王暉　浦金賢　陸勇　趙曉俊　馬帥

215006 蘇州大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

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·臨床研究·

保留膀胱手術聯(lián)合動脈插管化療對高危非肌層浸潤性膀胱癌的療效研究

王暉浦金賢陸勇趙曉俊馬帥

215006 蘇州大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

【摘要】目的研究保留膀胱手術聯(lián)合動脈插管化療對高危非肌層浸潤性膀胱癌的療效。 方法回顧性分析2012年1月至2014年12月于我院行保留膀胱手術的58例高危非肌層浸潤性膀胱癌患者的臨床資料，58例患者術后隨機納入動脈插管化療組和膀胱灌注組，定期隨訪，觀察比較兩組患者的復發(fā)率、進展率、無復發(fā)生存率、無腫瘤進展生存率和毒副作用等。 結果經(jīng)過10～46(中位時間25)個月的隨訪，動脈化療組(27例，平均隨訪23.7個月)1例復發(fā)，復發(fā)率為3.7%，平均無腫瘤復發(fā)生存時間為(38.2±0.8)個月；無腫瘤進展，腫瘤進展率為0。膀胱灌注組(31例，平均隨訪25.7個月)10例復發(fā)，復發(fā)率為32.3%，平均無腫瘤復發(fā)時間為(29.7±2.3)個月；5例腫瘤進展(侵犯肌層或遠處轉(zhuǎn)移)，進展率為16.1%。兩組無復發(fā)生存率分別為95.7%、37.0%，無腫瘤進展生存率分別為100%、66.7%，兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(分別P=0.006，P=0.030)。結論保留膀胱手術的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者聯(lián)合動脈插管化療相比單純行膀胱灌注化療能有效降低膀胱癌復發(fā)及進展的風險。

【關鍵詞】動脈插管化療；高危；非肌層浸潤性膀胱癌；復發(fā)；進展

膀胱癌是最常見的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤,非肌層浸潤性膀胱腫瘤占膀胱腫瘤的75%[1],保留膀胱手術聯(lián)合膀胱灌注化療是非肌層浸潤性膀胱癌標準的治療方案，但仍有復發(fā)和腫瘤進展的風險，特別是高危非肌層浸潤性膀胱癌,因其較高的復發(fā)和進展的風險在臨床治療中備受重視。EAU推薦對于高危非肌層浸潤性膀胱癌行1～3年的卡介苗膀胱內(nèi)灌注治療[2]，然而,較之其他藥物的膀胱灌注化療，卡介苗有較多甚至更為嚴重的毒副作用[3-4]，且花費更高，國內(nèi)使用并不廣泛。部分高危腫瘤患者可考慮行根治性膀胱切除術[5-6]，但因術后生活質(zhì)量較低并不能被大多數(shù)患者所接受，并存在過度治療的風險[7-8]。早期行根治性膀胱切除術的5年總體生存率、5年腫瘤特異性生存率并不高于保留膀胱手術[9]。有研究顯示以GC(吉西他濱、順鉑)方案行動脈插管化療對提高肌層浸潤性膀胱癌患者的5年生存率有積極意義，患者可耐受動脈插管化療相關的毒副反應，并使腫瘤局部能有較高的藥物濃度[10-11]。國內(nèi)也有研究肯定了動脈插管化療治療高危膀胱癌的積極作用[12-13]。本研究試圖評價高危非肌層浸潤性膀胱癌患者行保留膀胱手術聯(lián)合動脈插管化療的療效?，F(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、一般資料

2012年1月至2014年12月于我院行保留膀胱手術(TURBT/膀胱部分切除術)被確診的58例高危非肌層浸潤性膀胱癌患者(高危非肌層浸潤性膀胱癌定義為滿足以下任何一項：①T1期腫瘤；②G3或高級別尿路上皮癌；③CIS；④同時滿足：多發(fā)、復發(fā)、直徑>3 cm的TaG1～2或低級別尿路上皮癌)，按照完全隨機原則分別納入動脈插管化療組和單純膀胱灌注化療組，其中27例術后行動脈插管化療[22男/5女；22 Ta/5 T1/0 CIS; ≤3 cm 21/>3 cm 6；17首發(fā)/10復發(fā)；34～87歲，平均年齡(63.6±11.8)歲；24 TURBT/3膀胱部分切除術]；31例單純行膀胱灌注化療[29男/2女；28 Ta/2 T1/1 CIS; ≤3 cm 22/>3 cm 9；20首發(fā)/11復發(fā)；51～90歲，平均年齡(69.9±9.6)歲；29 TURBT/2膀胱部分切除術]。

二、治療方案

1.手術方法：①TURBT：切除突向膀胱腔內(nèi)的腫瘤，然后切除腫瘤基底，直至膀胱肌層，再切除腫瘤邊緣約2 cm黏膜組織，膀胱內(nèi)任何可疑組織均取活檢，標本分袋送病檢。②膀胱部分切除術：腹膜外顯露膀胱，距腫瘤約2 cm行膀胱部分切除，膀胱內(nèi)任何可疑組織均行病理活檢。

2.術后化療：①動脈插管化療組：術后于DSA介入下經(jīng)雙側(cè)髂內(nèi)動脈行動脈插管化療，化療方案為吉西他濱1 000 mg/+表阿霉素30 mg/+順鉑 70～100 mg/，兩側(cè)用藥量各1/2，每月1次，共3次；繼之膀胱灌注表阿霉素50 mg或吡柔比星30 mg，每月1次，共2年。②膀胱灌注組：術后單純行膀胱灌注化療，表阿霉素50 mg+NS 40 ml或吡柔比星30 mg+5% GS 40 ml，每周1次，連續(xù)6周，而后每月1次，共2年。

三、術后隨訪

術后第一年每3個月行一次膀胱鏡和(或)膀胱B超及尿液細胞學檢查，第二年每半年復查一次膀胱鏡和(或)膀胱B超及尿液細胞學檢查，必要時行膀胱鏡下組織活檢，而后每年行一次膀胱鏡檢查，復發(fā)者根據(jù)腫瘤情況及時行TURBT或膀胱部分切除術、根治性膀胱切除術。通過電話、門診等方式觀察患者無腫瘤復發(fā)生存時間、無腫瘤進展生存時間，最后結局，以及毒副作用和不良反應。

四、統(tǒng)計學方法

使用SPSS 17.0對所獲得的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier法描繪無復發(fā)生存曲線及無腫瘤進展生存曲線，Log-rank檢驗法進行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。使用χ2分析比較兩組性別、首發(fā)/復發(fā)、腫瘤大小及數(shù)目、手術方式、腫瘤分期的構成是否有差異，T檢驗比較兩組年齡是否有差異。從保留膀胱手術開始到復發(fā)、死亡或觀察終止日計為無復發(fā)生存期，從保留膀胱手術開始到腫瘤進展(侵犯肌層或遠處轉(zhuǎn)移)、死亡或觀察終止日計為無腫瘤進展生存期。本研究觀察終止日期為2015年10月。

結果

動脈插管化療組和單純膀胱灌注化療組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

58例高危非肌層浸潤性膀胱癌患者均獲得隨訪，兩組具體隨訪及統(tǒng)計結果見表1。動脈插管化療組(n=27)平均隨訪23.7個月，1例輸尿管腫瘤伴患側(cè)輸尿管開口處約1 cm膀胱腫瘤(T1期)患者行患側(cè)腹腔鏡下腎輸尿管切除術+患側(cè)輸尿管開口周圍2 cm膀胱組織切除術，術后6個月復發(fā)，再次行TURBT，術后病理為非浸潤性低級別尿路上皮癌，侵及固有層，其余26例在隨訪期間均無復發(fā)與進展；平均無腫瘤復發(fā)生存時間為(38.2±0.8)個月，6個月、1年、2年無復發(fā)生存率分別為100%、100%、95.7%，總的無復發(fā)生存率為95.7%，總的無腫瘤進展生存率為100%。膀胱灌注組(n=31)平均隨訪25.7個月，10例復發(fā)，5例進展，復發(fā)的10例中1例行根治性膀胱切除術，其余9例再次行TURBT；平均無腫瘤復發(fā)時間為(29.7±2.3)個月；中位無復發(fā)生存時間為34個月，6個月、1年、2年無復發(fā)生存率分別為93.5%、83.9%、69.4%，總的無復發(fā)生存率為37.0%；6個月、1年、2年無腫瘤進展生存率分別為93.5%、93.5%、89.3%，總的無腫瘤進展生存率為66.7%。通過Kaplan-Meier法描繪兩組無腫瘤復發(fā)、無腫瘤進展生存曲線，并通過Log-rank檢驗有效性。見圖1、2。

圖1無腫瘤復發(fā)生存曲線

圖2無腫瘤進展生存曲線

無復發(fā)生存率和無腫瘤進展生存率，兩組兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(分別P=0.006，P=0.030)。動脈插管化療組的無復發(fā)生存時間、無腫瘤進展生存時間均高于膀胱灌注組，說明動脈插管化療能夠降低高危非肌層浸潤性膀胱癌復發(fā)和進展的風險。

本研究兩組患者均無明顯骨髓抑制、肝腎功能不全等患者無法耐受的毒副作用和不良反應，少部分動脈插管化療患者化療當天存在惡心嘔吐、食欲不振等胃腸道不適癥狀，經(jīng)過護胃、止吐補液等對癥處理后得到緩解。部分患者在膀胱灌注治療期間出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，系尿路感染引起，經(jīng)過抗炎處理后一般2～3 d可得到緩解。

討論

EAU將非肌層浸潤性膀胱癌根據(jù)復發(fā)和進展的風險分為低危、中危、高危三種類型。目前我們一般采用EORTC評分系統(tǒng)來評估個體復發(fā)及進展的風險，影響腫瘤復發(fā)以及進展的危險因素有腫瘤的數(shù)量、大小、分期、分級、復發(fā)的頻率、是否伴有原位癌[14]。由于高危非肌層浸潤性膀胱癌有較高的復發(fā)及進展的風險，其5年復發(fā)率以及腫瘤進展率高達78%和45%[14]，有專家建議高危腫瘤患者可考慮行根治性膀胱切除術，但因其術后生活質(zhì)量較低而未能被大多數(shù)患者所接受，并存在過度治療的風險。Thalmann等[9]對121例T1G3高危非肌層浸潤性膀胱癌患者進行了研究，其中92例行保留膀胱手術，29例行根治性膀胱切除術，其5年總體生存率、5年腫瘤特異性生存率分別為69% vs 54%、80% vs 69%，早期根治性膀胱切除術并不能提高遠期生存率。TURBT仍然是非肌層浸潤性膀胱癌的標準治療方法。Cookson等[15]對行TURBT治療患者的長期隨訪結果表明,Ta、T1的10年以及15年膀胱腫瘤特異性生存率分別為70%、63%。由此可見，對于高危非肌層浸潤性膀胱癌，保留膀胱手術是可行的。高危非肌層浸潤性膀胱癌，首次電切可能會造成對腫瘤的評估過低，推薦首次電切2～6周后行再次電切，這樣可以提高腫瘤無復發(fā)生存率[16]。但是如果我們在行膀胱腫瘤電切時更加細致，包括切除膀胱后進一步切除腫瘤基底部以及肌層并分別送病檢，這樣能有效避免因切除不完全導致的腫瘤殘余和評分過低，可使患者免受再次電切。EAU推薦對于高危非肌層浸潤性膀胱癌行1～3年的卡介苗膀胱內(nèi)灌注治療[2]，然而比起其他藥物的膀胱灌注化療，卡介苗有較多以及更嚴重的毒副作用，包括血尿、膀胱炎、散播性卡介苗感染、甚至是致命的敗血癥[ 3-4]。一般認為卡介苗膀胱灌注治療能預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發(fā)，并能明顯降低中危、高危腫瘤進展的風險。但是國外一項Meta分析比較了非肌層浸潤性膀胱癌患者行卡介苗和絲裂霉素治療的療效，發(fā)現(xiàn)卡介苗膀胱內(nèi)灌注治療在降低腫瘤復發(fā)的風險方面要優(yōu)于絲裂霉素，但二者在腫瘤進展、總體生存率以及腫瘤特異性生存率上沒有明顯差別[17]。近些年來，有人嘗試運用GC方案的動脈插管化療作為治療高危非肌層浸潤性膀胱癌的一種臨床選擇。

動脈插管化療作為一種新輔助化療方案首先由日本的Kubota于1976年提出用于治療肌層浸潤性膀胱癌。隨著影像學和介入技術的發(fā)展，膀胱腫瘤動脈插管化療的臨床應用已十分廣泛，經(jīng)動脈插管注射后局部藥物濃度是全身的100～400倍，腫瘤組織中的濃度是正常組織的5～20倍。髂內(nèi)動脈灌注化療使藥物濃聚于膀胱，對腫瘤細胞的局部殺傷作用增強，并可減少靜脈小劑量化療誘導的腫瘤細胞多耐藥基因的表達。GC方案與MVAC(甲氨蝶呤、長春堿、阿霉素、順鉑)方案療效相似，但是不良反應及毒副作用輕，是目前臨床最常用的一線治療方案[18]。

動脈插管化療是膀胱癌的一種新的治療方案，Chen等[12]比較了T1G3期膀胱癌行動脈插管化療聯(lián)合膀胱灌注化療與單純膀胱灌注化療的療效，兩者的復發(fā)率及進展率分別為10.3% vs 45.2%、0 vs 22.6%；總生存率分別為 96.6% vs 87.1%。本研究中，經(jīng)過10～46(中位時間25)個月的隨訪，動脈插管化療組，27例中1例復發(fā)，復發(fā)率為3.7%，平均無腫瘤復發(fā)生存時間為(38.2±0.8)個月；無腫瘤進展，腫瘤進展率為0。膀胱灌注組，31例中10例復發(fā)，復發(fā)率為32.3%，平均無腫瘤復發(fā)時間為(29.7±2.3)個月，中位無復發(fā)生存時間為34個月；5例腫瘤進展(侵犯肌層或遠處轉(zhuǎn)移)，進展率為16.1%。兩組無復發(fā)生存率分別為95.7%、37.0%，P=0.006;無腫瘤進展生存率分別為100%、66.7%，P=0.03。本研究結果與文獻報道的研究結果相似，且復發(fā)率及進展率均低于其他研究，這可能是由于我們的研究中高危非肌層浸潤性膀胱癌包括Ta、T1期，Ta和T1期雖然都屬于非肌層浸潤性膀胱癌，但由于固有層內(nèi)血管和淋巴管豐富，T1期腫瘤較容易發(fā)生擴散。

動脈插管化療的毒副作用主要包括動脈插管相關副作用(髂內(nèi)動脈穿刺點的血腫、盆腔器官的缺血)以及化療藥物所帶來的毒副作用(惡心嘔吐、排尿癥狀、白細胞減少、貧血等)，近來有研究[19-20]證實了動脈插管化療的安全性以及患者的可耐受性。本研究中所有患者都表現(xiàn)出良好的耐受性，沒有嚴重的不良反應發(fā)生。少部分患者在動脈插管化療當天會出現(xiàn)惡心嘔吐等胃腸道不適癥狀，經(jīng)過護胃對癥治療后便可緩解；一部分患者出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，經(jīng)抗炎治療后3 d內(nèi)一般都得到緩解。

綜上所述，我們相信保留膀胱手術聯(lián)合動脈插管化療不失為高危非肌層浸潤性膀胱癌的一種有效的治療方案。本研究的局限性在于樣本例數(shù)較少，隨訪時間不長，有待大樣本、多中心、隨機對照的更合理的實驗研究以進一步證實。

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(本文編輯：徐漢玲)

The clinical study of intra-arterial chemotherapy followed by bladder-preserving surgery for high-risk non muscle-invasive bladder cancer

WANGHui,PUJin-xian,LUYong,ZHAOXiao-jun,MAShuai.

DepartmentofUrology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215006,ChinaCorrespondingauthor：PUJin-xian,E-mail:pjx62@sina.com

【Abstract】ObjectiveTo study the efficacy of intra-arterial chemotherapy followed by bladder-preserving surgery for high-risk non muscle-invasive bladder cancer(NMIBC). MethodsFrom January 2012 to December 2014, 58 patients which were all diagnosed with NMIBC by bladder-preserving surgery (TURBT or partial cystectomy) randomly divided into 2 groups, 27 patients (age 34-87 years, 22 male and 5 female) were given intra-arterial chemotherapy (gemcitabine+cisplatin+epirubicin) combined with intravesical chemotherapy (epirubicin or THP), and 31 patients (51-90 years, 29 male and 2 female) received intravesical chemotherapy alone. Recurrence rate, progression rate, time to first recurrence, tumor progression-free survival rate, and adverse reactions were compared between two groups.ResultsAfter 10-46 (median, 25) months followed-up, the recurrence rate of the intra-arterial chemotherapy (mean,23.7 months) and the intravesical chemotherapy (mean, 25.7 months) groups were 3.7%(1/27) and 32.3%(10/31), respectively. The no tumorrecurrence survival time of the two groups were (38.2±0.8) months and (29.7±2.3) months respectively. The overall recurrence-free rate were 95.7%， 37.0%(P=0.006) of the two groups. The progression rate were 0 (0/27) and 16.1%(5/31), respectively. The tumor progression-free survival rate were 100%， 66.7% (P=0.030).ConclusionsThis study suggest that intra-arterial chemotherapy followed by bladder-preserving surgery for NIMBC is more effective in preventing from recurrence and progression compared with intravesical chemotherapy alone.

【Key words】Intra-arterial chemotherapy;High-risk;Non muscle-invasive bladder cancer;Recurrence;Progression

通信作者：浦金賢,E-mail:pjx62@sina.com

doi：10.3870/j.issn.1674-4624.2016.01.004

(收稿日期：2015-11-27)