郝 鵬，杜傳超，程 華，邱海濱

·論 著·

維生素C對復雜性區(qū)域疼痛綜合征預防效果的Meta分析

郝 鵬，杜傳超，程 華，邱海濱

目的 本研究通過文獻檢索分析，評估維生素C在預防四肢創(chuàng)傷或圍手術期發(fā)生復雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS)的有效性。方法 用于文獻檢索的數(shù)據(jù)庫有：Ovid EMBASE,Ovid MEDLINE,CINAHL,the Cochrane Database和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)，從中檢索關于圍手術期患者每日服用不少于500mg維生素CRPS發(fā)病率的文獻。結(jié)果 根據(jù)納入和排除標準對所檢索的文獻進行篩選，選中5篇文獻進行Meta分析，其中1篇是關于足踝創(chuàng)傷或手術患者，另4篇是關于上肢創(chuàng)傷患者。所有5篇文獻的研究均滿足了除干預措施外的最小異質(zhì)性(Tau2=0.00)。最終Meta分析顯示，在患肢受傷或手術后口服維生素C至少500mg，療程50d，比值比(OR)為0.20[95%CI=(0.12,0.34)]。結(jié)論 創(chuàng)傷或術后當天開始服用維生素C可以有效預防CRPS的發(fā)生。

四肢創(chuàng)傷； 圍手術期； 疼痛綜合征； 維生素C； 預防； Meta分析

復雜區(qū)域性疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)是四肢創(chuàng)傷常見的并發(fā)癥，臨床特點為與損傷程度不符合的疼痛，具體表現(xiàn)為接觸性疼痛、痛覺過敏、患肢腫脹、血管舒縮異常、汗液分泌異常、運動功能障礙、關節(jié)僵硬、局部骨質(zhì)疏松、軟組織營養(yǎng)不良等癥候群。CRPS引起的肢體疼痛或不適的范圍并不局限于損傷或手術部位。CRPS的病因不明，可能繼發(fā)于創(chuàng)傷刺激,包括創(chuàng)傷或手術，其病理生理過程主要表現(xiàn)為炎癥反應、氧供不足、慢性缺血以及神經(jīng)源性炎癥反應或交感神經(jīng)失調(diào)四個方面[1]。若診治及時則預后較好，一旦發(fā)展成慢性CRPS，預后很差，故由此類并發(fā)癥引起醫(yī)療糾紛及賠償?shù)陌咐龝r有發(fā)生。預防措施包括每日服用維生素C(Vit C)500mg，療程50d。盡管關于其確切的預防機制尚不明確，但VitC的抗氧化及有助于清除自由基的功能可能是其預防CRPS發(fā)生的作用機制。本研究通過系統(tǒng)回顧并分析相關臨床研究文獻評估四肢創(chuàng)傷或圍手術期服用VitC對CRPS發(fā)生的預防作用。

資料與方法

1 文獻檢索

按照美國骨外科醫(yī)師協(xié)會制定的指南[2]，干預措施是每日口服VitC不少于500mg，關注事件是創(chuàng)傷后或術后四肢CRPS的發(fā)生率。2015年6月1日，在數(shù)據(jù)庫Ovid EMBASE、Ovid MEDLINE、CINAHL、the Cochrane Database和CNKI中檢索關鍵詞。搜索關鍵詞分為兩組，一組為：(1)維生素C(vitamin C，VitC)；(2)抗壞血酸(ascorbic Acid)。二組為：(1)復雜區(qū)域性疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)；(2)反射性交感神經(jīng)綜合征(reflex sympathetic syndrome，RSD)；(3)痛覺敏感(causalsia)；(4)痛性骨營養(yǎng)不良(algodystrophy)；(5)反射性骨萎縮(sudek’s dystrophy)。本文所有的作者在同一個辦公室里對檢索所得的文章進行了討論和篩選，每位研究者均獨立分析檢索結(jié)果，對結(jié)果存在分歧者，進行小組討論直到達成一致意見。

2 統(tǒng)計

納入標準：(1)每日服用VitC和不服用VitC的對照研究；(2)研究結(jié)果是CRPS的發(fā)生率；(3)實驗組每日至少服用500mg VitC；(4)受試者須有四肢創(chuàng)傷或手術。排除標準：(1)沒有對照組；(2)回顧性研究；(3)每日服用VitC 劑量<500mg；(4)非四肢的創(chuàng)傷或手術；(5)2010年以前發(fā)表的回顧性文章。初次檢索后，根據(jù)文獻標題剔除不相關文章，然后通過閱讀摘要進行二次篩選，重復的研究將被排除在本研究之外，本文所有作者讀完所有文章全文決定最終是否將該文獻納入Meta分析。納入分析的每個研究的特點及潛在的偏倚都通過偏倚風險統(tǒng)計量表表現(xiàn)出來。

將每項研究中服用VitC的患者定義為實驗組，未服用VitC的患者定義為對照組，統(tǒng)計每組患者CRPS的發(fā)病率。用RevMan 4.2軟件(Review Manager[RevMan;computer program],Version 4.2.Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre,The Cochrane Collaboration,2003)，結(jié)合Mantel-Haenszel 方法得出比值比(OR)和置信區(qū)間(CI)。將被研究對象進行隨機分組來減小兩組之間的誤差(如將急診手術患者和擇期手術患者、手術治療患者和非手術治療患者、腕部骨折患者和踝部骨折患者隨機分組)，當累積OR值<1時，視為有顯著統(tǒng)計學差異。研究的異質(zhì)性(Tau2)也通過RevMan 4.2計算出來。

結(jié) 果

通過Ovid EMBASE、MEDLINE、CINAHL、Cochrane Database和CNKI數(shù)據(jù)庫初次分別檢索出281、107、26、1和0篇文獻，經(jīng)過初篩，各數(shù)據(jù)庫剩余文獻數(shù)目分別為68、19、 11、1和0篇，最后通過摘要篩選和重復文獻剔除，共選出13項研究。閱讀全文后，剔除信件5篇、計劃書1篇、沒有對照組的臨床研究1篇以及對同樣研究結(jié)果進行二次分析的文章1篇，最終有5篇文獻符合納入標準，成為筆者Meta分析的研究對象。其中兩個定性研究的文獻是由同一作者完成，但研究樣本不同。所有文獻都有筆者Meta分析所需的數(shù)據(jù)，以下簡要介紹這4篇文獻。

Zollinger等[3]在1999年做了一項VitC對CRPS預防作用的對照性研究。這是一個雙盲對照研究，195例腕部骨折患者被隨機分為服用安慰劑的對照組和每日口服500mg VitC的實驗組。所有患者就診后均給予制動等非手術治療，接受手術治療的患者被排除在該研究之外。實驗組患者就診時即開始服用VitC，依據(jù)國際疼痛研究學會(International Association for the Study Pain，IASP)CRPS臨床診斷標準篩選患者，服用VitC的患者無一例出現(xiàn)藥物不良反應，1例因未服用安慰劑或VitC被排除在外。

Cazeneuve等[4]在2002年發(fā)表了關于119例橈骨遠端骨折接受手術治療的患者服用和未服用VitC對CRPS發(fā)生率影響的文獻。研究分兩個階段，共用8年時間，前4年納入研究的患者為對照組，不服用VitC；后4年納入研究的患者為實驗組，骨折當天即口服VitC，劑量為1g/d，療程為45d。隨訪至術后90d，統(tǒng)計CRPS的發(fā)病率。服用VitC的2例患者因胃腸不適而中途退出研究。納入研究的患者均未發(fā)生CRPS。

為了進一步評估VitC對CRPS的預防作用，2007年，Zollinger等[5]進行了多中心、隨機、雙盲的臨床研究。納入研究的患者均有腕部骨折，包括手術和非手術治療的患者共331例，分為安慰劑組和實驗組，根據(jù)服用VitC的劑量不同，實驗組分為200、500、1 500mg三個亞組。受傷當日開始服用VitC，療程為50d；服用劑量<200mg的患者被排除在本研究之外。在Zollinger此次的研究中，參考Veldman等[6]制定的CRPS診斷標準，無人失訪，無藥物不良反應的報道。

Besse等[7]研究了VitC對預防足踝創(chuàng)傷術后CRPS的臨床作用，通過“前后標準對照實驗研究”納入患者420例。實驗的前半年，無患者服用VitC，后半年，患者均服用VitC。所有手術均為同一位骨科醫(yī)生完成，且該醫(yī)生也是臨床癥狀的觀察員，并依據(jù)IASP制定的CRPS標準診斷CRPS[8]。他們的干預措施是術后第1天開始服用VitC，1g，服用療程為45d。對于治療過程及治療組分組情況，數(shù)據(jù)統(tǒng)計員不知情。未見藥物不良反應，其中1例患者在服用VitC 1d后退出治療組。

Ogletree和Davidson[9]采用雙盲對照、多中心、前瞻性的研究方法，隨機將納入研究的患者分為對照組和服用200、500、1 500mg VitC的亞組，療程為50d。同樣將劑量為200mg的亞組剔除在本分析之外，參考IASP診斷標準，結(jié)果提示服用VitC組患者CRPS較對照組顯著降低，日服500mg亞組和日服1 500mg亞組CRPS發(fā)生率無顯著差異，皆低于200mg亞組[9]。

以上有3項研究是通過隨機對照、雙盲的研究方法完成的，另兩項是回顧性分析，無隨機和盲法研究。所有5項研究的陽性結(jié)果是發(fā)生CRPS，均未發(fā)現(xiàn)明確的報道偏倚。5項研究均支持高劑量的VitC可以預防CRPS的發(fā)生。Meta分析的OR值為0.20[95%CI=(0.12,0.34)]，有統(tǒng)計學意義，異質(zhì)性(Tau2)為0.003。

圖1 5項研究中服用VitC后發(fā)生CRPS的OR值及累計OR值,表明服用VitC可顯著降低CRPS的發(fā)生率

討 論

人們普遍認為應用VitC有多種益處[10-14]，且在健康人群中服用相對安全，然而也有關于其不良反應的報道[15-17]。有一篇文獻報道經(jīng)靜脈給予VitC 2.5～4.5g導致腎功能衰竭[17]。此外，有報道指出葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥的患者口服高劑量的VitC可發(fā)生溶血反應[18]。此類并發(fā)癥患者經(jīng)靜脈一次給予VitC 4.0～8.0g。有這些不良反應的患者在服用VitC之前都有較為嚴重的伴隨疾病，但尚無研究表明這些潛在的伴隨疾病是引起不良反應的誘因。

根據(jù)替代醫(yī)學研究者的觀點，應用高劑量VitC最常見的不良反應是疲勞及乏力[14]，有研究納入9 328例患者，平均每4d服用VitC 28g，59例有疲勞及乏力癥狀。需要指出的是，筆者Meta分析的5項研究中患者服用的VitC劑量(0.5～1.5g/d)遠低于上述劑量。

這5項研究均表明VitC可以有效預防CRPS，筆者的Meta分析結(jié)果也提示服用高劑量的VitC可以顯著降低CRPS的發(fā)生率，該發(fā)現(xiàn)有著重要的臨床意義。若自受傷之日起每日服用VitC不少于500mg可以將CRPS的發(fā)生率降至目前水平的1/2，而且VitC價格低廉，不良作用相對少，故應把四肢創(chuàng)傷或創(chuàng)傷術后服用VitC作為臨床規(guī)范。

筆者的研究有不可避免偏倚的發(fā)生，首先，通過標題檢索多數(shù)文獻被排除在Meta分析之外，此過程可能會遺漏有價值的研究，本Meta分析的5篇文獻均沒有提及文獻篩選造成的偏移；其次，那些沒有被發(fā)表或正在進行的研究項目未被納入Meta分析。筆者認為納入Meta分析的5項研究中有3項選擇性偏倚較小，因為其采用的是雙盲、隨機對照研究。此外，診斷CRPS主要是通過多個臨床診斷指南[8,19-22]，無客觀檢查可以確診，故其診斷取決于患者的主觀癥狀和醫(yī)務人員對CRPS臨床癥狀的認識[23]，選擇偏倚難以完全避免。若二者未達到和諧統(tǒng)一，就會導致誤診或漏診，延誤病情，甚至引起醫(yī)療糾紛。在本次研究中，筆者亦倍加謹慎，納入的5項研究中3項為隨機對照、雙盲研究，盡可能地減少偏倚的發(fā)生。

根據(jù)筆者的研究結(jié)果，四肢創(chuàng)傷或術后每日服用VitC 500mg，療程45～50d，可以有效降低患肢CRPS的發(fā)生率。因其有效、低廉、容易獲得且相對安全，應在四肢創(chuàng)傷和手術患者中常規(guī)應用。

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(本文編輯： 黃利萍)

Prophylactic effect of Vitamin C on the complex regional pain syndrome: a meta analysis

HAOPeng1，DUChuan-chao2，CHENGHua1，QIUHai-bin2

(1.Heze Municipal Hospital,Heze 274031,China;2.Department of orthopaedics,The First Hospital of Tsinghua University,Beijing 100016,China)

Objective To evaluate the prophylactic effect of Vitamin C on the complex regional pain syndrome(CRPS) after extremities trauma or surgery. Methods The databases used for this review included: Ovid MEDLINE,CINAHL,Ovid EMBASE,the Cochrane Database and CNKI. The literatures about peri-operative patients with daily doses of no less than 500mg of vitamin for preventing CRPS were retrieved.Results After screening with inclusion and exclusion criteria,we selected 4 studies which were about upper extremities trauma and 1 study which was about foot and ankle surgery. All the 5 studies met the minimum heterogeneity without interventions (Tau2=0.00). The quantitative analysis showed an odds ratio of 0.21(95% confidence interval=0.12, 0.34) when daily vitamin C of at least 500 mg was given immediately after the extremity surgery or injury and was continuously applied for the following 50 days. Conclusion Taking vitamin C immediately after extremity trauma or surgery can effectively prevent the occurrence of CRPS.

extremities trauma; peri-operative period; pain syndrome; vitamin-C; prophylaxis; meta-analysis

1009-4237(2016)10-0595-04

274031 山東,菏澤市立醫(yī)院(郝鵬，程華)； 100016 北京，清華大學第一附屬醫(yī)院骨科(杜傳超，邱海濱)

杜傳超和郝鵬為并列第一作者，對本文具同等貢獻

邱海濱，E-mail:qhbxy@163.com

R 641

A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2016.10.006

2015-10-12；

2016-04-24)