尤雯雯，徐曉斌，張麗慧，楊 怡

（杭州師范大學醫(yī)學院藥理學教研室，浙江杭州 310036）

亞精胺調控細胞自噬在衰老和神經(jīng)退行性疾病中的作用研究進展

尤雯雯，徐曉斌，張麗慧，楊 怡

（杭州師范大學醫(yī)學院藥理學教研室，浙江杭州 310036）

亞精胺普遍存在于動植物細胞中，發(fā)揮廣泛的生物學作用。自噬是細胞內重要的降解途徑之一，細胞通過自噬-溶酶體通路，清除長壽命蛋白和受損細胞器，維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定。大量研究結果表明，亞精胺調控的細胞自噬參與眾多生理病理過程，其表達水平異常又可加速衰老、誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病等。本文對亞精胺誘導細胞自噬的病理生理學作用進行綜述，并以衰老和神經(jīng)退行性疾病為例，闡釋亞精胺調控的細胞自噬與人類生理病理的相關性。

亞精胺；自噬；衰老；神經(jīng)退行性疾病

多胺廣泛分布于動物、植物、細菌和真菌等所有生命體內，對維持生物體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要生理功能。動物細胞中常見的多胺類化合物主要有精胺、亞精胺和腐胺3種［1-2］。早在1678年，Anto?nie van Leeuwenhoek首次從精液中分離鑒定出精胺，亞精胺和腐胺也相繼被確認［3］。

亞精胺〔結構簡式H2N（CH2）3NH（CH2）4NH2〕是一種具有生物活性的低分子脂肪族含氨基的多胺化合物，普遍存在于組織細胞中。細胞內的亞精胺主要以結合形式存在，而游離態(tài)的亞精胺含量較少［4］。亞精胺細胞生物學功能諸多，參與調控細胞增殖、分化和死亡，也可以通過應對環(huán)境的應激壓力，保護細胞免受氧化損傷。自噬是依賴于溶酶體的細胞分解代謝途徑，細胞通過降解受損蛋白質、衰老細胞器等，維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)［5］。亞精胺在誘導細胞自噬活化方面的效能是近年來研究的熱點。據(jù)報道，亞精胺可通過誘導細胞自噬延長多種模式生物的壽命，具有抗衰老作用［6］。除此之外，細胞和動物水平的研究結果也表明，在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病動物模型中，適宜濃度的亞精胺補給對疾病治療有著較好的功效。反之，生物體內調節(jié)多胺的機制被破壞，導致亞精胺濃度異常，也可能誘發(fā)各種病理狀況。由于亞精胺是一種天然存在的多胺，生理含量的亞精胺具有天然、有效、安全和無毒性作用等優(yōu)點，因而將其作為藥物開發(fā)也具有一定的應用前景。

1 亞精胺的生物合成和生理作用

亞精胺的合成起始于精氨酸。精氨酸在精氨酸酶的作用下水解去一分子尿素生成鳥氨酸，鳥氨酸再經(jīng)鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）脫去羧基形成腐胺，催化該反應的ODC是腐胺合成的限速酶，而二氟甲基鳥氨酸（difluorometh?ylornithine，DFMO）是ODC的抑制劑，通過抑制ODC的催化作用，將減少亞精胺的生物合成［7］。腐胺在亞精胺合酶（spermidine synthase，SPDS）的作用下生成亞精胺。合成后的亞精胺在精胺合酶的作用下轉化為精胺。細胞內的亞精胺可以通過特定渠道進行降解［2］。例如，亞精胺在亞精胺/精胺N1-乙酰轉移酶（spermidine/spermine N1-acetyl transferase，SSAT）的催化下，形成N1-乙酰亞精胺，再由多胺氧化酶（polyamine oxidase，PAO）氧化性降解為腐胺。細胞通過調節(jié)亞精胺的生物合成和代謝、攝取和外排，嚴格控制細胞內亞精胺的水平［8］。正常細胞的精胺濃度約1 mmol·L-1，亞精胺和腐胺濃度較精胺更高。

合成后的多胺在細胞生理pH值下以多聚陽離子的形式存在，可以與帶負電荷的分子（如DNA、RNA、蛋白質和磷脂等）相互結合，從而發(fā)揮廣泛的細胞生物學作用，參與調節(jié)DNA復制、轉錄、翻譯及翻譯后修飾、離子通道門控和保持膜的穩(wěn)定性等［9］。亞精胺與細胞眾多生命活動息息相關，它不僅調控細胞的增殖和分化，還可通過調節(jié)細胞應激，避免有害物質對細胞造成的損傷，起一定細胞保護效應［2］。

2 亞精胺活化細胞自噬

2.1 細胞自噬

自噬是真核生物對細胞內物質進行降解以維持細胞穩(wěn)態(tài)的重要調控機制。自噬發(fā)生時，細胞內的一些受損蛋白或細胞器被雙層膜結構的吞噬泡包裹，形成包含底物的自噬體結構，自噬體再與溶酶體融合，借助溶酶體內的酶將底物進行降解并循環(huán)利用［10］。細胞自噬需要保持在一個適度活化的水平，過度的自噬可能誘發(fā)自噬性細胞死亡，而自噬不足同樣也可能導致底物降解不充分，引起細胞損傷。自噬異常與疾病的發(fā)生發(fā)展相關［11-12］；而精細化調控細胞內的自噬活性，對人類疾病的防治具有重要意義［13］。

2.2 亞精胺對自噬的活化作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)，亞精胺可在酵母［6，14］、線蟲［6，15］、果蠅［6，15-18］和小鼠［6，19-22］等多種模式生物以及人體細胞［23］中觸發(fā)自噬活化（表1）。上述研究證實，在亞精胺的作用下，細胞內自噬相關基因（autophagy-related genes，Atg）表達上調，含有自噬標志的輕鏈蛋白3（light chain protein 3，LC3）的熒光報告基因載體標記的自噬體數(shù)量明顯增多，自噬體膜型蛋白LC3-Ⅱ表達增加，自噬流增強，底物（如p62/SQSTM1等）降解充分。這些結果表明亞精胺具備自噬激動效應。

2.3 亞精胺誘導自噬活化的作用機制

2008年，研究人員在老年酵母中發(fā)現(xiàn)，亞精胺通過抑制組蛋白乙酰轉移酶，引發(fā)組蛋白H3脫乙?；饔茫^而上調自噬相關轉錄物的表達，增強細胞自噬活性［6］。Morselli等［24］的研究進一步證實了亞精胺通過乙?；揎椪{節(jié)自噬活性。該研究結果顯示，亞精胺可對細胞質、線粒體和細胞核中560個包含賴氨酸的基團進行乙?；揎棧绊?75種蛋白的乙?；癄顟B(tài)，其中包括170種與自噬相關的蛋白。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白1（mam?malian target of rapamycin 1，mTOR1）是細胞自噬的負性調控因子。Pietrocola等［23］的研究指出，亞精胺可抑制mTOR1，解除其對自噬的負調控作用，激活自噬通路。此外，賴氨酸乙酰轉移酶EP300是內源性的自噬抑制因子，亞精胺通過抑制EP300，活化細胞自噬［23］。也有結果顯示，亞精胺對自噬的調控作用與促進叉頭盒蛋白O（fork head box protein O，F(xiàn)OXO）靶基因轉錄，影響Akt信號通路活性密切相關［21］。盡管大量實驗證據(jù)提示，亞精胺的生物學作用與其誘導自噬活化密切相關，也有研究指出，亞精胺可通過自噬非依賴的途徑，調節(jié)酵母、線蟲和果蠅等模式生物的交配、受精和氧化應激等生理過程［25-26］。

表1 不同模式生物中亞精胺對自噬的調控作用

3 亞精胺的抗衰老效應

衰老是自然界的普遍現(xiàn)象，也是生物體結構和功能隨時間衰退的必然過程。衰老細胞表現(xiàn)為細胞周期停滯、細胞增殖能力減弱、細胞應激作用降低、衰老相關基因表達上調等特點，細胞則喪失永久性分裂能力［27-28］。近年來的研究結果提示，自噬在抗衰老中扮演著重要的角色［29］。細胞依賴正常的自噬途徑清除衰老或損壞的細胞器和突變蛋白，實現(xiàn)細胞代謝和細胞器的更新，以此維持細胞生存；抑制自噬則加速衰老進程［30-31］。目前公認的抗衰老方法主要包括限制熱量攝入、增強運動以及使用藥物治療［32］。研究證實，西羅莫司和白藜蘆醇（resveratrol）可通過激動自噬，延長哺乳動物的壽命［33-34］。值得注意的是，天然物質亞精胺也具有活化自噬的作用。動物體內的多胺含量隨年齡增長不斷減少，補充富含亞精胺的食物，可能可以延緩衰老。Eisenberg等［6］發(fā)現(xiàn)，在多種模式生物中，亞精胺可誘導自噬，抵抗衰老；該作用可能與染色質介導的基因表達相關［35］。在缺失自噬關鍵基因atg7的果蠅，或是缺失Beclin 1（atg6）的線蟲中，亞精胺無法延長此類動物的壽命，說明亞精胺的抗衰老效應有賴其對自噬的活化［6］。此外，給老年果蠅喂食亞精胺，可有效阻止果蠅記憶能力的下降，發(fā)揮抗衰老效應［17］。因此，亞精胺可能通過激動細胞自噬，加速對衰老或受損細胞器及蛋白的清除速率來對抗衰老。由此可見，補充適量亞精胺，或許能產生延年益壽的功效［30，36］。

4 亞精胺與衰老相關的神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是一種由于神經(jīng)元死亡所致的神經(jīng)系統(tǒng)病理損傷，常見的與衰老相關的神經(jīng)退行性病變包括阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）和帕金森病（Parkinson disease，PD）等。其共同特點表現(xiàn)為神經(jīng)元胞體以及突起緩慢、漸進性退變、突觸損傷和異常蛋白聚集物的形成［37-38］。研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)退行性疾病患者腦內多胺含量出現(xiàn)異常。一項研究結果顯示，AD患者大腦顳葉皮質中亞精胺水平顯著增加［39］。與正常人群相比，PD患者腦脊液中的亞精胺含量明顯減少［40］，而紅細胞中的亞精胺卻顯著增多［41］。SSAT是精胺和亞精胺代謝的限速酶，其酶活性的降低將引起多胺的蓄積［42］，影響細胞生存。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腦內SSAT活性顯著下調［43］?？紤]到亞精胺對蛋白合成和細胞生長的重要作用，異常上調的亞精胺水平，可能反映了一種機體的自我防御機制；但也不能排除這種現(xiàn)象可能僅僅是一種病理表現(xiàn)。

細胞自噬途徑可以清除錯誤折疊蛋白和異常蛋白聚集物，如β淀粉樣蛋白和α-突觸核蛋白等，而神經(jīng)退行性疾病常伴隨出現(xiàn)細胞內自噬功能障礙［44-45］?；罨毎允苫蛟S可以成為相關疾病防治的策略之一。亞精胺具有自噬激動作用，通過加強自噬對底物的降解，對抗蛋白聚集物的神經(jīng)毒性，發(fā)揮潛在的神經(jīng)保護作用［15］。盡管如此，內源性多胺類物質，同樣也參與著AD和PD等疾病的病理發(fā)生機制。研究顯示，亞精胺可以加速β淀粉樣蛋白纖維化的形成［46］和α-突觸核蛋白的聚集［47］。因此，細胞內亞精胺的濃度需維持在一個平衡狀態(tài)，發(fā)揮良好的細胞自噬活化作用以及疾病防治效果。

5 結語

大量實驗證據(jù)證實，亞精胺在調控細胞自噬方面具有重要作用。亞精胺介導的自噬活化為衰老及與衰老相關的神經(jīng)退行性疾病提供新的藥物治療途徑。盡管對亞精胺的研究已取得了可觀的進展，還有很多問題有待澄清。如亞精胺對自噬活化的分子調控機制、亞精胺抗衰老及抗神經(jīng)退行性疾病的治療濃度等尚不明確。隨著對以上問題更深入的探討，將會對促進人類健康和相關疾病的防治以及新型藥物的研發(fā)作出貢獻。

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Spermidine-mediated autophagy induction in aging and neurodegenerative diseases：research progress

YOU Wen-wen，XU Xiao-bin，ZHANG Li-hui，YANG Yi
（Department of Pharmacology，School of Medicine，Hangzhou Normal University，Hangzhou 310036，China）

Spermidine，presented widely in animal and plant cells，plays a variety of biologicalroles.Autophagy is a pivotal intracellular degradative pathway.Autophagy-lysosome pathway contrib?utes to maintenance of intracellular homeostasis via clearance of long-lived proteins and damaged cel?lular organelles.There is much evidence that spermidine-modulated autophagy is involved in the regu?lation of several pathophysiological processes.However，the abnormal level of spermidine may accelerate aging and lead to the development of neurodegenerative diseases.Here，we reviewed the pathophysiological significance of spermidine in mediating autophagy induction.In addition，the association between spermidine-induced autophagy and pathophysiological processes（e.g.aging and neurodegenerative diseases）was discussed.

spermidine；autophagy；aging；neurodegenerative diseases

s：YANG Yi，E-mail：yyang@hznu.edu.cn，Tel：（0571）28865673；ZHANG Li-hui，E-mail：lhzhang@hznu.edu.cn，Tel：（0571）28861603

R966

A

1000-3002-（2016）10-1102-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.10.003

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81401043）；National Natural Science Foundation（81671188）；Zhejiang Provincial Natural Science Foundation of China（LY17H310005）；Zhejiang Provincial Natural Science Foundation of China（LY17H160027）；the Key Laboratory of Hangzhou City Project（20090233T12）；and Program of“Xinmiao”Talents in Zhejiang Province of China（2016R423061）；

2016-04-05 接受日期：2016-08-03）

（本文編輯：喬 虹）

國家自然科學基金（81401043）；國家自然科學基金（81671188）；浙江省自然科學基金（LY17H310005）；浙江省自然科學基金（LY17H160027）；杭州市重點實驗室項目（20090233T12）；浙江省新苗人才計劃資助（2016R423061）

尤雯雯，女，藥學專業(yè)本科生，主要從事神經(jīng)藥理學研究；楊怡，女，博士，副教授，碩士生導師，主要從事神經(jīng)藥理學研究；張麗慧，女，博士，教授，碩士生導師，主要從事神經(jīng)藥理學研究。

楊 怡，E-mail：yyang@hznu.edu.cn，Tel：（0571）28865673；張麗慧，E-mail：lhzhang@hznu.edu.cn，Tel：（0571）28861603