發(fā)病率為35%，遠(yuǎn)高于日本；而Chari等［1]報(bào)道的美國(guó)發(fā)病率則高達(dá)56%。因此，筆者就糖尿病致胰腺癌的發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀行一綜述，旨在為糖尿病患者早期發(fā)生胰腺癌的病因機(jī)制提供理論基礎(chǔ)。

1　高胰島素血癥及胰島素抵抗

胰島素抵抗是指各種病因?qū)е氯梭w胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，也就是血液中胰島素的生物學(xué)效應(yīng)下降，使機(jī)體對(duì)胰島素的調(diào)節(jié)作用減退，導(dǎo)致高血糖；另一方面，機(jī)體會(huì)代償性地分泌過(guò)多胰島素導(dǎo)致高胰島素血癥，以維持血糖穩(wěn)定。胰島素是人和動(dòng)物體內(nèi)共有的一種合成代謝激素，主要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生長(zhǎng)及體內(nèi)氨基酸、碳水化合物和脂肪在體內(nèi)的代謝，還可刺激營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖等的吸收，抑制脂肪分解和糖異生，調(diào)節(jié)蛋白合成和基因表達(dá)。文獻(xiàn)［2-4］也證實(shí)其作用與惡性腫瘤的關(guān)系極為密切，高胰島素水平影響胰島細(xì)胞的增殖與代謝而誘發(fā)腫瘤發(fā)生，以及體外研究發(fā)現(xiàn)胰島素可刺激鼠和人胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，這可能是糖尿病導(dǎo)致胰腺癌的主要機(jī)制。

2　高糖作用

高血糖誘發(fā)胰腺癌的主要機(jī)制：（1）高血糖使糖醛還原酶的活性增加，特異性地激活多元醇通路，促進(jìn)癌變發(fā)生。（2）腫瘤的生長(zhǎng)離不開(kāi)自身能量代謝，長(zhǎng)期高血糖使正常胰腺細(xì)胞能量代謝紊亂，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［4]。（3）人體的主要供能物質(zhì)是葡萄糖，正常人體細(xì)胞活動(dòng)包含有氧代謝和無(wú)氧代謝兩種途徑，腫瘤細(xì)胞主要以無(wú)氧酵解供給能量。高血糖可增強(qiáng)細(xì)胞無(wú)氧酵解，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供能量來(lái)源和條件。（4）可作為培養(yǎng)基，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。（5）長(zhǎng)損傷正常胰腺細(xì)胞器，主要表現(xiàn)在細(xì)胞基底膜增厚、細(xì)胞膜線粒體上呼吸酶受損，通透性下降，致細(xì)胞發(fā)生呼吸障礙，細(xì)胞為維持自身能量需求，有氧酵解加強(qiáng)，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞膜呼吸酶系統(tǒng)損傷，使正常細(xì)胞演變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。（6）使細(xì)胞能量代謝異常的同時(shí)，破壞了抗壞血酸維生素C的代謝［5]，使體內(nèi)氧自由基生成增加，誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生［6]。（7）持續(xù)刺激導(dǎo)致胰島細(xì)胞癌變。高血糖促使體內(nèi)產(chǎn)生炎性反應(yīng)及自由基，可誘導(dǎo)活性氧簇蓄積，氧化應(yīng)激，從而對(duì)細(xì)胞造成氧化損傷并促進(jìn)基因突變，致使細(xì)胞過(guò)度的增殖。另外，過(guò)多的活性氧簇可通過(guò)激發(fā)蛋白激酶、多元醇通路、晚期糖化終產(chǎn)物和己糖胺四種途徑，造成細(xì)胞損傷和突變，從而誘發(fā)細(xì)胞癌變，直接促使胰腺癌發(fā)生［7]。

3　胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor，IGF）

IGF結(jié)構(gòu)與胰島素類(lèi)似，是一種活性蛋白多肽物質(zhì)，人體主要有IGF-1和IGF-2兩種，主要由肝細(xì)胞合成和分泌，對(duì)機(jī)體細(xì)胞增殖和分化起調(diào)節(jié)作用。大量研究表明，糖尿病患者IGF-1較正常值明顯增高［8，9]，長(zhǎng)期高狀態(tài)IGF-1能增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖和氨基酸的吸收，促進(jìn)體內(nèi)糖原合成，抑制糖原分解，乳酸分泌增加，人體對(duì)胰島素靈敏度增加，引起類(lèi)似高胰島素血癥狀態(tài)，誘發(fā)胰腺癌的發(fā)生。

4　免疫系統(tǒng)作用

人體的免疫系統(tǒng)包括體液免疫、細(xì)胞免疫和細(xì)胞因子三個(gè)方面，其中細(xì)胞免疫是抗腫瘤的主力，體液免疫為輔助，在細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫中，T淋巴細(xì)胞的作用尤為重要。糖尿病患者免疫力明顯較健康者下降［10]，主要表現(xiàn)為免疫細(xì)胞減少、免疫功能受損、免疫因子減少、免疫監(jiān)視作用減弱等，致使一些轉(zhuǎn)化細(xì)胞能逃逸免疫監(jiān)視而存活、增生而誘發(fā)惡性腫瘤。已有研究表明，糖尿病患者免疫力低下主要為細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)［11]；糖尿病患者體細(xì)胞免疫會(huì)發(fā)生基因突變，有些突變可直接導(dǎo)致惡變［12]。因此，免疫力下降可能是糖尿病誘發(fā)胰腺癌的主要原因［13]。

5　氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)

糖尿病患者的高血糖、高血脂等危險(xiǎn)因素持續(xù)的作用，可激活氧化應(yīng)激和永久性促炎性反應(yīng)狀態(tài)，產(chǎn)生大量的氧自由基及炎性因子。高濃度氧自由基可產(chǎn)生強(qiáng)有力的活性氧，氧化損傷細(xì)胞，并與人體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，活性氧本身及其代謝產(chǎn)物可干擾體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡，導(dǎo)致DNA突變［14]。糖尿病患者持續(xù)激活的氧化應(yīng)激和永久性促炎性反應(yīng)狀態(tài)，使細(xì)胞內(nèi)線粒體能量代謝障礙，導(dǎo)致DNA修復(fù)無(wú)法得到足夠的能量，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病是一種慢性低度炎性反應(yīng)性疾?。?5]，糖尿病患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子明顯升高，經(jīng)試驗(yàn)刺激后生成的細(xì)胞因子受損，單核/巨噬細(xì)胞吞噬功能下降，補(bǔ)體介導(dǎo)的吞噬作用減弱，誘發(fā)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。已有研究證實(shí)慢性感染及炎性反應(yīng)性疾病與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)［16]，炎性反應(yīng)參與組織重建與愈合，血管生成，促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等的釋放，同時(shí)可激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和STAT-3，促進(jìn)細(xì)胞分化、增殖、移植細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胰腺細(xì)胞內(nèi)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，引起基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)，使胰腺細(xì)胞過(guò)度增殖，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

6　肥　胖

脂肪組織的主要作用為調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、游離脂肪酸與激素的釋放，可致高胰島素血癥和胰島素抵抗。文獻(xiàn)［17］報(bào)道，肥胖也是腫瘤的危險(xiǎn)因素，脂肪組織是人體內(nèi)分泌器官，來(lái)源于脂肪細(xì)胞因子包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。有學(xué)者認(rèn)為脂肪細(xì)胞因子是一種腫瘤促進(jìn)生長(zhǎng)因子［18]。文獻(xiàn)［19］已證實(shí)，肥胖是糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。脂肪組織分泌脂肪細(xì)胞因子中的瘦素、脂聯(lián)素與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。國(guó)外的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血漿中的瘦素與機(jī)體的生殖、代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、骨代謝、血管生成、腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［20]。瘦素與其受體結(jié)合后有促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡的作用，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)聯(lián)；另一種脂肪因子脂聯(lián)素與高胰島素血癥、胰島素抵抗密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)調(diào)整體重指數(shù)等因素后，低水平的脂聯(lián)素仍是乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及消化道腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［21]。此外，肥胖患者的脂肪組織可使體內(nèi)慢性炎性反應(yīng)系統(tǒng)細(xì)胞活化，使胰島素抵抗或慢性炎性反應(yīng)加劇，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)抑制，這也是糖尿病誘發(fā)胰腺癌機(jī)制一個(gè)機(jī)制。

7　游離脂肪酸

糖尿病患者血中的游離脂肪酸升高為胰腺癌、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)因子［22]。游離脂肪酸水平可作為這些癌癥的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。游離脂肪酸是指那些血清中未與甘油、膽固醇等酯化的脂肪酸，其具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可直接損害細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)溶酶體和線粒體膜，導(dǎo)致細(xì)胞器損害，同時(shí)能增強(qiáng)細(xì)胞因子毒性，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血漿高游離脂肪酸水平可作為癌癥死亡的預(yù)示，尤其在吸煙與飲酒相關(guān)癌癥中，預(yù)示性將更為突出［23]。此外，糖尿病患者體內(nèi)催化脂肪酸合成的脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）活性明顯異常，此酶與糖尿病和腫瘤的發(fā)病有明顯相關(guān)性。主要機(jī)制在于脂肪酸合成對(duì)遷移期和繁殖期細(xì)胞膜的重塑及高繁殖細(xì)胞群胞內(nèi)蛋白質(zhì)的脂質(zhì)翻譯后修飾有關(guān)鍵作用。在體外，細(xì)胞暴露于FAS阻滯劑淺藍(lán)菌素中可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、溶解及凋亡，同時(shí)能夠延緩腫瘤的生長(zhǎng)［24]。因此認(rèn)為FAS活性與脂肪酸合成有可能是糖尿病與腫瘤間的耦聯(lián)因素［25]。

8　血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

VEGF是體內(nèi)特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂素，主要是作用內(nèi)皮細(xì)胞，使其分裂增殖，誘導(dǎo)血管新生。作用機(jī)制是VEGF與其受體結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，誘導(dǎo)生成新生血管，同時(shí)可導(dǎo)致血管通透性增加，為腫瘤提供血液供應(yīng)與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。目前研究認(rèn)為高VEGF水平對(duì)腫瘤的發(fā)生、分化及侵襲有明顯促進(jìn)作用，與腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)［26]。糖尿病患者高胰島素水平及IGF可增加VEGF的分泌，促進(jìn)胰腺腫瘤血管生成，誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞癌變［27]。

9　轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）

TGF主要分為兩類(lèi)：TGF-α和TGF-β。前者是由腦細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和表皮細(xì)胞產(chǎn)生，主要參與上皮發(fā)育的誘導(dǎo)。TGF-β參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等。已有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者早期血清TGF-β的水平顯著高于正常對(duì)照組［16]。在腫瘤生長(zhǎng)的早期，TGF為腫瘤的抑制物，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；在腫瘤晚期，腫瘤細(xì)胞或其周?chē)幕|(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生TGF-β，導(dǎo)致其對(duì)生長(zhǎng)抑制藥耐受，造成惡性腫瘤異常增殖。因此，TGF在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中也起到一定的促進(jìn)作用。

10　其他因素

糖尿病誘導(dǎo)體內(nèi)激素水平的改變，包括雌激素、生長(zhǎng)激素等，也會(huì)影響與內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤的發(fā)生。其他因素還包括遺傳易感因素、精神因素、致癌因素作用持續(xù)、微量元素紊亂、藥物因素（二甲雙胍等）等［28]。

總之，糖尿病與胰腺癌密不可分，Ben等［29]研究得出糖尿病是胰腺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素，2型糖尿病可能是胰腺癌的首發(fā)表現(xiàn)。對(duì)新發(fā)糖尿病患者，臨床醫(yī)師不要滿(mǎn)足于糖尿病的診斷，應(yīng)高度警惕合并早期胰腺癌的可能。建議對(duì)糖尿病患者定期進(jìn)行普查和篩查，尤其是病史較長(zhǎng)者，應(yīng)高度警惕胰腺癌的發(fā)生，爭(zhēng)取做到胰腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

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（2015-09-01 收稿2015-12-31 修回）

（責(zé)任編輯張亞麗）

Research status on mechanism of diabetes leading to pancreatic cancer

ZHANG Xiaohui and WANG Jinbo. Department of General Surgery， No.371 General Hospital， Chinese People’s Liberation Army，Xinxiang 453000， China
Corresponding author: WANG Jinbo， E-mail: Dr-wang371@sohu.com

【Abstract】Pancreatic cancer is the " king of cancer ". Many diabetes patients complicated with pancreatic cancer in clinic， and there are a variety of mechanisms involved in that. Now we found that it is mainly related to hyperinsulinemia， insulin resistance， hyperglycemia， insulin-like growth factor， immune system， oxidative stress and inflammation response factors， obesity，free fatty acids， conversion factor and so on. This article gives an overview on research status of the pathogenesis involved in diabetes patients complicated with pancreatic cancer.

【Key words】diabetes mellitus； pancreatic cancer

【中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)】R735.9

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.05.013

基金項(xiàng)目：河南省科技惠民計(jì)劃（142207310004）

作者簡(jiǎn)介：張曉輝，碩士，主治醫(yī)師，E-mail：Mashuai0373@126.com

通訊作者：王錦波，E-mail：Dr-wang371@sohu.com