王新成　曲國蕃　徐永軍哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨科，黑龍江哈爾濱　150081

Podoplanin在惡性腫瘤中表達(dá)的研究進(jìn)展

王新成曲國蕃徐永軍
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨科，黑龍江哈爾濱150081

近年來隨著腫瘤的發(fā)病率不斷上升，腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)就顯得尤為重要。Podoplanin蛋白是一種作為淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物的跨膜唾液酸糖蛋白。本文介紹了Podoplanin蛋白的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能，回顧了Podoplanin在肺癌、乳腺癌、食管癌、骨肉瘤、口腔癌等多種惡性腫瘤中的表達(dá)情況。得出Podoplanin蛋白作為一種特異性蛋白在多種惡性腫瘤組織中有著顯著的表達(dá)，并且Podoplanin在不同惡性腫瘤中的表達(dá)差異對于惡性腫瘤的診斷、治療及預(yù)后有著良好的臨床指導(dǎo)意義。

Podoplanin；惡性腫瘤；標(biāo)志物

［Abstract］With the rising incidence of tumors，tumors early detection is particularly important in recent years. Podoplanin protein，as a lymphatic endothelial marker，is a kind of sialic acid glycoteipron across cell membranes.This article introduces the molecular structure and biological function of podoplanin protein，and reviewes the expression of the podoplanin in lung cancer，breast cancer.esophageal cancer，osteosarcoma，oral cancer and other malignant tumors. It is concluded that podoplanin protein serving as a kind of specific proteins in a variety of malignant tumor tissues has obvious expression，and the expression of podoplanin in different malignant tumors has an important clinical significance for the diagnosis，treatment and prognosis of malignant tumors.

［Key words］Podoplanin；Malignant tumor；Markers

Podoplanin又稱為平足蛋白，是一種跨膜唾液酸黏蛋白樣糖蛋白，目前已經(jīng)被證實是一種淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物［1］。在近來的研究中已被證實Podoplanin蛋白表達(dá)于一些惡性腫瘤（肺癌、惡性腦膜瘤［2］、惡性黑色素瘤［3］、宮頸癌及結(jié)直腸癌等）的腫瘤組織以及瘤旁組織。隨著研究的進(jìn)展Podoplanon現(xiàn)已發(fā)展成肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤的腫瘤標(biāo)志物。Podoplanin作為一種新的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，在惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移中扮演著重要的角色。血小板聚集和腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究是當(dāng)下研究的熱點，而Podoplanin作為血小板聚集誘導(dǎo)因子，在促進(jìn)血小板聚集過程中起著關(guān)鍵作用［4］，所以Podoplanin和惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系成為了目前許多惡性腫瘤研究的切入點。本文就Podoplanin在多種惡性腫瘤中的表達(dá)情況及相關(guān)研究進(jìn)展做一簡要綜述。

1　Podoplanin的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

Podoplanin是一種相對分子質(zhì)量為38 kD的Ⅰ型跨膜唾液酸黏蛋白樣糖蛋白，它包括一個呈單一順序排列的跨膜區(qū)域、胞內(nèi)部分C端的2個磷酸化位點和胞外的6個氧連接糖基化位點（富含絲氨酸和蘇氨酸殘基）。這種蛋白在1996年由Wetterwald等［5］首次發(fā)現(xiàn)并報道。在之后的研究中發(fā)現(xiàn)這種蛋白存在于小鼠的腎小球足突細(xì)胞細(xì)胞膜的表面，和維持腎小球通透性以及足突細(xì)胞突起的形態(tài)有關(guān)，所以將其命名為Podoplanin蛋白［6］。Podoplanin具有誘導(dǎo)血小板聚集的生物學(xué)功能，研究［7］表明Thr52部分是Podoplanin中的唾液酸化核心，被ATF2基因所調(diào)控，在誘導(dǎo)血小板聚集方面起到了關(guān)鍵性作用。目前國內(nèi)外的研究主要是圍繞Podoplanin作為淋巴內(nèi)皮標(biāo)志物和血小板聚集誘導(dǎo)因子這兩方面，來研究它在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中所起到的重要作用。

2　Podoplanin在惡性腫瘤中的研究

2.1肺癌

肺癌是男性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，由于早期診斷不及時導(dǎo)致肺癌的預(yù)后普遍較差。其中一項研究［8］分析了142例肺鱗狀細(xì)胞癌（SqCC）患者組織標(biāo)本中Podoplanin的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)Podoplanin的表達(dá)大多存在于淋巴管的內(nèi)皮，而且表達(dá)Podoplanin的這些淋巴管通常存在于肺癌腫瘤組織的邊緣部位；在癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）中Podoplanin的表達(dá)和患者預(yù)后差有著明顯的關(guān)聯(lián)度，在CAFs中高表達(dá)的Podoplanin可以作為評估肺鱗狀細(xì)胞癌患者生存情況的獨立預(yù)后因素。國內(nèi)林文俐等［9］檢測80例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者腫瘤間質(zhì)及20例癌旁正常肺組織間質(zhì)中Podoplanin的表達(dá)，用肌動蛋白α（α-SMA）標(biāo)記CAFs、D2-40標(biāo)記微淋巴管、計數(shù)微淋巴管密度（LMVD），從而分析Podoplanin的表達(dá)情況及其相關(guān)因素的相關(guān)性。結(jié)果表明NSCLC中Podoplanin在肺癌腫瘤間質(zhì)中的表達(dá)高于癌旁正常肺組織，且Podoplanin表達(dá)與CAFs有一定的關(guān)聯(lián)性；癌組織中LMVD明顯高于癌旁正常肺組織，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組LMVD更高。在該研究中不難發(fā)現(xiàn)Podoplanin的表達(dá)情況與肺癌的淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)系。在最新的研究中，國外Neri等［10］發(fā)現(xiàn)在肺腺癌患者中被觀察到podoplanin通常表達(dá)在CAFs，癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAFs）在癌細(xì)胞的侵襲中扮演很重要的角色，然而這種現(xiàn)象的潛在機制仍不清楚。在這項研究中研究者建立了一個新肺腺癌細(xì)胞和CAFs的侵襲模型，從而分析Podoplanin和CAFs參與和調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的侵襲機制。通過觀察CAFs與癌癥細(xì)胞在膠原基質(zhì)上的動態(tài)運動，發(fā)現(xiàn)Podoplanin在更大程度上更像是CAFs的標(biāo)記靶點從而易于癌細(xì)胞的識別和進(jìn)一步的侵襲。Podoplanin在CAFs中的抑制性表達(dá)使得癌細(xì)胞侵襲能力明顯減弱。研究結(jié)果表明，Podoplanin在CAFs中的表達(dá)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞向周圍組織的擴散，而且CAFs的侵襲性引導(dǎo)并且加速了癌細(xì)胞的侵襲速度。目前Podoplanin作為肺癌的腫瘤標(biāo)志物已經(jīng)在肺癌的淋巴轉(zhuǎn)移方面得到了廣泛的應(yīng)用。

2.2乳腺癌

乳腺癌是女性中發(fā)病率較高的惡性腫瘤，隨著早期發(fā)現(xiàn)比例有所提高，乳腺癌的預(yù)后有了明顯的提升。有研究［11］顯示在乳腺癌中，Podoplanin蛋白在乳腺癌患者的腫瘤實體中并不表達(dá)，而是表達(dá)于乳腺癌患者實體腫瘤的瘤旁組織，并且Podoplanin在乳腺癌瘤旁組織中表達(dá)的多少與乳腺癌的分化程度呈正相關(guān)，乳腺癌的分化程度越高，Podoplanin表達(dá)量越少，分化程度越低，表達(dá)量越多。Jung等［12］的體外細(xì)胞實驗體外細(xì)胞培養(yǎng)乳腺癌MCF7細(xì)胞，然后用免疫組織化學(xué)染色的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)染，結(jié)果表明細(xì)胞是否發(fā)生形態(tài)學(xué)的改變與Podoplanin蛋白的表達(dá)情況有重大關(guān)聯(lián)性，Podoplanin的高水平表達(dá)可以使細(xì)胞形態(tài)發(fā)生重大的改變，這些改變表現(xiàn)為細(xì)胞的某些彈性纖維成分減少和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中纖連蛋白的黏附性和擴散能力的加強。乳腺癌的癌細(xì)胞和微環(huán)境（尤其是ECM）之間的相互作用是目前公認(rèn)的乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。這就說明Podoplanin蛋白和乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移之間有一定的相關(guān)性，而這一相關(guān)性的具體機制有待于進(jìn)一步的研究。

2.3食管癌

國內(nèi)有研究［13］觀察了69例食管癌患者的腫瘤組織標(biāo)本中Podoplanin的表達(dá)情況，69例均為經(jīng)病理證實的食管鱗狀細(xì)胞癌，研究者分析了Podoplanin的表達(dá)和這69例患者的臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，最后得出結(jié)論，Podoplanin的表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤最大徑、食管癌浸潤深度和臨床分期無關(guān)，與脈管侵犯情況有關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)Podoplanin陽性間質(zhì)細(xì)胞可以促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌的淋巴管侵犯，進(jìn)而促進(jìn)了食管癌的轉(zhuǎn)移。國外最近有報道［14］稱Podoplanin與食管鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后差相關(guān)，Podoplanin促進(jìn)食管鱗癌細(xì)胞的侵襲和遷移。在體外細(xì)胞實驗中，研究者用鼠抗人Podoplanin抗體（D2-40）處理食管鱗癌細(xì)胞系（TE-1）后觀察該細(xì)胞的侵襲和遷移能力，用未處理的食管鱗癌細(xì)胞作為對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)處理后的細(xì)胞在細(xì)胞侵襲和遷移能力方面較對照組有明顯的下降。食管鱗癌在食管癌中是最常見的病理分型，Podoplanin在食管癌中研究的進(jìn)展對食管癌患者的淋巴轉(zhuǎn)移及預(yù)后有著良好的臨床指導(dǎo)意義。

2.4骨肉瘤

在骨惡性腫瘤的研究中，Podoplanin在人骨髓細(xì)胞誘導(dǎo)來的分化早期的成骨細(xì)胞中的表達(dá)呈向上調(diào)節(jié)趨勢，而且在多種骨肉瘤細(xì)胞系（MG63、HOS、U2OS）和軟骨肉瘤細(xì)胞系（OUMS-27）中Podoplanin呈現(xiàn)高表達(dá)［15］，而在Ewing肉瘤細(xì)胞系（SKNMC）Podoplanin表達(dá)呈陰性。同時Podoplanin在軟骨肉瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、骨肉瘤患者組織切片中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，而在Ewing肉瘤、脊索瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨巨細(xì)胞瘤組織切片細(xì)胞中表達(dá)呈現(xiàn)陰性［16］，這對于今后骨惡性腫瘤的鑒別有一定的臨床意義。最近的研究［17］顯示，在骨肉瘤的成骨細(xì)胞中Podoplanin的表達(dá)受AP-1調(diào)控，在促進(jìn)血小板聚集、骨肉瘤細(xì)胞的遷移過程中起關(guān)鍵作用。骨肉瘤是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，肺部轉(zhuǎn)移較為常見。因此，發(fā)展一種新的分子靶向治療對骨肉瘤轉(zhuǎn)移是必要的。Podoplanin作為血小板聚集誘導(dǎo)因子參與腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，Podoplanin表達(dá)式與骨肉瘤患者的不良預(yù)后有密切聯(lián)系。然而，Podoplanin表達(dá)式和骨肉瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系尚不清楚，因為缺乏高度敏感anti-podoplanin單克隆抗體 （Mab）。在Kaneko等［18］的研究中使用了LpMab-7，它是一種比現(xiàn)有的知名anti-podoplanin單克隆抗體更加敏感的Mab。用免疫組織化學(xué)的方法來觀察16例已經(jīng)確定肺轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)病灶及肺轉(zhuǎn)移病灶，在原發(fā)病灶中Podoplanin的表達(dá)率達(dá)93.8%（15/16）。此外，Podoplanin在肺轉(zhuǎn)移病灶中的表達(dá)率為75%（12/16），因為LpMab-7對podoplanin靈敏度高，所以預(yù)測可以作為骨肉瘤的分子靶向治療。并且Podoplanin和其調(diào)控基因c-fos是通過降低骨肉瘤細(xì)胞的遷移能力和血小板聚集活力，從而防止骨肉瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，可以作為防治骨肉瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的治療靶點。

2.5口腔癌

在口腔癌中口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）占據(jù)了頭部和頸部癌癥的90%，而OSCC患者的五年存活率只有45%～53%。因為腫瘤細(xì)胞擴散超出了手術(shù)部位，存在于邊緣的腫瘤細(xì)胞一般不易被顯微鏡觀察到，所以外科手術(shù)切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移較為常見。因此，識別對于是否有周圍組織侵犯的特定生物標(biāo)志物有助于提高OSCC患者的預(yù)后。Vicente等［19］研究92名口腔鱗狀細(xì)胞癌患者，這些患者術(shù)前均未應(yīng)用化療或放療，其中男62名，女31名，平均年齡58.5歲。該研究發(fā)現(xiàn)Podoplanin在分化程度較低的或者未分化的OSCC患者中表達(dá)水平較高，而分化程度較低的口腔鱗癌一般侵襲性都較強，Podoplanin表達(dá)情況和口腔鱗癌的侵襲習(xí)性有著特殊的生物學(xué)聯(lián)系，也就是說Podoplanin在侵襲細(xì)胞中具有明顯的生物學(xué)特性。有研究表明OSCC的侵襲性不僅僅是因為去分化的鱗狀細(xì)胞，目前發(fā)現(xiàn)還和腫瘤干細(xì)胞的自我復(fù)制能力有一定關(guān)系，但目前并沒有Podoplanin在口腔癌腫瘤干細(xì)胞方面的相關(guān)研究。Alvarez等［20］做的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的體外實驗研究Podoplanin的單克隆抗體 （NZ-1）和外源凝集素（MASL）是否影響人類OSCC細(xì)胞運動性和生存能力。實驗證明兩種試劑通過抑制Podoplanin表達(dá)來破壞線粒體膜的通透性，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來達(dá)到殺死OSCC細(xì)胞的目的。可以圍繞Podoplanin作為口腔癌化療的主要目標(biāo)蛋白和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的相關(guān)因子展開更多的研究，Podoplanin在口腔癌中表達(dá)的機制目前仍不清楚，需要更多的前瞻性研究和更加龐大的研究群組來證實Podoplanin可以作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。

2.6其他惡性腫瘤

近來研究顯示Podoplanin在胰腺腫瘤［21］和惡性腦瘤［22］的腫瘤組織及瘤旁組織的表達(dá)明顯。也有少數(shù)報道［23］稱Podoplanin在一些惡性腫瘤的間質(zhì)中表達(dá)，尤其是血運較為豐富的惡性腫瘤。Podoplanin在Madin-Darby狗腎Ⅱ型細(xì)胞（MDCK）上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)型作用中也起到了關(guān)鍵作用［24］。在一些結(jié)直腸癌［25］患者的體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)，患者機體內(nèi)血小板聚集的能力和腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移潛能有明顯的相關(guān)性，而Podoplanin具有能誘導(dǎo)血小板聚集的生物學(xué)特性，所以推測Podoplanin與結(jié)腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移之間有著密切的生物學(xué)聯(lián)系。

3　小結(jié)與展望

在人體內(nèi)各相關(guān)系統(tǒng)惡性腫瘤中Podoplanin有不同程度的表達(dá)，在相關(guān)腫瘤的不同部位也可以有不同程度的表達(dá)。根據(jù)Podoplanin在腫瘤組織中的表達(dá)情況不同，預(yù)示Podoplanin可作為一些惡性腫瘤診斷和判斷腫瘤進(jìn)展及預(yù)后的一種生物標(biāo)志物。目前，關(guān)于Podoplanin在多種惡性腫瘤組織中的表達(dá)變化情況與其臨床及病理參數(shù)之間的相關(guān)性研究還鮮有報道，通過觀察Podoplanin在惡性腫瘤的表達(dá)變化，來分析其與惡性腫瘤的病理分型、外科分期、腫瘤大小、組織分化程度、侵襲程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、有無遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移以及預(yù)后等臨床病理學(xué)參數(shù)間的相互關(guān)系，定量分析其有無相關(guān)性，從而為惡性腫瘤的病理診斷、進(jìn)展、遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移情況及預(yù)后的判斷提供依據(jù)，從而為臨床治療惡性腫瘤提供新的治療策略，提高惡性腫瘤患者的生存期。

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Research progress of podoplanin protein expression in malignant tumors

WANG XinchengQU GuofanXU Yongjun
Department of Orthopaedic，the Tumor Hospital Affiliated to Harbin Medical University，Heilongjiang Province，Harbin 150081，China

R738.1

A

1673-7210（2016）05（b）-0041-04

王新成（1990.8-），男，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)2013級腫瘤學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：骨與軟組織腫瘤的綜合治療。

曲國蕃（1962.9-），教授，主任醫(yī)師，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長、骨科主任；研究方向：骨與軟組織腫瘤的綜合治療。

2016-01-22本文編輯：趙魯楓）