劉孫夷 綜述, 許嘉鴻 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065)

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非他汀類抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物治療研究進(jìn)展

劉孫夷 綜述, 許嘉鴻 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065)

心血管疾病是現(xiàn)代社會(huì)嚴(yán)重威脅人類健康，引起死亡的主要疾病。其中，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerosis heart disease， CAD)占90%以上。心血管疾病已經(jīng)成為我國(guó)醫(yī)療保健系統(tǒng)的沉重負(fù)擔(dān)。目前，臨床上治療多應(yīng)用3羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(他汀類藥物)來抗動(dòng)脈粥樣硬化。本綜述通過對(duì)目前動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制研究的介紹，闡述抗動(dòng)脈粥樣硬化研究的基本方向。分析目前他汀類藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制及研究進(jìn)展。

動(dòng)脈粥樣硬化； 他??； 非他汀類抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物

心血管疾病是現(xiàn)代社會(huì)嚴(yán)重威脅人類健康，引起死亡的主要疾病。動(dòng)脈粥樣硬化造成的心血管疾病占90%以上。動(dòng)脈粥樣硬化其本質(zhì)是一種炎癥反應(yīng)。目前，臨床上治療多應(yīng)用3羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(他汀類藥物)，通過降低LDL-C水平，減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分和炎癥浸潤(rùn)，增加斑塊纖維帽厚度來治療動(dòng)脈粥樣硬化[1]。盡管使用了他汀類藥物，動(dòng)脈粥樣硬化患者心血管事件的發(fā)生率仍然較高。針對(duì)非他汀類抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的研究成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。本綜述將對(duì)目前非他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的研究進(jìn)行闡述。

1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成機(jī)制的研究現(xiàn)狀

內(nèi)皮細(xì)胞受損，高血脂，血流動(dòng)力學(xué)改變等誘因可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和啟動(dòng)血管壁的炎癥反應(yīng)，激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過表達(dá)血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1)，募集血液中的炎癥細(xì)胞遷移至內(nèi)皮細(xì)胞下，并分泌大量的炎癥因子，同時(shí)平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞從動(dòng)脈壁中層遷移至內(nèi)皮下，增生并分泌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix)，形成纖維帽，包裹沉積的脂質(zhì)和吞噬脂質(zhì)的白細(xì)胞形成斑塊。炎癥細(xì)胞的激活是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)鍵。研究[2]表明，巨噬細(xì)胞和激活的T淋巴細(xì)胞在人冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)，尤其是在不穩(wěn)定心絞痛的斑塊內(nèi)的表達(dá)明顯增多[4]。斑塊破裂也被認(rèn)為是急性冠脈綜合征及心血管不良事件發(fā)生及發(fā)展的主要因素。粥樣硬化斑塊破裂的發(fā)生機(jī)制主要有： (1) 斑塊表面內(nèi)皮細(xì)胞脫落凋亡，啟動(dòng)凝血機(jī)制，血小板聚集并黏附，使血管腔狹窄，出現(xiàn)心肌缺血癥狀；(2) 斑塊內(nèi)形成的新生血管脆性大且易破裂形成微血栓，激活凝血酶，促進(jìn)PDGF、TGF-β等生長(zhǎng)因子釋放促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移；(3) 斑塊纖維帽破裂。纖維帽的作用是使富有脂質(zhì)的斑塊核心與血流隔絕，若纖維帽破裂，斑塊核心部分與血流中的各種因子接觸，激活凝血通路[3]。減少急性心血管事件的發(fā)生，主要研究方向是通過抑制以上三條通路穩(wěn)定斑塊。

2 他汀類抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的研究現(xiàn)狀

HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)是效果最強(qiáng)的降脂藥物，也是現(xiàn)今主要的治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。他汀類藥物通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性HMG-CoA還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝。他汀類藥物降低膽固醇的作用主要通過增加LDL受體數(shù)量，及增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中SREBP與LDL受體基因啟動(dòng)區(qū)的結(jié)合[4]，從而阻斷胞內(nèi)膽固醇的合成，使膽固醇水平下降。對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥的患者，他汀類藥物除了降血脂作用外，還具有其他多效性機(jī)制。對(duì)于血脂正常的冠心病患者，他汀類藥物也能發(fā)揮其治療效應(yīng)，尤其是抗動(dòng)脈粥樣硬化及穩(wěn)定斑塊的作用。

2.1 抗炎作用

CRP表達(dá)增加能使ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)上調(diào)，他汀類藥物可在轉(zhuǎn)錄水平抑制C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein， CRP)表達(dá)，減少黏附分子和炎性介質(zhì)表達(dá)，且這些效應(yīng)呈非膽固醇依賴性，能被外源性GGPP和甲羥戊酸所逆轉(zhuǎn)[5]。他汀類藥物還能降低金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)的活性。MMP主要由巨噬細(xì)胞分泌，MMP分泌的增加會(huì)使血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能受損、血管發(fā)生重構(gòu)，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的纖維帽易于破裂[6]。因此，他汀類藥物有穩(wěn)定斑塊的作用。

2.2 促進(jìn)血管再生

他汀類藥物能促進(jìn)由Akt介導(dǎo)的毛細(xì)血管再生。在正常氧和低氧的條件下，小劑量他汀類藥物不僅可促進(jìn)Akt介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)的釋放增加。VEGF能特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量，從而達(dá)到血管再生的效應(yīng)。

他汀類藥物還有其他作用，如對(duì)一氧化氮(nitric oxide， NO)的代謝調(diào)節(jié)；抑制小G蛋白的異戊二烯化，達(dá)到抗血小板，抗血栓形成等的作用。

3 非他汀類抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物研究進(jìn)展

3.1 非心血管相關(guān)抗炎藥物

3.1.1 環(huán)磷酰胺(cytoxan, CTX) CTX是目前最常用的烷化劑類抗腫瘤藥，其進(jìn)入體內(nèi)后，先在肝臟中的微粒體酶催化下轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，隨后在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛，通過干擾DNA及RNA的功能，發(fā)揮其細(xì)胞毒作用。國(guó)外有相關(guān)研究表明在動(dòng)脈粥樣硬化的患者的血管中有特異性的ox-LDL抗體復(fù)合物及IgG等補(bǔ)體成分。CTX還是一種血管免疫性抑制劑，而免疫反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要機(jī)制。CTX主要通過抑制淋巴細(xì)胞(主要是T淋巴細(xì)胞)；抑制如IL-1、IL-2、IL-8和腫瘤壞死因子的表達(dá)，以及抑制中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而達(dá)到阻止泡沫細(xì)胞的形成，抑制白細(xì)胞的聚集和功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[7]。

3.1.2 秋水仙堿 秋水仙堿是一種傳統(tǒng)的抗炎藥物，它目前主要是用來治療痛風(fēng)和家族性地中海熱[8]。一項(xiàng)臨床研究[9]表明，有穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者在使用他汀類藥物的基礎(chǔ)上加用0.5mg/d的秋水仙堿，心血管事件的發(fā)生率降低了67%。

秋水仙堿除傳統(tǒng)的抗炎機(jī)制，還與斑塊內(nèi)微血管的生成與成熟有關(guān)，秋水仙堿可以抑制通過PI3K的表達(dá)，調(diào)控VEGF、Ang-1的表達(dá)，VEGF、Ang-1在微血管生成的不同階段發(fā)揮重要作用，VEGF主要促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，該階段血管成熟度低，新生血管具有高滲透性，易造成斑塊內(nèi)出血；但同時(shí)Ang-1表達(dá)增加，與內(nèi)皮細(xì)胞膜上的Tie-2結(jié)合，發(fā)揮促新生血管成熟的作用，抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用，可使斑塊趨于穩(wěn)定[10]。

3.2 第二代腎素抑制劑

高血壓的發(fā)生及發(fā)展與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)密切相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化作為高血壓的常見并發(fā)癥，其形成過程與RASS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用也有著重要的聯(lián)系[11]。目前臨床上常用ACEI、ARB作為其抑制劑。腎素是RAAS系統(tǒng)的起始部分，對(duì)其活性的直接抑制，可更有效達(dá)到調(diào)節(jié)RASS系統(tǒng)的目的。Aliskiren是第二代腎素抑制劑，是新一代非肽類腎素阻滯藥，能在第一環(huán)節(jié)阻斷RASS系統(tǒng)，降低腎素活性，減少AngⅡ和醛固酮的生成，不影響緩激肽和前列腺素的代謝，起到降血壓和治療心血管疾病的作用。與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和醛固酮受體阻斷劑不同的是，Aliskiren直接作用的部位是腎素，可以阻斷噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑導(dǎo)致的腎素反應(yīng)性升高，在臨床前期實(shí)驗(yàn)中，能延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，預(yù)防心血管事件發(fā)生[12]。研究[13]表明，非糖尿動(dòng)脈粥樣硬化患者與對(duì)照組相比，Aliskiren能顯著減少斑塊總體積和百分比(P<0.001)。Aliskiren還能減少非糖尿病患者的心血管事件的發(fā)生，患者有獲益傾向。對(duì)于糖尿病粥樣硬化病患者，根據(jù)ALTITUDE臨床實(shí)驗(yàn)則無明顯獲益[14-15]。Aliskiren抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制仍不明確，要用于臨床還需要進(jìn)行大規(guī)模實(shí)驗(yàn)。

3.3 miRNAs

miRNAs一種短鏈，非編碼的RNAs。miRNAs存在于所有高級(jí)的真核細(xì)胞中，它可以通過與mRNA的信使部位配對(duì)使mRNA沉默，從而阻止蛋白的轉(zhuǎn)錄及基因的表達(dá)。這兩種RNA的聯(lián)合表達(dá)是極其復(fù)雜的。每種miRNA都要與多種mRNA連接，于此同時(shí)，每種mRNA也與多種miRNA連接。目前已經(jīng)從人體中分離出大約2000種miRNA[16]。miRNAs的表達(dá)在血管新生及心室重構(gòu)等方面都有重要作用，因此其表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭等密切相關(guān)，是目前心血管疾病診斷、治療及預(yù)后評(píng)估的研究熱點(diǎn)[17]。

研究表明，miR-30d、miR-126、miR-29等的表達(dá)在抗動(dòng)脈粥樣硬化中都有重要作用。miR-30d可以保護(hù)β-細(xì)胞免受促炎因子的破壞[18]，過表達(dá)miR-30d對(duì)于TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和壞死具有保護(hù)效應(yīng)[19-20]，且miR-30d還可以作為診斷心室重構(gòu)的重要標(biāo)志物[21]。miR-126在血管內(nèi)皮細(xì)胞中有一定的特異性，它可以通過抑制轉(zhuǎn)錄因子SPRED-1和PIK3R2等表達(dá)，促進(jìn)血管新生；它還可以調(diào)控黏附分子的表達(dá)，減輕血管炎癥反應(yīng)，來延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程。有研究表明，在鼠類主動(dòng)脈發(fā)育過程中，表達(dá)上調(diào)的miR-29能抑制彈性蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)基因等的表達(dá)，并且還證實(shí)了在人的主動(dòng)脈中彈性蛋白的低表達(dá)與miR-29有關(guān)；而miR-29在心肌梗死后的心肌纖維化組織內(nèi)卻顯著下降[22]。

以miRNAs為靶向的抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的研究必定會(huì)成為未來的治療新方向。

3.4 高硝酸鹽飲食

NO是由一氧化氮合酶(NO synthase， NOS)催化L-精氨酸的胍基氮氧化而成。NO功能的損害所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能不良目前被認(rèn)為是心血管疾病發(fā)生及發(fā)展的重要原因。NO有舒張血管的作用，在組織缺氧情況下，NO的產(chǎn)生減少或?qū)ζ淅寐式档停瑫?huì)導(dǎo)致血管收縮、血小板聚集、氧化應(yīng)激及炎癥因子的黏附增加等，加重組織缺血缺氧，最終出現(xiàn)細(xì)胞凋亡等。動(dòng)脈硬化血管高發(fā)部位的eNOS表達(dá)下調(diào)[22]，也提示NO供給的不足是導(dǎo)致血管功能不良，形成動(dòng)脈粥樣硬化的原因之一。近來有研究表明，NO可以在含氧低的條件下通過無機(jī)亞硝酸鹽的還原，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行酶合成而獨(dú)立形成。循環(huán)中亞硝酸鹽來源于氧化的NO或通過口腔內(nèi)共生細(xì)菌的無機(jī)硝酸鹽還原而來。硝酸鹽是一種常見的飲食，特別是高濃度的多葉綠色蔬菜如菠菜、生菜或甜菜根等[24]，若能在日常的飲食中，合理的增加這些食物的攝入，對(duì)于改善缺血所致的血運(yùn)重建必有所幫助，且簡(jiǎn)單易行。

雖然在炎癥機(jī)制、基因治療甚至miRNA靶向治療等方面對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的研究有所進(jìn)展，但目前仍無可以大規(guī)模應(yīng)用于臨床的治療方法。有證據(jù)表明，膳食硝酸鹽補(bǔ)充增加缺血組織的再生能力，以營(yíng)養(yǎng)膳食為基礎(chǔ)，結(jié)合藥物及上游治療的聯(lián)合治療方案，會(huì)成為將來抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的新方向?？箘?dòng)脈粥樣硬化治療的研究依然是今后需要克服的難關(guān)。

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Progress on non-statin anti-atherosclerosis drugs

LIUSun-yi，XUJia-hong

(Dep. of Cardiology， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China)

Cardiovascular disease has become a major health threat in China, and coronary atherosclerotic heart disease(CAD) accounts for more than 90% of all heart diseases. HMG-CoA reductase inhibitors(statins) can reduce LDL-C level and are the main medication for CAD patients. This article reviews the recent progress on the mechanism of atherosclerosis, the effect of statins and the new research direction and perspectives of non-statin anti-atherosclerosis drugs in the future.

statin； anti-atherosclerosis； non-statin anti-atherosclerosis drug

10.16118/j.1008-0392.2016.04.026

2015-12-14

國(guó)家自然科學(xué)基金(81470515)

劉孫夷(1991—)，女，碩士研究生.E-mail： mialsy09@163.com

許嘉鴻.E-mail： xujiahong@#edu.cn

R 541.4

A

1008-0392(2016)04-0128-05