周茜　熊偉　王浪　鐘朝暉

410011長沙，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院泌尿外科

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·綜述·

行雄激素剝奪治療的前列腺癌患者骨健康管理現(xiàn)狀

周茜熊偉王浪鐘朝暉

410011長沙，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院泌尿外科

雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)是前列腺癌的主要治療方式，骨質(zhì)疏松癥與骨折風(fēng)險的增加作為ADT的主要不良反應(yīng)，已嚴(yán)重威脅到前列腺癌患者的生活質(zhì)量并明顯增加了社會健康成本。但預(yù)防與治療ADT所致的骨不良事件尚未受到臨床實踐的足夠重視。本文就ADT對于前列腺癌患者骨健康的影響，如何監(jiān)測、預(yù)防與治療ADT所致骨質(zhì)疏松癥及降低骨折風(fēng)險，目前全球前列腺癌患者骨健康管理的現(xiàn)狀及其可能造成的原因，如何改進的建議等進行如下綜述。

一、ADT治療對前列腺癌患者骨健康的影響

前列腺癌是北美男性最為常見的惡性腫瘤，隨著老年人口比例的不斷增加，前列腺癌的發(fā)病率也以每年1%的增長率在不斷升高[1-2]。自2008年起，前列腺癌已超過膀胱癌，成為我國泌尿男生殖系統(tǒng)中發(fā)病率最高的腫瘤[3]。通過手術(shù)或藥物剝奪雄激素的去勢治療，是目前前列腺癌的主要治療方式，大約有超過50%的前列腺癌患者在其疾病的治療過程中，會用到ADT治療[4]。ADT能夠延長中-高危前列腺癌、局部進展期前列腺癌及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的總生存期[4]。由于對前列腺癌的認(rèn)識不斷深入以及早期診斷與治療技術(shù)的進步，前列腺癌的病死率已較20多年前明顯下降[5]，目前, 前列腺癌患者的5年生存率可達98.1%，10年疾病特異性生存率大于90%[6]。隨著前列腺癌患者生存期的延長，長期ADT治療的患者數(shù)量也顯著增多，在ADT能夠明顯降低腫瘤的生長以及疾病特異性癥狀、延長患者生存期的同時，也會導(dǎo)致長期的不良反應(yīng)，其中最具臨床意義，對患者及其家庭帶來顯著影響的不良反應(yīng)之一，即為骨質(zhì)丟失以及由于骨密度(bone mineral density, BMD)減低所致的骨折風(fēng)險增加[7]。ADT治療所帶來的不良反應(yīng)及其對患者總生存與生活質(zhì)量的影響，應(yīng)該受到醫(yī)患雙方的重視。

雄激素在脂肪組織與骨骼中經(jīng)芳香化酶的作用轉(zhuǎn)化為雌激素，骨細(xì)胞上有3種類型的類固醇受體，一種為雄激素受體，另兩種為雌激素受體(ERα與ERβ)[8]。研究認(rèn)為，雄激素對骨細(xì)胞的作用，主要是雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化為雌激素，再與骨細(xì)胞上的ER結(jié)合，從而促使與骨基質(zhì)形成有關(guān)的mRNA合成及蛋白質(zhì)的產(chǎn)生[9]。循環(huán)睪酮水平的降低，造成骨質(zhì)重吸收的增加與新骨形成的抑制，即破骨細(xì)胞活性增強，骨質(zhì)溶解，骨礦物質(zhì)被釋放進入血循環(huán)，最終導(dǎo)致BMD逐漸下降及骨折風(fēng)險的明顯增高[8]

40歲以后，男女兩性的骨骼肌總量均逐漸減少，BMD的年丟失率為0.5%～1.0%，研究表明，在50～100歲男性人群中，隨著年齡的遞增，血漿中游離睪酮濃度降低與骨骼總量減少相關(guān)[10]。其他導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的危險因素還包括酗酒、糖尿病、維生素缺乏、長期使用糖皮質(zhì)激素、運動減少等[11]。

前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，ADT治療1年后的患者，其BMD減低了約5%～10%[12]。在隨后的ADT治療過程中，BMD仍將以每年2%～4.5%的速率丟失，其丟失的速率明顯高于普通人群每年生理丟失約0.5%～1%的速率[13]。骨質(zhì)疏松癥在美國普通人群中的發(fā)生率約為12%, 在ADT治療4年后，約有50%的患者將會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥，治療8年后，骨質(zhì)疏松癥的患者更高達80%[14]。在兩項基于SEER(surveillance epidemiology end results)數(shù)據(jù)的研究中，一項研究指出，ADT治療將會增加患者21%的骨折發(fā)生風(fēng)險[15]；另一項對于超過5萬名ADT治療患者的研究發(fā)現(xiàn)，其5年ADT治療的骨折發(fā)生風(fēng)險為19.4%，且隨著治療時間的延長，骨折發(fā)生風(fēng)險明顯增高[16]。

骨折患者需要更加強化的治療及更多的照顧與康復(fù)協(xié)助，許多患者可能再也無法自主活動，同時，骨折的發(fā)生也造成了患者及家屬在社會、心理及經(jīng)濟上更大的負(fù)擔(dān)[8]。一項英國的研究表明，髖骨骨折的患者，其治療費用約為12 000英鎊，而對于骨質(zhì)疏松與骨折風(fēng)險的篩查、評估及預(yù)防性治療的費用，僅約每年335英鎊[17]。在美國，每年用于治療與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折事件的費用約為41億美元，而只需提高針對患者的健康關(guān)注、進行BMD監(jiān)測及預(yù)防性治療，可以大大減低社會的健康成本并明顯提高患者的生活質(zhì)量[18]。

二、骨健康檢查及骨相關(guān)事件的預(yù)防與治療

骨質(zhì)疏松與骨折作為ADT治療的高風(fēng)險不良后果，許多研究建議，除了ADT治療開始前應(yīng)進行的基線BMD測定及每年定期的BMD復(fù)查外，還應(yīng)以WHO骨折風(fēng)險評估表(fracture risk assessment tools, FRAX)對患者進行定期的骨折風(fēng)險評估[16，19]。所有進行ADT治療的患者，應(yīng)通過食物或藥物進行鈣劑及維生素D的補充，雙磷酸鹽類制劑能夠有效提高患者的BMD，對于BMD檢測發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松癥或既往有骨折病史的患者、FRAX評估有骨折高風(fēng)險的患者，應(yīng)該使用該類藥物進行骨質(zhì)疏松癥與骨折的預(yù)防[20]。FRAX對于骨折風(fēng)險的定義[20]：10年內(nèi)骨折發(fā)生風(fēng)險：低危：<10% ；中危：10%～20%；高危：>20%，或髖骨骨折風(fēng)險>3%。

行ADT治療的患者應(yīng)該常規(guī)運用鈣劑與維生素D。美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會(National Osteoporosis Foundation, NOF)推薦對所有年齡>50歲的男性人群，每日應(yīng)該從食物或藥物補充劑中攝取至少1 200 mg 鈣與800～1 000 IU 維生素D，這個推薦，對于行ADT治療的前列腺癌患者也是一個可取的建議[21]。

雙磷酸鹽類制劑能夠增加BMD。2001年的一項研究發(fā)現(xiàn)，單獨應(yīng)用亮丙瑞林的患者，約有3.3%的患者出現(xiàn)腰椎骨質(zhì)丟失，2.1%的患者出現(xiàn)股骨大轉(zhuǎn)子骨質(zhì)丟失，1.8%的患者出現(xiàn)骨盆骨質(zhì)丟失；而那些在應(yīng)用亮丙瑞林同時加用了帕米磷酸鹽(60 mg, 每12周一次)的患者，BMD則無減低[22]。最近的一項研究也發(fā)現(xiàn)，在ADT治療的同時加用利塞磷酸鈉與僅以ADT治療的患者相比較，治療2年后，前者沒有明顯骨質(zhì)減少的現(xiàn)象[23]。另外一項2003年的研究也認(rèn)為，唑來磷酸鹽及阿侖磷酸鹽均能保護行ADT治療的前列腺癌患者減少BMD的丟失，該試驗每3個月給予唑來磷酸鹽4 mg，共1年，能夠增加BMD均值5.6%，而在空白對照組患者，其BMD平均丟失2.2%[24]。一項最近(2013年)的研究發(fā)現(xiàn)，與空白對照組比較，每日攝取鈣劑100 mg，維生素D 400 IU，同時每周口服阿侖磷酸鈉70 mg的ADT治療之前列腺癌患者，其脊柱BMD較治療前增加了1.7%，而空白對照組BMD減少了1.9%[25]。一篇2012年的有關(guān)15項相關(guān)試驗文章的綜述發(fā)現(xiàn)，在總共2 634例患者中，雙磷酸鹽能夠顯著降低骨折發(fā)生的風(fēng)險，并減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生率[26]。

在其他可能導(dǎo)致BMD減低的因素中，一項ADT治療前列腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，具有其他骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險因素的患者比例為：49.3%的患者吸煙、3.3%的患者有皮質(zhì)類固醇使用病史、2%的患者有甲狀腺功能亢進癥、13.3%的患者有酗酒史、1.2%的患者既往有骨折病史[27]。

美國癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)于2009年正式推薦行ADT治療的患者，應(yīng)進行治療開始前的基線及隨后的每年一次定期的BMD測定；并于2012年推薦以FRAX對該類患者進行骨折風(fēng)險評估[28]。2013年，美國NOF對其有關(guān)處理骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險的指南進行了更新，新的指南推薦，所有年齡在50歲以上的患者，如果需要進行有可能導(dǎo)致BMD減少的藥物治療，均應(yīng)以骨密度檢測儀(Dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)對治療前的BMD進行基線檢測[29]。文獻認(rèn)為，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉、日光浴、戒煙、減少飲酒量及補充適量的鈣劑與維生素D能夠降低但并非完全能預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[30]。

三、行ADT治療患者骨健康的管理現(xiàn)狀

在NCCN與NOF關(guān)于ADT患者骨并發(fā)癥處置指南與臨床實際之間，還存在著較深的鴻溝。一項2015年的大型多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，共有30 846例行ADT治療的前列腺癌患者符合研究條件，其中，那些既進行了基線BMD測定又應(yīng)用了雙磷酸鹽制劑進行預(yù)防性治療的患者，僅有278例，只占所有患者人數(shù)的0.9%；接受了基線BMD監(jiān)測但沒有應(yīng)用雙磷酸鹽制劑的患者2 702例，占所有患者總數(shù)的8.76%；接受了雙磷酸鹽制劑治療但未行BMD檢查的患者931例，占患者總數(shù)的3.02%；絕大多數(shù)的病例(87.3%，n=26 935)既沒有進行BMD測定，也沒有應(yīng)用雙磷酸鹽制劑[31]。另一項研究指出，在2 290例符合研究條件的患者中，僅有197例(8.6%)的患者進行了基線BMD檢測[32]。2012年美國新墨西哥州的一項研究發(fā)現(xiàn)，僅有約13%的患者進行了基線BMD檢測，21%的患者進行了雙磷酸鹽類制劑的預(yù)防性治療，16%及10%的患者分別進行了鈣劑或維生素D的補充[33]。另外一項單中心的研究指出，約有58.8%的患者進行了治療開始前的基線BMD DXA檢查，其中，約20.3%的患者進行了隨后的BMD隨訪監(jiān)測，12.7%的患者應(yīng)用了雙磷酸鹽治療，35.6%的患者及36.9%的患者分別進行了鈣劑與維生素D的補充[34]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，僅有9%的患者進行了這一檢查[35]。一項加拿大的研究發(fā)現(xiàn)，自從不列顛哥倫比亞省癌癥機構(gòu)2004年發(fā)布有關(guān)行ADT治療的前列腺癌患者應(yīng)該進行BMD檢查后，該省進行BMD檢查的ADT前列腺癌患者比率由以前的7.5%上升到了25%[36]，而另一項加拿大的研究也發(fā)現(xiàn)，其比率自1995年以來有增加的趨勢，2008年達到了18%[37]。ADT治療可以導(dǎo)致患者骨質(zhì)疏松癥及骨折的發(fā)生率明顯升高，而BMD檢查能夠幫助醫(yī)生了解患者的BMD狀況并評估骨折發(fā)生的風(fēng)險高低，有利于進行相應(yīng)的更個體化治療方案的制定[38]。

這種臨床實際與NCCN及NOF指南之間存在明顯差距的現(xiàn)象具有全球的普遍性[4]，并間接導(dǎo)致了該類患者骨相關(guān)事件如脆性骨折的增加，患者生活質(zhì)量的下降及家庭與社會成本的提高。而這些，完全是可以監(jiān)測與預(yù)防的。我國目前還缺乏對于ADT治療前列腺癌患者之骨健康管理的大宗臨床研究。

四、造成目前狀況的可能原因分析

造成這種指南與臨床實際之間脫節(jié)的具體原因目前尚不清楚，可能的影響因素有：①臨床醫(yī)護人員對于骨質(zhì)疏松的危害及骨折的高風(fēng)險，尚缺乏足夠的認(rèn)識[32]；②AUA、EAU、CUA等學(xué)會指南對于行ADT治療的前列腺癌患者尚缺乏骨并發(fā)癥防治方面的具體要求；③患者對于長期行BMD檢測、藥物預(yù)防及生活方式改變等的依從性不高[39]；④其他社會經(jīng)濟文化等因素也是導(dǎo)致這種差距的原因[8,32]。

有研究發(fā)現(xiàn)，在年齡>75歲的患者人群與66～74歲的人群比較，其運用DXA的比率稍高；對于非癌癥人群，經(jīng)濟收入較低者較少運用DXA檢查；居住于大城市的ADT治療患者，其DXA檢查率要高于居住于小城鎮(zhèn)的患者；種族因素方面，非洲裔美國人的DXA檢查率僅有白人的一半[5]。

醫(yī)生可能低估了男性人群骨質(zhì)疏松癥的危害及行DXA監(jiān)測對老年人的益處，一項針對印度大型醫(yī)院醫(yī)生的問卷調(diào)查表明，僅有約50%的被調(diào)查醫(yī)生對其患者進行了有關(guān)ADT治療可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥及骨折風(fēng)險增加的說明，男性人群與女性相比，獲得的有關(guān)骨質(zhì)疏松癥的警示以及預(yù)防與治療及生活方式改變等方面的知識更少，超過一半行ADT治療的前列腺癌患者并沒有獲得有關(guān)治療相關(guān)不良反應(yīng)，包括骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險增加的提醒，而且，大多數(shù)的患者也沒有進行恰當(dāng)?shù)木S生素D與鈣劑的補充[40]。

另一項研究也發(fā)現(xiàn)，患者的特征對于其是否行BMD測定及是否應(yīng)用雙磷酸鹽存在影響[31]：除了85歲以上年齡段的患者外，隨著年齡的增加，BMD的檢查增多；不同的種族之間，BMD的檢查情況不同，黑人進行BMD檢查的人數(shù)少于白種人，而亞洲人進行BMD檢查的人數(shù)較白種人群高；患者腫瘤的分期不同，進行BMD檢查的患者比率也有區(qū)別，分期較高的患者(T3)比分期較低(T0～T1)者具有較高的BMD監(jiān)測率；位于美國不同區(qū)域的患者，進行BMD檢查的比率也有區(qū)別，居住于西部的人群較其他區(qū)域的人群進行BMD 檢查的比率高，居住于中西部、東北部、南部的人群與西部比較，行BMD檢查的比率更低，如果以中西部地區(qū)人群進行BMD檢查的比率為基數(shù)，則西部人群的BMD檢查率要較之高20%。患者特征對于應(yīng)用雙磷酸鹽的影響：較高年齡的患者(80～84歲)比相對年輕的患者(65～69歲)應(yīng)用雙磷酸鹽的比率高；與早期患者(T0～T1)比較，T2～T4期患者的雙磷酸鹽使用率更高；不同地區(qū)應(yīng)用雙磷酸鹽的差異，西部地區(qū)人群應(yīng)用雙磷酸鹽的比率較東北部與南部地區(qū)人群高。

五、建議

在指南的層面對ADT治療前列腺癌患者之骨相關(guān)事件的防治需加強要求；就醫(yī)護人員對該類患者需進行BMD檢測、骨折風(fēng)險評估及預(yù)防性治療的必要性與迫切性進行教育與指導(dǎo)；對患者及其親屬在疾病的認(rèn)識與治療可能導(dǎo)致的并發(fā)癥及其危害方面進行普及教育，增強與鞏固患者的依從性；開展進一步的研究以了解導(dǎo)致臨床與NCCN等指南存在差距的具體原因，以改善該類患者的預(yù)后。

六、總結(jié)

骨質(zhì)疏松癥與骨折風(fēng)險增加作為ADT治療可能出現(xiàn)的潛在不良后果，許多文獻及NCCN與NOF指南等均建議對ADT患者進行骨質(zhì)疏松的監(jiān)測及應(yīng)用WHO骨折風(fēng)險評估量表對其骨折風(fēng)險進行評估。但目前，臨床實踐與指南之間還存在較大的鴻溝。在開始ADT治療前，所有患者均應(yīng)進行DXA掃描以獲取基線BMD值，并進行每年一次的BMD復(fù)查；對于所有行ADT治療的患者均應(yīng)進行鈣劑與維生素D的補充。雙磷酸鹽類制劑能夠有效地提升ADT治療患者的BMD值，盡管并非所有進行ADT治療的患者都要補充雙磷酸鹽，但對于基線BMD監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松的患者、既往有骨折病史的患者等，雙磷酸鹽類制劑的預(yù)防性應(yīng)用是必要的。

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(本文編輯：熊鈺芬)

通信作者：鐘朝暉，E-mail：jzhonguro@163.com

doi：10.3870/j.issn.1674-4624.2016.01.019

(收稿日期：2016-01-02)