郭莉 盧建 陳漢彪 王挺 鄭來(lái)萍 任叢勉 尹愛(ài)華

(廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 511442)

Miller-Dieker綜合征產(chǎn)前診斷1例

郭莉 盧建 陳漢彪 王挺 鄭來(lái)萍 任叢勉 尹愛(ài)華

(廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 511442)

Miller-Dieker綜合征是一種少見(jiàn)的常染色體遺傳病，臨床上以中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括無(wú)腦回、小頭畸形、胼胝體缺如或發(fā)育不良為特點(diǎn)，伴有特征性面容等先天性異常的臨床綜合表現(xiàn)[1]。Miller-Dieker綜合征屬于無(wú)腦回畸形(agyria)中一類。作為一種嚴(yán)重的大腦皮層發(fā)育畸形疾病，其發(fā)病率大約為1/13 000 ～20 000，患兒預(yù)后多數(shù)較差[2]，產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)并通過(guò)介入性診斷病例少有報(bào)道。本文結(jié)合廣東省婦幼保健醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳中心診治的1 例孕婦產(chǎn)前診斷無(wú)腦回畸形胎兒，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，探討Miller-Dieker綜合征的臨床特點(diǎn)及致病基因，以提高對(duì)產(chǎn)前胎兒無(wú)腦回畸形的認(rèn)識(shí)。

1 病例摘要

孕婦28歲，G5P0A4，因“停經(jīng)23周，超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒雙側(cè)腦室增寬”就診。夫婦雙方既往體健，非近親，否認(rèn)家族史，否認(rèn)孕期有害毒物接觸和傳染病史。 孕婦初婚，此為第5次妊娠，曾胎死宮內(nèi)2次，分別為孕3月和孕5月，宮外孕1次，自然流產(chǎn)1次。以往流產(chǎn)胎兒均未進(jìn)一步檢查。此孕期規(guī)律產(chǎn)檢，孕23周超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒左右側(cè)腦室分別為13.3mm和10.9mm，頭顱MRI發(fā)現(xiàn)胎兒無(wú)腦回、大腦皮層發(fā)育異常、雙外側(cè)裂形成不良、雙側(cè)腦室擴(kuò)大。行羊膜腔穿刺，羊水染色體G顯帶和SNP檢測(cè)，常規(guī)核型結(jié)果提示46,XX (圖1)，SNP發(fā)現(xiàn)17號(hào)染色體17p13.3位置存在2.78Mb片段缺失(圖2)。夫婦雙方外周血染色體未見(jiàn)異常。由于胎兒預(yù)后不良，夫婦要求回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院終止妊娠，未予尸檢。

圖1 羊水染色體G顯帶核型結(jié)果

圖2 羊水SNP檢測(cè)17號(hào)染色體17p13.3位置存在2.78Mb片段缺失

2 討論

Miller-Dieker綜合征是屬于Ⅰ型經(jīng)典型無(wú)腦回畸形，由位于17號(hào)染色體上17p13.3位置LIS1基因(PAFAH1B1; OMIM 601545)缺失或突變引起[3]。Miller-Dieker綜合征主要表現(xiàn)為無(wú)腦回、小頭畸形、胼胝體缺如或發(fā)育不良、特征性面容以前額突出、短鼻、上翹鼻孔、外凸的上唇為特點(diǎn)。由于大腦發(fā)育不全，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重智力低下、早期肌張力增高、角弓反張、痙攣、癲癇發(fā)作等[4]。

產(chǎn)前Miller-Dieker綜合征病例主要以無(wú)腦回、皮質(zhì)發(fā)育延遲等腦部發(fā)育異常為特點(diǎn)，由Saltzman[5]于1991年首次報(bào)道。該報(bào)道包括兩病例，其中一例孕25周發(fā)現(xiàn)羊水過(guò)多，孕31周超聲發(fā)現(xiàn)胎兒無(wú)腦回，伴有無(wú)腦回家族史，且孕婦攜帶平衡易位染色體17p13；另一例孕31周發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，伴有嚴(yán)重羊水過(guò)多，法洛四聯(lián)征，無(wú)腦回等超聲表現(xiàn)。Okamura[6]報(bào)道2例產(chǎn)前診斷無(wú)腦回畸形(胎兒染色體正常)，胎兒MRI顯示大腦表面光滑，但中期超聲未能發(fā)現(xiàn)，隨后該兩例分別于孕24周和31周胎兒MRI檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腦室擴(kuò)大，皮層的表面光滑。Fong等[7]通過(guò)對(duì)3例產(chǎn)前超聲檢查懷疑無(wú)腦回畸形的前瞻性研究，分別在孕23、26和30周進(jìn)行超聲檢查，隨后通過(guò)產(chǎn)前MRI證實(shí)無(wú)腦回。

從解剖學(xué)研究顯示，有些大腦半球內(nèi)側(cè)面的，腦溝早在孕16～19周就可以辨認(rèn)，但有研究[8]發(fā)現(xiàn)，有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)生可以比早期超聲醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)所認(rèn)為的孕27～28周要更早發(fā)現(xiàn)大腦半球內(nèi)側(cè)面的腦溝，因此常規(guī)孕期18～22周行超聲檢查很難發(fā)現(xiàn)無(wú)腦回畸形，因?yàn)樵?4周前大腦表面光滑仍可能為正常表現(xiàn)，因此在孕24周前產(chǎn)前診斷無(wú)腦回畸形非常困難[9]，因而為了早期診斷，需要關(guān)注其他相關(guān)的癥狀以助診斷，如產(chǎn)前超聲檢查可發(fā)現(xiàn)羊水過(guò)多、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、輕度腦室擴(kuò)張，胼胝體發(fā)育不全、小頭畸形，而罕見(jiàn)包括小頜畸形，先天性心臟病、泌尿生殖系統(tǒng)畸形，臍膨出等[7，10]。Chen[11]報(bào)道羊水過(guò)多、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和側(cè)腦室增寬是最常見(jiàn)的相關(guān)的超聲異常，分別占66%，62%和59%；無(wú)腦回畸形、胼胝體發(fā)育不全或缺如分別占41%和17%，且分別都在孕晚期發(fā)現(xiàn)；圓錐動(dòng)脈干畸形占14%，臍膨出和腎功能異常占7%。但如果發(fā)現(xiàn)其他頭顱超聲異常如側(cè)腦室增寬、胼胝體發(fā)育不全等，需行胎兒頭顱MRI檢查，以協(xié)助診斷。本病例孕23周超聲發(fā)現(xiàn)胎兒雙側(cè)腦室增寬，胎兒頭顱MRI發(fā)現(xiàn)胎兒無(wú)腦回、大腦皮層發(fā)育異常、雙外側(cè)裂形成不良，均為報(bào)道常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一。

由于Miller-Dieker綜合征與17p13.3片段缺失相關(guān)，由17號(hào)染色體發(fā)生易位或倒位所致，可通過(guò)父母平衡易位攜帶而遺傳，或新發(fā)突變引起。曾有研究估計(jì)，約80%的病例是新發(fā)異常，約20%遺傳自父母重排染色體[12]。Chen[11]研究29例Miller-Dieker綜合征病例中，產(chǎn)前診斷羊水染色體核型未見(jiàn)異常占24%，介入指征包括高齡、習(xí)慣性流產(chǎn)、超聲異常，意味著僅使用常規(guī)核型分析，容易導(dǎo)致該疾病漏診。其研究提示至少45%病例與父母染色體隱匿易位或倒位相關(guān)。

本研究病例孕婦產(chǎn)前超聲檢查和胎兒頭顱MRI提示胎兒側(cè)腦室增寬、無(wú)腦回、大腦皮層發(fā)育異常、雙外側(cè)裂形成不良，羊水SNP檢測(cè)提示17p13.3位置發(fā)生 2.78M片段缺失，包含已知基因54個(gè)，符合Miller-Dieker 綜合征診斷。羊水染色體核型結(jié)果提示46,XX未發(fā)現(xiàn)異常，考慮常規(guī)染色體檢查顯微鏡下能分辨片段大小為5～10Mb，由于該病例缺失片段大小2.78Mb，因此缺失片段肉眼鏡下不能分辨。由于該對(duì)夫婦既往胎死宮內(nèi)2次，夫婦雙方可能存在染色體微小片段的平衡易位。因此，該對(duì)夫婦下次妊娠仍建議產(chǎn)前胎兒SNP檢測(cè)。

由于Miller-Dieker綜合征胎兒出生后預(yù)后差，因此產(chǎn)前診斷該疾病顯得非常重要。產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)胎兒無(wú)腦回、胼胝體缺如或發(fā)育不良、巨腦回、小頭畸形、大腦皮質(zhì)發(fā)育異常、雙外側(cè)裂形成不良，是Miller-Dieker綜合征重要的產(chǎn)前影像學(xué)指標(biāo)，應(yīng)該考慮可能存在17號(hào)染色體17p13.3缺失。如產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒側(cè)腦室增寬，羊水過(guò)多，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，需監(jiān)測(cè)腦部發(fā)育，并進(jìn)一步行包括腦溝和裂縫的詳細(xì)檢查，和介入性產(chǎn)前診斷。胎兒染色體核型正常時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步行CMA檢測(cè)，以便及早確診，以排除Miller-Dieker綜合征，明確診斷后建議終止妊娠。胎兒頭顱MRI和CMA檢測(cè)對(duì)產(chǎn)前診斷胎兒Miller-Dieker綜合征具有積極作用。

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編輯：宋文穎

10.13470/j.cnki.cjpd.2016.04.020

R714.55

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2016-10-15)